端粒重复结合花束形成蛋白 1; TERB1

卷曲螺旋结构域含有蛋白质 79；CDC79

HGNC 批准的基因符号：TERB1

细胞遗传学位置：16q22.1 基因组坐标（GRCh38）：16:66,754,640-66,802,025（来自 NCBI）

▼ 描述

在减数分裂前期，同源染色体的配对和突触依赖于端粒介导的染色体沿核膜（NE）的运动。TERB1 是一种减数分裂特异性 MYB（189990）结构域蛋白，在染色体运动所需的减数分裂端粒复合体的组装中发挥作用（Shibuya et al., 2014）。

▼ 克隆与表达

涩谷等人孤立地（2014）和丹尼尔等人（2014）克隆小鼠Terb1。涩谷等人（2014）报道推导的 767 个氨基酸的蛋白质包含 2 个 N 端犰狳重复序列、一个中央卷曲螺旋基序和一个 C 端 MYB 结构域。他们通过数据库分析鉴定出人类 TERB1，它编码推导的 727 个氨基酸的蛋白质。丹尼尔等人（2014）报道小鼠 Terb1 含有 768 个氨基酸，与人 TERB1 具有 72% 的氨基酸一致性。TERB1 在脊椎动物中是保守的。Shibuya 等人使用 RT-PCR（2014）和丹尼尔等人（2014）表明Terb1在减数分裂前期的小鼠睾丸和胚胎卵巢中特异性表达。免疫荧光分析显示，Terb1 在减数分裂前期位于小鼠精母细胞和胎儿卵母细胞的染色体末端，

▼ Mapping

Gross（2017）根据 TERB1 序列（GenBank BC126109）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 TERB1 基因对应到染色体 16q22.1。

▼ 基因功能

Shibuya 等人使用酵母 2-杂交筛选小鼠睾丸 cDNA 文库（2014）发现小鼠 Terb1 的 C 端区域与端粒结合蛋白 Trf1（TERF1; 600951）和减数分裂特异性粘连蛋白亚基 Sa3（STAG3; 608489）相互作用。突变分析表明，Terb1 的氨基酸 523 至 669 与 Trf1 相互作用，并且是端粒靶向所必需的。Terb1 C 末端（包括 Myb 结构域）的丢失会减少与 Sa3 的相互作用以及端粒处粘连蛋白的富集。候选基因方法揭示了 Terb1 和 Sun1（607723）（一种内核膜蛋白）的 N 末端之间的相互作用。免疫荧光分析表明，Sun1 的端粒积累需要 Terb1。此外，Kash5（CCDC155）（Sun1 相互作用子）和 dynactin p150 亚基（DCTN1；601143）（Kash5 相互作用子），在没有 Terb1 的情况下未能在 NE 处积累。基于这些发现和 Terb1 缺陷小鼠的发现（参见动物模型），Shibuya 等人（2014）得出的结论是，TERB1 是一种减数分裂特异性蛋白，在 NE 上减数分裂端粒复合体的组装中发挥作用，促进染色体组织和运动，以实现同源配对、突触和重组。

Daniel 等人使用免疫荧光分析（2014）证明了小鼠精母细胞中 Terb1 与 Trf1 和 Sun1 的共定位。Terb1 与端粒的关联不依赖于 Sun1 和端粒-NE 附着，表明 Terb1 可能位于端粒 DNA 和 Sun1 之间。Terb1 招募到端粒需要减数分裂粘连蛋白 Smc1b（608685）。丹尼尔等人（2014）得出的结论是，TERB1 是一种减数分裂特异性端粒相关蛋白，参与减数分裂端粒功能。

在间期期间，端粒 DNA 被保护蛋白复合物加帽并防止降解（参见 600951）。Shibuya 等人使用蛋白质相互作用测定和突变小鼠的睾丸或精母细胞（2015）发现由 Majin（617130）、Terb1 和 Terb2（617131）组成的复合物从 Shelterin 接管端粒染色体 DNA，并建立端粒与内核膜的附着，他们将这一过程称为端粒帽交换。Majin 通过其跨膜结构域为 Majin-Terb1-Terb2 复合物提供膜附着，并通过其近膜碱性区域提供 DNA 结合。端粒帽交换需要细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK；参见 116940）活性和 Majin DNA 结合活性。

▼ 分子遗传学

在 2 名患有生精障碍的不育西班牙兄弟中，其特征是由于成熟停滞（SPGF60；619646）而导致非梗阻性无精症，Krausz 等人（2020）鉴定了 TERB1 基因中 2 bp 缺失（617332.0001）和无义突变（R605X; 617332.0002）的复合杂合性。这些突变随疾病而分离，并且在 gnomAD 数据库中未发现。通过对另外 2 组成熟停滞的不育男性（73 名来自 GEMINI 研究和 57 名来自 MERGE 研究）进行有针对性的查找，作者确定了第三名成熟停滞的不育男性，他是 TERB1 中 A79V 变异的纯合子，该变异存在于 gnomAD 数据库中，次要等位基因频率为 0.0000128。后一位患者没有报告家庭隔离情况。

通过询问来自近 500 名患有非梗阻性无精症的不育男性的 GEMINI 和 MERGE 队列的现有数据，Salas-Huetos 等人（2021）鉴定了 2 名不相关的男性，其 TERB1 基因存在纯合突变：其中 1 名来自 GEMINI 队列，E326G 替换纯合，该替换在 gnomAD 数据库 v2.1.1 和 v3 中以杂合性存在，次要等位基因频率分别为 8.27 x 10（-5）和 7.68 x 10（-5）；MERGE 队列中的 1 个是无义突变纯合子（S568X；617332.0003），在 gnomAD 数据库 v2.1.1 或 v3 中未发现该突变。没有报道家庭隔离。作者还确定了患有非梗阻性无精症和 TERB2（617131）和 MAJIN（617130）基因突变的患者，与 TERB1 一起形成三联减数分裂端粒复合体（MTC）；他们得出的结论是，人类 3 个 MTC 基因中的任何一个受到破坏都可能导致非梗阻性无精症。

▼ 动物模型

涩谷等（2014）发现缺乏Terb1的雄性和雌性小鼠发育正常，但它们的生殖组织缺乏减数分裂后配子并且不育。小鼠精母细胞的免疫荧光原位杂交显示，在 Terb1 缺失的情况下，同源配对受到损害。Terb1 缺陷的精母细胞和胚胎卵母细胞也表现出端粒脱离表型，Terb1 缺陷的精母细胞的实时成像显示减数分裂期间染色体运动受损。

▼ 等位基因变异体（3 个选定的示例）：

.0001 生精失败 60
TERB1、2-BP DEL、NT289
在 2 名不育的西班牙兄弟（10-200）中，由于成熟停滞（SPGF60；619646），患有非梗阻性无精症，Krausz 等人（2020）鉴定了 TERB1 基因突变的复合杂合性：2 bp 缺失（c.289_290del、NM_001136505.2），导致预计会导致过早终止密码子（Leu97ValfsTer7）的移码，以及 c.1813C-T 转变，导致 arg605 到 ter（R605X; 61733） 2.0002）替代。他们未受影响的母亲因 2 bp 缺失而为杂合子；无法从他们已故的父亲身上获取 DNA。gnomAD 数据库中未发现这两种变体。

.0002 生精失败 60
TERB1，ARG605TER
用于讨论 TERB1 基因中的 c.1813C-T 转变（c.1813C-T，NM_001136505.2），导致 arg605 到 ter（R605X）取代，在 2 个不育的西班牙兄弟（10-2）中以复合杂合状态发现00）由于成熟停滞（SPGF60；619646）而患有非梗阻性无精子症，作者：Krausz 等人（2020），参见 617332.0001。

.0003 生精失败 60
TERB1，SER568TER
在一名 31 岁不育黎巴嫩男子（M2073）中，他是近亲所生，因成熟停滞而患有非梗阻性无精子症（SPGF60; 619646），Salas-Huetos 等人（2021）鉴定了 TERB1 基因外显子 16 中 c.1703C-G 颠换（c.1703C-G，NM_001136505.2）的纯合性，导致 ser568 到 ter（S568X）的取代。在 gnomAD 数据库 v2.1.1 或 v3 中未发现该突变。没有报道家庭隔离。