单纯性大疱性表皮松解症 5B，伴有肌营养不良； EBS5B

单纯性大疱性表皮松解症伴肌营养不良；EBSMD
单纯性大疱性表皮松解症和肢带型肌营养不良症
MD-EBS；多溴联苯醚

有证据表明伴有肌营养不良症的单纯性大疱性表皮松解症 5B（EBS5B）是由染色体 8q24 上的凝集素基因（PLEC; 601282）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 描述

伴有肌营养不良症的单纯性大疱性表皮松解症（EBS5B）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是儿童早期发病的进行性肌营养不良症和皮肤起泡的变化（Fine 等，1989）。

法恩等人（1991）报告了遗传性大疱性表皮松解症亚型的修订分类。

在关于 EB 的 2 次共识会议的报告中，Fine 等人（2000, 2008）将 PLEC1 突变引起的肌营养不良 EB 称为基底单纯性 EB 的一种形式。法恩等人（2000, 2008）还删除了术语“半桥粒”，该术语之前曾被提议用于该实体（Uitto 等人，1997），因为超微结构分析可以证明半桥粒的组织异常。

有关 EBS 亚型遗传异质性的讨论，请参阅 EBS1A（131760）。

▼ 临床特征

尼米等人（1988）描述了一个芬兰同胞，其父母正常，有 12 名成员，其中 2 人（存活至成年的兄弟姐妹）患有大疱性表皮松解症和肢带型肌营养不良症（见 253600）。两名男性同胞因严重皮肤病而早逝。这种皮肤病被认为与 Salih 等人所患的皮肤病属于同一类型（1985）报道了常染色体隐性遗传。父母来自同一个小村庄；因此，尽管无法证明血缘关系，但同一基因杂合的可能性很高。该组合可能代表两种隐性病症的巧合，这两种隐性病症可能密切相关。另一种可能性是，这代表了多效性综合征。

法恩等人（1989）描述了 2 个家族，其中近亲交配的后代患有单纯性大疱性表皮松解症，其特征提示为交界性或营养不良性大疱性表皮松解症，并与神经肌肉疾病有关。第一家庭中的两名患者从出生起就患有严重的水疱性疾病，伴有萎缩性疤痕、指甲营养不良、头皮脱发以及口腔受累。第二个家庭有一对性别不同的双胞胎，年龄 43 岁。双胞胎女性患有先天性重症肌无力，已通过胸腺切除术治疗。尽管雄性双胞胎没有肌无力，但另一位兄弟和一位堂兄妹患有先天性重症肌无力，两人都没有患有大疱性表皮松解症。因此，肌无力可能是一个孤立的发现。Fine 等人报道的第一个家庭也存在明显的生长迟缓和贫血（1989）。阿班米等人（1994）报道了一个近交沙特家庭有 5 名受影响的同胞，其生长迟缓和贫血与常染色体隐性遗传性单纯性大疱性表皮松解症有关。

Gache 等人研究的 3 名患者（1996）来自两个没有血缘关系的家庭。两人是二十多岁的姐妹，是近亲结婚的产物。他们总共 11 个兄弟姐妹中，有另一个受影响的妹妹在出生后不久就去世了。第三名患者此前已由 Doriguzzi 等人报道过（1993）。这是一名二十多岁的男性，由非近亲健康父母所生，患有大疱性表皮松解症和严重的、缓慢进展的肌肉疾病。他的两个兄弟出生时就患有大疱性皮肤病，在婴儿早期被证明是致命的。

麦克莱恩等人（1996）描述了一名患有 MD-EBS 和 PLEC 基因突变的 24 岁西班牙裔男子。10 天大时，他的脚、背部、大腿和脸上都出现了水泡。机械创伤部位继续出现水泡，并随着萎缩性疤痕愈合。此外，他还患有指甲营养不良和牙齿异常。直到 10 岁时，爬楼梯变得困难，他才停止跑步，发育一直正常。他的上肢很快就受到了影响，无法梳理头发。13岁时，他就永远只能坐在轮椅上。智力正常，高中毕业，上了大学课程。电子显微镜显示沿水泡顶部形成不良的半桥粒，部分半桥粒仍附着在水泡底部。张力丝不与半桥粒接触。肌电图显示长期存在的神经肌肉疾病，肌肉活检显示肌纤维集体萎缩。

普尔基宁等人（1996）报道了来自不同家族的大疱性表皮松解症肌营养不良症先证者的凝集素超微结构研究。在两个家庭中，先证者都是近亲结婚的后代。起泡最早出现在新生儿期，并且这种起泡趋势会持续一生。注意到从第三个十年开始出现进行性肌肉无力。免疫荧光显示凝集素表达减弱。普尔基宁等人（1996）报道组织病理学表明真皮-表皮水疱形成，透射电子显微镜显示半桥粒附着斑块水平的组织分离。

临床变异性

班韦尔等人（1999）报道了一名 20 岁的非洲裔美国妇女，她从出生起就患有单纯性大疱性表皮松解症，从 9 岁起就出现进行性眼部、面部、四肢和躯干无力和易疲劳。实验室研究显示肌酸激酶增加，肌电图显示对重复刺激的反应下降 25%，与肌无力综合征一致。没有抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体。肌肉活检显示坏死和再生的纤维以及广泛的超微结构异常，包括异染色质和分叶状核的大量积累、罕见的凋亡核、大量的细胞质和少量的核内线状杆、紊乱的肌原纤维、粗肌丝的丢失和空泡变化。许多终板具有异常构型，纤维表面上有小区域链，少数终板显示出连接褶皱的局灶性变性。体外电生理学研究显示正常的量子释放、小型终板电位以及胎儿和成人 AChR 通道。肌肉中缺乏凝集素表达，皮肤中发现严重的凝集素缺乏。班韦尔等人（1999）认为，凝集素对于肌肉和皮肤的结构完整性以及正常的神经肌肉传递至关重要。肌肉中缺乏凝集素表达，皮肤中发现严重的凝集素缺乏。班韦尔等人（1999）认为，凝集素对于肌肉和皮肤的结构完整性以及正常的神经肌肉传递至关重要。肌肉中缺乏凝集素表达，皮肤中发现严重的凝集素缺乏。班韦尔等人（1999）认为，凝集素对于肌肉和皮肤的结构完整性以及正常的神经肌肉传递至关重要。

博林等人（2010）报道了一名 40 岁男性，他是 PLEC1 基因错义突变（R323Q）和无义突变（E1614X）的复合杂合子。患者终生皮肤起泡，皮内裂开，指甲营养不良，并在三十岁时出现肩带和上肢无力。30 岁时，切除大脂肪瘤的术前评估显示患有左心室扩张型心肌病；随后通过间隔活检证实心肌病，显示纤维化和萎缩性纤维。虽然患者没有症状，但心电图显示频繁的异位搏动，包括阵发性非持续性室性心动过速。他 31 岁的妹妹也有类似的皮肤特征，但拒绝进一步评估。他们未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。博林等人。Schroder 等人（2010）指出，这是第二例可归因于 PLEC1 突变的心肌病（2002），他描述了一位患有 EBS 和肌营养不良以及无症状左心室肥大的 25 岁女性。

塞尔森等人（2011）报道了另一位患有 EBS 和肌无力综合征的非裔美国患者。他在 6 周岁时出现皮肤水疱性皮疹，并在 3 岁时出现肌肉无力和疲劳。肌病呈进行性发展：他患有上睑下垂和面部无力，18岁时开始坐轮椅，26岁时依赖呼吸器，35岁时接受胃造口术，42岁时死于肺炎。他的认知功能和心脏状态正常。12 岁时的肌肉研究显示纤维坏死和再生，15 岁时的肌电图显示患有肌无力综合征。对他成年后的详细肌肉研究显示，纤维大小、1 型纤维优势、内部细胞核和肌膜下钙沉积物存在差异。许多细胞核比正常大，出现在肌膜下行或簇中，并含有显着的染色质体。凝集素免疫反应性丧失。终板具有异常构象，连接折叠失去细胞骨架支持。预计这些因素会降低量子效率并损害神经肌肉传输的安全范围，从而导致肌无力症状。遗传分析发现该患者和 Banwell 等人报道的患者的 PLEC1 基因存在复合杂合突变（1999）（601282.0011-601282.0013）。塞尔森等人（2011）的结论是，肌无力特征可能归因于连接皱襞的破坏，而肌病则归因于肌纤维细胞器锚定缺陷和肌膜完整性缺陷。终板具有异常构象，连接折叠失去细胞骨架支持。预计这些因素会降低量子效率并损害神经肌肉传输的安全范围，从而导致肌无力症状。遗传分析发现该患者和 Banwell 等人报道的患者的 PLEC1 基因存在复合杂合突变（1999）（601282.0011-601282.0013）。塞尔森等人（2011）的结论是，肌无力特征可能归因于连接皱襞的破坏，而肌病则归因于肌纤维细胞器锚定缺陷和肌膜完整性缺陷。终板具有异常构象，连接折叠失去细胞骨架支持。预计这些因素会降低量子效率并损害神经肌肉传输的安全范围，从而导致肌无力症状。遗传分析发现该患者和 Banwell 等人报道的患者的 PLEC1 基因存在复合杂合突变（1999）（601282.0011-601282.0013）。塞尔森等人（2011）的结论是，肌无力特征可能归因于连接皱襞的破坏，而肌病则归因于肌纤维细胞器锚定缺陷和肌膜完整性缺陷。遗传分析发现该患者和 Banwell 等人报道的患者的 PLEC1 基因存在复合杂合突变（1999）（601282.0011-601282.0013）。塞尔森等人（2011）的结论是，肌无力特征可能归因于连接皱襞的破坏，而肌病则归因于肌纤维细胞器锚定缺陷和肌膜完整性缺陷。遗传分析发现该患者和 Banwell 等人报道的患者的 PLEC1 基因存在复合杂合突变（1999）（601282.0011-601282.0013）。塞尔森等人（2011）的结论是，肌无力特征可能归因于连接皱襞的破坏，而肌病则归因于肌纤维细胞器锚定缺陷和肌膜完整性缺陷。

▼ 遗传

Smith等人报告的EBS5B在家族中的遗传模式（1996）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 生化特征

加什等人（1996）发现来自 3 名 MD-EBS 患者的皮肤样本不与针对中间丝相关蛋白凝集素产生的 3 种抗体发生反应。对外植 MD-EBS 角质形成细胞的免疫荧光和蛋白质印迹分析证实了凝集素表达的缺陷，这与受影响皮肤中角蛋白细胞骨架与半桥粒相互作用受损有关。与 MD-EBS 皮肤对凝集素抗体缺乏反应性一致，在这些患者的骨骼肌中未检测到凝集素。肌肉中凝集素表达受损与肌肉中间丝蛋白结蛋白（125660）标记模式的改变相关。加什等人（1996）还观察到针对半桥粒蛋白 HD1 产生的单克隆抗体的免疫反应性缺陷（参见 Hieda 等，1992）。此外，加什等人（1996）通过免疫荧光分析发现HD1在正常骨骼肌的Z系中表达，而这种表达在患者肌肉中缺乏。HD1 和 plectin 在正常皮肤和肌肉中的共定位，以及它们在 MD-EBS 组织中表达受损，强烈表明 plectin 和 HD1 是密切相关的蛋白质。从这些发现看来，凝集素的表达缺陷导致角质形成细胞和肌纤维中细胞骨架结构的异常锚定，从而导致细胞脆性。强烈表明 plectin 和 HD1 是密切相关的蛋白质。从这些发现看来，凝集素的表达缺陷导致角质形成细胞和肌纤维中细胞骨架结构的异常锚定，从而导致细胞脆性。强烈表明 plectin 和 HD1 是密切相关的蛋白质。从这些发现看来，凝集素的表达缺陷导致角质形成细胞和肌纤维中细胞骨架结构的异常锚定，从而导致细胞脆性。

▼ 分子遗传学

Smith 等人（1996）报道的结果表明，凝集素基因突变是与单纯性大疱性表皮松解症相关的常染色体隐性肌营养不良症的原因。抗体染色表明在 4 个受影响的家庭成员中不存在凝集素。该疾病与凝集素基因定位的 8q24.13-qter 区域中的标记分离，并且在凝集素 cDNA 中检测到纯合移码突变（601282.0001）。史密斯等人（1996）指出，缺乏大型多功能细胞骨架蛋白凝集素可能是肌肉和皮肤结构失败的原因。

McLean 等人在一名患有 MD-EBS 的 24 岁西班牙裔男子中进行了研究（1996）鉴定了 PLEC 基因中 1 bp 缺失的纯合性（601282.0004）。

Pulkkinen 等人在一名先证者和她患有 EBSMD 的受影响姐妹中进行了研究（1996）在 plectin 基因的外显子 22（2719del9; 601282.0002）中检测到纯合 9-bp 缺失。第二个家族中的先证者表现出单核苷酸缺失（5866delC；601282.0003），导致移码和突变下游16 bp处的过早终止密码子。普尔基宁等人（1996）得出结论，凝集素对于中间角蛋白丝网络与半桥粒复合物的结合至关重要。他们还假设凝集素在肌肉中作为一种假定的附着蛋白发挥作用，介导肌节蛋白与膜复合物的结合。凝集素的这些功能可以解释凝集素表达减少或异常的患者的皮肤脆性和肌肉无力的表型。

▼ 基因型/表型相关性

清水等人（1999）尝试在 MD-EBS 病例中建立表型-基因型相关性。记录了 4 名不相关的日本患者的临床、超微结构、免疫组织化学和分子特征。此外，还对文献报道的6例具有明确的凝集素基因突变的病例进行了回顾。所有 10 名患者在出生时或出生后不久均出现全身起泡，并出现指甲畸形。此外，还存在蛀牙（5例）、尿道狭窄（3例）、轻度掌跖角化过度（2例）、婴儿呼吸系统并发症（2例）、脱发（1例）和喉蹼（1例）。所有 8 名年龄超过 9 岁的患者都表现出严重的肌肉无力，其中大多数人最终只能坐轮椅。10名患者中，7名是近亲结婚产物，9 例的凝集素基因的每个等位基因都有提前终止密码子突变，其中 7 例的突变是纯合的。一名患者是 2719del9 框内缺失突变的纯合子，该突变导致 3 个氨基酸 gln-glu-ala（QEA）的消除，但在 46 岁时仍然可以行走，并且表现出轻微的临床严重程度。该患者表现出阳性但减弱的凝集素表达。因此，凝集素免疫荧光结合潜在凝集素突变的鉴定，对于预测 MD-EBS 患者晚年出现的肌肉受累的严重程度具有重要价值。46岁时仍能行走，临床症状较轻。该患者表现出阳性但减弱的凝集素表达。因此，凝集素免疫荧光结合潜在凝集素突变的鉴定，对于预测 MD-EBS 患者晚年出现的肌肉受累的严重程度具有重要价值。46岁时仍能行走，临床症状较轻。该患者表现出阳性但减弱的凝集素表达。因此，凝集素免疫荧光结合潜在凝集素突变的鉴定，对于预测 MD-EBS 患者晚年出现的肌肉受累的严重程度具有重要价值。