CAYTAXIN; ATCAY

BNIPH
KIAA1872

HGNC 批准的基因符号：ATCAY

细胞遗传学定位：19p13.3 基因组坐标（GRCh38）：19:3,880,685-3,928,082（来自 NCBI）

▼ 描述

Caytaxin 将胆碱能机制招募到神经突末端，以促进乙酰胆碱信号传导和神经突生长（Sun 等，2015）。

▼ 克隆与表达

开曼共济失调基因座 ATCAY（601238）被定位到 19p13.3 区域（Nystuen 等，1996）。比较作图表明，对应到小鼠 10 号染色体同源区域的小鼠突变“jittery”可能与 ATCAY 同源。由于许多自发的小鼠突变是由缺失或插入引起的，Bomar 等人（2003）通过Southern印迹杂交筛选了小鼠10号染色体关键区域的所有基因。未知预测基因的一个突变显示 2 个等位基因小鼠突变体的 DNA 发生变化。计算机限制图谱预测了小鼠基因中突变的位置，导致了紧张和“犹豫”。博马尔等人（2003）鉴定出人类 ATCAY 基因是开曼共济失调基因座内紧张和犹豫的基因突变体的同源物。博马尔等人（2003）表明，c共济失调蛋白仅在神经元组织中表达。Caytaxin 与其他 2 种蛋白质 BNIP2（603292）和 KIAA0367 相似，并且包含与亲脂性小分子结合的蛋白质共有的 CRAL-TRIO 基序。该结构域以细胞视网膜和 TRIO 鸟嘌呤交换因子命名。

▼ 测绘

ATCAY 基因在人类中定位到染色体 19p13.3，在小鼠中定位到染色体 10（Bomar 等，2003）。

▼ 基因功能

Bomar 等人（2003）指出，另一种含有 CRAL-TRIO 结构域的蛋白质 TTPA（600415）（可转运维生素 E）的突变会导致罕见的弗里德赖希样共济失调伴选择性维生素 E 缺乏（277460），这种共济失调会对大剂量的维生素 E 产生反应。比较 c共济失调蛋白的 3 维模型与 TTPA 的模型表明，c共济失调蛋白的配体结合袋比 TTPA 的配体结合袋极性更强。此外，给患有同源疾病的小鼠大剂量喂食维生素E 1个月并没有改善表型。数据表明，与维生素 E 不同的配体可能与鲤鱼素结合。该配体的鉴定可能有助于阐明开曼共济失调的病因和蛋白质凯泰素的功能，并有助于确定可能的治疗方法。

布施多夫等人（2008）发现神经生长因子（NGF; 162030）在转染的大鼠嗜铬细胞瘤 PC12 细胞中刺激人 BNIPH 与人肽基脯氨酰顺/反异构酶-1（PIN1; 602052）的直接相互作用。内源性 Bniph 和 Pin1 共定位于分化 PC12 细胞和小鼠胚胎癌 P19 细胞的神经突和胞质中。突变分析表明，结合需要 BNIPH C 末端的 2 个位点，并且每个位点对 PIN1 的 WW 结构域具有共同和不同的结合特性。全长 BNIPH 内的结合位点不易被 PIN1 接近，需要 NGF 刺激才能暴露它们并促进与 PIN1 的相互作用。PIN1 与谷氨酰胺酶（GLS; 138280）（一种神经递质产生酶）竞争与 BNIPH 的结合，

Sun 等人利用小鼠大脑、啮齿动物和人类细胞进行实验（2015）证明 BNIPH 充当支架，在驱动蛋白-1（参见 602809）马达上加载 ATP 柠檬酸裂解酶（ACL；108728）并将其转移至神经突末端。在神经突末端，BNIPH/ACL 复合物协同招募另一种酶，即胆碱乙酰转移酶（CHAT；118490），该酶通过不同的转移途径到达神经突末端，导致乙酰胆碱的分泌增强。然后乙酰胆碱发挥反馈回路并通过毒蕈碱受体激活 MAPK/ERK 信号传导（参见 601795），以促进神经突生长。

▼ 分子遗传学

患有开曼共济失调（ATCAY；601238）的个体从出生起就有肌张力低下、不同程度的精神运动迟缓和小脑功能障碍，包括眼球震颤、意向性震颤、构音障碍、共济失调步态和躯干共济失调。影像学研究显示小脑发育不全。创始人效应和近亲繁殖导致大开曼岛一个地区出现这种独特疾病的频率较高（携带者频率为 18%，导致 120 个新生儿中有 1 个受影响个体）。博马尔等人（2003）对开曼共济失调个体 DNA 中人类 ATCAY 基因的外显子和外显子-内含子边界进行了测序，并鉴定了 2 个同源序列变体：外显子 9 中的 C 至 G 变化，预测 ser301 至 arg 替换，以及内含子 9 的第三个碱基中的 G 至 T 替换（608179.0001）。两种突变都与疾病和携带者状态完全分离。在来自不同种族的对照样本的 1,000 多条染色体中都没有发现这两种物质。因此，这些突变彼此完全连锁不平衡。变为精氨酸的丝氨酸在人类、小鼠和大鼠之间是保守的，但在蛋白质的不同旁系同源物中不保守，并且预计不会干扰蛋白质的结构。相反，剪接突变分析预测剪接异常，并且在 COS-1 细胞中，跨突变外显子 9 的剪接是异常的。异常剪接会导致截短的蛋白质缺乏大部分最保守的结构域。他们不能排除两种突变对表型产生协同作用的可能性。因此，这些突变彼此完全连锁不平衡。变为精氨酸的丝氨酸在人类、小鼠和大鼠之间是保守的，但在蛋白质的不同旁系同源物中不保守，并且预计不会干扰蛋白质的结构。相反，剪接突变分析预测剪接异常，并且在 COS-1 细胞中，跨突变外显子 9 的剪接是异常的。异常剪接会导致截短的蛋白质缺乏大部分最保守的结构域。他们不能排除两种突变对表型产生协同作用的可能性。因此，这些突变彼此完全连锁不平衡。变为精氨酸的丝氨酸在人类、小鼠和大鼠之间是保守的，但在蛋白质的不同旁系同源物中不保守，并且预计不会干扰蛋白质的结构。相反，剪接突变分析预测剪接异常，并且在 COS-1 细胞中，跨突变外显子 9 的剪接是异常的。异常剪接会导致截短的蛋白质缺乏大部分最保守的结构域。他们不能排除两种突变对表型产生协同作用的可能性。并且预计不会干扰蛋白质的结构。相反，剪接突变分析预测剪接异常，并且在 COS-1 细胞中，跨突变外显子 9 的剪接是异常的。异常剪接会导致截短的蛋白质缺乏大部分最保守的结构域。他们不能排除两种突变对表型产生协同作用的可能性。并且预计不会干扰蛋白质的结构。相反，剪接突变分析预测剪接异常，并且在 COS-1 细胞中，跨突变外显子 9 的剪接是异常的。异常剪接会导致截短的蛋白质缺乏大部分最保守的结构域。他们不能排除两种突变对表型产生协同作用的可能性。

在所有 5 名受调查的受影响成员中，都属于与 ATCAY、Manzoor 等人高度血缘关系的巴基斯坦家庭（RDHR-04）（2018）在 ATCAY 基因（608179.0002）中发现了纯合移码突变。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 400 条种族匹配的对照染色体或公共数据库中均未发现该基因。该变异发生在 19 号染色体的一个区域，显示出与表型的显着连锁。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。该报告扩大了这种疾病的种族分布。

▼ 动物模型

反转录转座子约占小鼠 DNA 的 37.5%，其流动性持续影响基因组进化。“紧张”突变的纯合小鼠表现出严重的躯干和肢体共济失调，并在 3 至 4 周龄时死于脱水和饥饿。神经过敏是由 Atcay 基因外显子 4 中插入突变 B1 引起的；B1 插入以 45 至 50 bp 的聚腺苷酸尾结束，两侧是 13 bp 的靶位点重复，并插入类似于 LINE-1 核酸内切酶切割位点的序列中。通过序列和计算分析，吉尔伯特等人（2004）在小鼠 19 号染色体上鉴定出 2 个可能的祖 B1 序列，它们可能代表主基因。研究结果表明 B1 逆转录转座在小鼠基因组中正在进行。

孙等人（2015）表明，斑马鱼中 bniph 的敲低会减少运动神经元的总轴突长度，并损害胆碱能信号，导致运动障碍。

▼ 等位基因变体（2 个选定示例）：.

0001 CAYMAN ATAXIA
ATCAY、IVS9、GT、+3、SER301ARG
Bomar 等（2003）发现开曼共济失调患者（ATCAY; 601238）纯合状态和携带者杂合状态的 2 个突变完全分离：外显子 9 中的 ser301 到 arg 突变以及新基因 ATCAY 内含子 9 的第三个碱基中的 G 到 T 替换。作者得出的结论是，剪接突变（预测异常剪接导致缺乏大部分保守结构域的截短蛋白质）是造成表型的原因，尽管他们不能排除两种突变对表型产生协同作用的可能性。

.0002 开曼共济失调
ATCAY，7-BP DEL，NT599
在所有 5 名受调查的患有开曼共济失调（ATCAY；601238）的高度近亲巴基斯坦家庭（RDHR-04）的受影响成员中，Manzoor 等人（2018）在 ATCAY 基因中发现了一个纯合 7-bp 缺失（c.599_605del, NM_033064.4），导致移码和提前终止（Pro200ProfsTer20）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 400 条种族匹配的对照染色体或公共数据库中均未发现该基因。该变异发生在 19 号染色体的一个区域，显示出与表型的显着连锁。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。该报告扩大了这种疾病的种族发生率。