接头相关蛋白复合物 2，MU-1 亚基； AP2M1

网格蛋白相关/组装/衔接蛋白，培养基 1；CLAPM1
网格蛋白接头蛋白 50；AP50
网格蛋白接头复合物 AP2，MU 亚基
MU-2

HGNC 批准的基因符号：AP2M1

细胞遗传学位置：3q27.1 基因组坐标（GRCh38）：3:184,174,855-184,184,091（来自 NCBI）

▼ 描述

AP50 是网格蛋白包被囊泡的 AP2 外壳组装蛋白复合物的 50 kD 成分。该复合物由 2 个大的 100 kD 组分（称为 α（601026）和 β（601025）亚基、一个 50 kD 组分（AP50）和一个小的 17 kD 蛋白质（602242）组成（Thurieau 等人总结，1988）。

▼ 克隆和表达

Thurieau 等人（1988）从大鼠脑 mRNA 中分离出 AP50 cDNA，并表明预测的 435 个氨基酸蛋白是高度保守的。

德鲁克等人（1995）使用大鼠 cDNA 作为探针，克隆了人类同源物，并将其命名为 CLAPM1。

▼ 基因功能

Liu et al.（1994）表明 AP50 是液泡 ATP 酶的体外组装和活性所必需的，该酶可能负责内体和溶酶体酸化过程中发生的质子泵送。

克劳斯等人（2006）发现 AP2 复合物是 COS-7 和 HeLa 细胞中 I 型 PIPK（参见 PIP5K1A；603275）介导的 PtdIns（4,5）P2 合成的调节剂。AP2 通过其 mu-2 亚基在体外和天然蛋白质提取物中直接与 PIPK γ 亚基（PIP5K1C; 606102）的激酶核心结构域相互作用。内吞货物蛋白与 mu-2 的结合刺激了 PIPK 活性。克劳斯等人（2006）得出的结论是，存在一个由内吞货物蛋白、AP2M1 和 I 型 PIPK 组成的正反馈环，它可能提供特定的 PtdIns（4,5）P2 池。

▼ 基因结构

Druck 等人（1995）表明 CLAPM1 基因包含 6 个外显子，横跨约 8 kb 的基因组 DNA。

▼ 测绘

Druck 等人的地图（1995）通过与一组体细胞杂交 DNA 杂交将 CLAPM1 分配至 3 号染色体，并通过原位杂交至 3q28 将其区域化。

Gross（2019）根据 AP2M1 序列（GenBank BC014030）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 AP2M1 基因对应到染色体 3q27.1。

▼ 生化特征

晶体结构

凯利等人（2014）确定了 AP2 的结构，其中包括网格蛋白结合 β-2 铰链，并开发了 AP2 依赖性出芽测定。作者发现，自动抑制机制可阻止胞质 AP2 招募网格蛋白。由质膜磷酸肌醇磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸和货物驱动的大规模构象变化缓解了这种自身抑制，触发网格蛋白募集，从而形成网格蛋白包被的芽。凯利等人（2014）得出的结论是，这种分子转换机制可以将 AP2 的膜募集与其货物和网格蛋白结合的关键功能结合起来。

▼ 分子遗传学

Helbig 等人在 4 名患有常染色体显性智力发育障碍 60 且伴有癫痫发作的无关女孩中（MRD60; 618587）（2019）发现了 AP2M1 基因中反复出现的从头杂合错义突变（R170W; 601024.0001）。前 2 名患者的突变是通过对 314 名具有相似表型的个体进行全外显子组测序发现的；随后，通过对 2,310 名具有相似表型的个体进行全外显子组测序，鉴定出了另外 2 名患者。桑格测序证实了该突变的存在，并且在 ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该变异。分子模型表明，该突变导致 AP2 复合物的开放和闭合构象的熵增加，这与热力学不稳定性一致。AP2M1 缺失的 HeLa 细胞和 Ap2m1 缺失的小鼠星形胶质细胞的体外功能表达研究表明，与野生型 AP2M1 相比，R170W 变体导致内吞作用减少，表明该突变可能通过对货物膜蛋白的识别受损而对网格蛋白介导的内吞作用产生不利影响。突变蛋白以正常水平表达并正确定位于网格蛋白包被的小凹。赫尔比格等人（2019）指出 AP2 复合体介导突触前囊泡蛋白和突触后离子通道的内吞分选，并假设神经元中某些货物膜蛋白和/或受体的内吞分选缺陷可能会破坏正常的突触传递。表明该突变对网格蛋白介导的内吞作用产生不利影响，可能是由于货物膜蛋白的识别受损。突变蛋白以正常水平表达并正确定位于网格蛋白包被的小凹。赫尔比格等人（2019）指出 AP2 复合体介导突触前囊泡蛋白和突触后离子通道的内吞分选，并假设神经元中某些货物膜蛋白和/或受体的内吞分选缺陷可能会破坏正常的突触传递。表明该突变对网格蛋白介导的内吞作用产生不利影响，可能是由于货物膜蛋白的识别受损。突变蛋白以正常水平表达并正确定位于网格蛋白包被的小凹。赫尔比格等人（2019）指出 AP2 复合体介导突触前囊泡蛋白和突触后离子通道的内吞分选，并假设神经元中某些货物膜蛋白和/或受体的内吞分选缺陷可能会破坏正常的突触传递。

▼ 等位基因变异（1 个选定示例）：.

0001 智力发育障碍，常染色体显性 60，伴有癫痫发作
AP2M1、ARG170TRP
Helbig 等人在 4 名患有常染色体显性智力发育障碍 60 且伴有癫痫发作的无关女孩中（MRD60; 618587）（2019）在 AP2M1 基因中发现了一个从头杂合的 c.508C-T 转变（c.508C-T，NM_004068.3），导致基本磷脂结合斑块内的 arg170-to-trp（R170W）取代，这被认为可以稳定 AP2 的活性开放构象，从而有助于与货物膜蛋白的结合。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在gnomAD或ExAC数据库中未发现该突变。分子模型表明，该突变导致 AP2 复合物的开放和闭合构象的熵增加，这与热力学不稳定性一致。AP2M1 缺失的 HeLa 细胞和 Ap2m1 缺失的小鼠星形胶质细胞的体外功能表达研究表明，与野生型 AP2M1 相比，R170W 变体导致内吞作用减少，表明该突变可能通过对货物膜蛋白的识别受损而对网格蛋白介导的内吞作用产生不利影响。突变蛋白以正常水平表达并正确定位于网格蛋白包被的小凹。