免疫缺陷22； IMD22

有证据表明，immunodeficiency-22（IMD22）是由染色体 1p35 上的 LCK 基因（153390）纯合突变引起的。据报道，有一名这样的患者。

▼ 临床特征

高盛等人（1998）描述了一名具有严重联合免疫缺陷（SCID）和选择性 CD4 淋巴细胞减少以及 CD8+ T 细胞上缺乏 CD28 表达的临床和实验室特征的婴儿。患者在出生后的最初几个月出现严重腹泻、口腔念珠菌病和生长迟缓。从粪便中分离出轮状病毒，从血液中分离出阴沟肠杆菌，从尿液和肠道活检中分离出巨细胞病毒。该患者被发现患有淋巴细胞减少症和低丙种球蛋白血症，并在32个月大时接受了骨髓移植。免疫学检查表明，患者 T 细胞对 T 细胞受体（TCR）抗原（包括促细胞分裂剂和 IL2）反应较差（147680）。然而，更近端的 T 细胞抗原受体信号转导事件，例如抗 CD3 诱导的蛋白酪氨酸磷酸化，丝裂原相关蛋白激酶的磷酸化和钙动员均完好无损。尽管 p59（fyn）（FYN; 137025）和 ZAP70（176947）正常，但 LCK 水平显着下降。

泽部等人（2001）报道了一名 22 岁日本男性，在评估肺门淋巴结肿大时发现患有轻度免疫缺陷。他患有相对 CD4+ T 细胞淋巴细胞减少症和低丙种球蛋白血症，表明辅助 T 细胞存在缺陷。对有丝分裂原的增殖反应受损。

豪克等人（2012）报道了一名通过体外受精受孕的法国女孩，由于 T 细胞功能障碍而患有原发性免疫缺陷。她在 15 个月大时出现反复呼吸道感染和长期腹泻病史，导致发育迟缓。后来她出现发烧高峰、结节性皮肤病变和指间关节炎症。皮肤活检显示细胞炎症浸润和中性粒细胞性脂膜炎伴坏死和脓肿。大约2岁时，她出现腹水和心包炎，并伴有毛细血管渗漏综合征和视网膜血管炎。29 个月大时，她出现贫血和血小板减少症，并伴有抗血小板抗体。她在接受造血干细胞移植后于30个月时去世。免疫学检查显示严重的 CD4+ T 细胞淋巴细胞减少，但这些细胞具有中央记忆表型。CD8+ T 细胞是耗尽的效应记忆细胞。大多数 CD4+ 和 CD8+ T 细胞为 CD95+，表明它们已被激活，而对照细胞则显示出原始标记和激活标记的混合。与对照组相比，患者 T 细胞表面 CD4 和 CD8 表达减少，并且对 CD3 刺激的增殖反应受损。与对照相比，患者细胞中 TCR 激活的酪氨酸磷酸化底物明显较低。这些发现与 T 细胞信号传导缺陷导致的 T 细胞免疫缺陷一致。B 细胞和自然杀伤细胞的数量正常或略低。免疫球蛋白正常，但对疫苗接种的反应较低。检测到多种自身抗体。大多数 CD4+ 和 CD8+ T 细胞为 CD95+，表明它们已被激活，而对照细胞则显示出原始标记和激活标记的混合。与对照组相比，患者 T 细胞表面 CD4 和 CD8 表达减少，并且对 CD3 刺激的增殖反应受损。与对照相比，患者细胞中 TCR 激活的酪氨酸磷酸化底物明显较低。这些发现与 T 细胞信号传导缺陷导致的 T 细胞免疫缺陷一致。B 细胞和自然杀伤细胞的数量正常或略低。免疫球蛋白正常，但对疫苗接种的反应较低。检测到多种自身抗体。大多数 CD4+ 和 CD8+ T 细胞为 CD95+，表明它们已被激活，而对照细胞则显示出原始标记和激活标记的混合。与对照组相比，患者 T 细胞表面 CD4 和 CD8 表达减少，并且对 CD3 刺激的增殖反应受损。与对照相比，患者细胞中 TCR 激活的酪氨酸磷酸化底物明显较低。这些发现与 T 细胞信号传导缺陷导致的 T 细胞免疫缺陷一致。B 细胞和自然杀伤细胞的数量正常或略低。免疫球蛋白正常，但对疫苗接种的反应较低。检测到多种自身抗体。与对照组相比，患者 T 细胞表面 CD4 和 CD8 表达减少，并且对 CD3 刺激的增殖反应受损。与对照相比，患者细胞中 TCR 激活的酪氨酸磷酸化底物明显较低。这些发现与 T 细胞信号传导缺陷导致的 T 细胞免疫缺陷一致。B 细胞和自然杀伤细胞的数量正常或略低。免疫球蛋白正常，但对疫苗接种的反应较低。检测到多种自身抗体。与对照组相比，患者 T 细胞表面 CD4 和 CD8 表达减少，并且对 CD3 刺激的增殖反应受损。与对照相比，患者细胞中 TCR 激活的酪氨酸磷酸化底物明显较低。这些发现与 T 细胞信号传导缺陷导致的 T 细胞免疫缺陷一致。B 细胞和自然杀伤细胞的数量正常或略低。免疫球蛋白正常，但对疫苗接种的反应较低。检测到多种自身抗体。这些发现与 T 细胞信号传导缺陷导致的 T 细胞免疫缺陷一致。B 细胞和自然杀伤细胞的数量正常或略低。免疫球蛋白正常，但对疫苗接种的反应较低。检测到多种自身抗体。这些发现与 T 细胞信号传导缺陷导致的 T 细胞免疫缺陷一致。B 细胞和自然杀伤细胞的数量正常或略低。免疫球蛋白正常，但对疫苗接种的反应较低。检测到多种自身抗体。

▼ 遗传

Hauck等人报道的IMD22在家族中的遗传模式（2012）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Goldman 等人在患有 T 细胞缺陷和 LCK 降低的婴儿中进行了研究（1998）发现 LCK 转录本中缺少外显子 7。遗传分析表明，这是一个选择性剪接的 LCK 转录本，缺乏外显子 7 激酶编码结构域，尽管 LCK 基因中没有发现致病性突变。这些数据表明 p56（lck）表达缺陷可在人类中产生 SCID 表型。一名日本男子患有与 Goldman 等人描述的类似但更轻微的免疫异常（1998），泽部等人（2001）发现同样的剪接异常影响 LCK 基因的外显子 7。然而，在外显子 7 周围的 LCK 序列中没有发现突变。蛋白质印迹分析表明，与对照组相比，患者的 LCK 水平降低了约 40%。

Hauck 等人在患有免疫缺陷 22 的女孩中（2012）鉴定出 LCK 基因中的纯合错义突变（L341P; 153390.0001）。患者细胞的蛋白质印迹分析显示突变 LCK 水平降低。该突变蛋白没有激酶活性，并且无法在 LCK 缺陷细胞中重建 TCR 信号，这与功能丧失一致。