致心律失常性右心室发育不良，家族性，14; ARVD14

致心律失常性右心室心肌病 14；ARVC14

有证据表明致心律失常性右心室发育不良 14（ARVD14）是由染色体 18q12 上的 CDH2 基因（114020）杂合突变引起的。

▼ 描述

致心律失常性右心室心肌病/发育不良-14（ARVD14）的特点是心悸、胸痛和先兆晕厥。心电图显示ε波、前导联T波倒置、室性早搏、室性心动过速和左束支传导阻滞。超声心动图可见右心室扩张伴运动功能减退和动脉瘤样改变。心脏MRI可能显示纤维脂肪浸润，部分患者的心内膜活检已证实这一点。可能会发生猝死（Mayosi et al., 2017）。

有关 ARVD 遗传异质性的讨论，请参阅 ARVD1（107970）。

▼ 临床特征

芒克林格等人（2000）报道了 12 名南非患者，其中包括 8 名白人患者、2 名黑人患者和 2 名亚裔患者，他们被诊断患有 ARVD 并进行随访。两名患者无症状，仅因家族发病而被诊断。最常见的症状是心悸，2 名患者的主要症状是晕厥。心电图（ECG）结果是 ARVD 的典型表现，包括 ε 波、V1 至 V4 导联倒置 T 波、室性早搏或室性心动过速以及左束支传导阻滞（LBBB）。9 名患者记录有自发性持续性或非持续性室性心动过速，并且除了 1 名接受电生理学研究的患者外，所有患者均可诱发。9 例患者中有 8 例观察到超过 1 种室性早搏或室性心动过速形态。没有人出现右侧充血性衰竭的临床症状，但两名患有左心室衰竭的患者均死亡。此外，还有 1 例猝死（男性患者 LW），作者将其归因于其心脏药物的促心律失常作用。作者指出，只有 1 名患者的转诊医生或机构怀疑 ARVD 的诊断，并指出所有出现心悸、不明原因晕厥或室性心动过速的患者都应考虑 ARVD，尤其是年轻且症状与劳累或兴奋有关的患者。作者得出的结论是，ARVD 发生在南非所有人群的一系列心脏病中，

马托韦尼等人（2006）研究了一个患有 ARVD 的南非第三代家庭。先证者（III-2）在 16 岁时出现与室性心动过速相关的心悸，左束支形态与右心室（RV）起源一致。心电图显示 V1 导联有 ε 波，V1 至 V3 导联 T 波倒置，超声心动图显示 RV 明显扩张，收缩功能降低。尽管接受了多种抗心律失常药物的治疗，他还是在 22 岁时突然去世。他的妹妹（III-3）表现出类似的临床特征，并于 24 岁时突然去世。他们的母亲（II-2）在 34 岁时因脑癌去世，而他们的父亲无法参加研究。一位男性表弟（III-4）23岁时出现胸痛和心悸，24小时动态心电图监测显示频繁的心室异位。超声心动图和血管造影显示右心室整体扩张，其变化提示右心室游离壁脂肪增加；心脏 MRI 显示某些区域完全被脂肪替代，这一点得到了心内膜活检的证实。电生理分析表明可诱发非持续性单形性室性心动过速，伴有 LBBB 和电轴右偏。家庭筛查显示表弟的 2 名同胞（III-6 和 III-7）存在结构和心电图异常，他们的母亲（II-4）心电图异常，V1 至 V3 导联 T 波倒置，与部分外显的 ARVD 诊断相符。他们母亲的妹妹（II-7）出现心悸、V1 至 V3 的 T 波倒置，以及心脏 MRI 上的轻度右心室扩张、动脉瘤改变和室壁运动异常。她的女儿（III-9）似乎也有类似的 MRI 异常。

梅约西等人（2017）重新研究了 Matolweni 等人先前描述的患有 ARVD 的 3 代南非家庭（ACM2）（2006）最初由 Munclinger 等人进行表型分析（2000）（Munclinger 等人，2000 年中先证者似乎被指定为“患者 LW”）。Mayosi 等人对 2 名家庭成员进行了重新检查（2017）结果将他们重新分类为不受影响：第一个是 Matolweni 等人的 III-7 号患者（2006）（Mayosi 等人（2017）指定为 III-6），无症状，心电图、超声心动图、心脏 MRI 和 24 小时心电图监测正常。此外，对 Matolweni 等人的 III-9 号患者的临床记录进行了审查（2006）（Mayosi 等人（2017）指定为 III-8）表明，尽管她过去曾发生过晕厥，两项孤立的电生理学研究均未诱发室性心动过速，她的植入式心律转复除颤器也未记录任何发作，该除颤器是应患者要求预防性插入的。她的心脏 MRI 研究最初报告显示，与她母亲相似，右心室轻度扩张，伴有室壁运动变化和动脉瘤异常，但现在被解释为在正常范围内。

梅约西等人（2017）还报道了一名无关的南非男子（ACM11），他在 15 岁时出现心悸和与室性心动过速相关的先兆晕厥。ARVD 的诊断是基于心电图上存在从 V1 到 V6 的 T 波倒置、信号平均心电图上的晚电位、持续性室性心动过速伴 LBBB（上轴）以及超声心动图、血管造影和心脏 MRI 上看到的结构变化（明显的右心室扩张和右心室游离壁的多个动脉瘤）。右心室心内膜心肌活检的组织学检查显示心肌细胞被纤维脂肪替代。他接受了植入式心脏复律器/除颤器的植入。

▼ 遗传

Mayosi等人研究的ARVD14在家族中的遗传模式（2017）最初由 Munclinger 等人报道（2000）和 Matolweni 等人（2006）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Mayosi 等人在来自南非第 3 代家庭（ACM2）的 2 位患有 ARVD 的表兄弟姐妹中进行了研究（2017）进行了全外显子组测序（WES），并鉴定了 CDH2 基因（Q229P; 114020.0001）中错义突变的杂合性，该突变与家族中的疾病完全分离。作者筛选了 73 名已知 ARVD 相关基因突变呈阴性的 ARVD 患者队列，鉴定出 1 名南非血统先证者（ACM11），其 CDH2 中另一种错义突变（D407N; 114020.0002）为杂合子。作者认为 CDH2 是 ARVD 的一个不常见原因（在他们的 74 名 ARVD 先证者系列中占 2.7%）。

▼ 历史

在一个分离出常染色体显性 ARVD 的 3 代南非家族（ACM2）中，Matolweni 等人（2006）进行了连锁分析，排除了染色体 10p12-p14 上除 ARVD6（604401）之外的已知 ARVD 位点。跨越 ARVD6 位点的 15 个标记基因分型的两点 Lod 分数高度提示该家族中的连锁（D10S191 和 D10S1653，在 θ = 0 时 Z = 2.93）。作者表示，虽然lod评分没有达到统计显着性，但lod评分模拟分析表明，2.93是该谱系可以获得的最高lod评分。重组事件将标记 D10S1707 和 D10S1477 之间的关键区域缩小到大约 2.9 Mb 的间隔；对该区域3个候选基因的分析显示没有致病性突变。

梅约西等人（2017）重新分类为 Matolweni 等人描述的未受影响的 2 名家庭成员（ACM2）（2006），并重新评估了遗传连锁分析。梅约西等人（2017）的结论是，两个家庭成员的表型错误归因很可能给所获得的结果带来了显着的偏差。在对 2 个受影响的表亲进行 WES 后（参见分子遗传学），作者进行了参数连锁分析，优先考虑 lod 得分大于 2 的区域，结果发现，除了 18 号染色体上的 CDH2 基因外，WES 数据中具有共享变异的 13 个基因均不位于这些区域。