脑膜瘤，家族性，易感性
对脑膜瘤的易感性是由染色体 17q21 上 SMARCE1 基因（603111） 的杂合突变引起的。
在 1 个脑膜瘤家系中，分别报道了染色体 10q24 上的 SUFU 基因（607035） 和染色体 22q 上的 PDGFB 基因（190040） 的杂合种系突变。
在一组不具有神经纤维瘤病 2 的其他特征的脑膜瘤患者的肿瘤组织中也发现了染色体 22q12 上编码 merlin（NF2; 607379） 的基因的体细胞突变（101000）。
▼ 正文
对脑膜瘤发展的易感性是由染色体 17q21 上 SMARCE1 基因 ( 603111 ) 的杂合突变引起的。
1 个脑膜瘤家系中分别报道了染色体 10q24 上的SUFU 基因 ( 607035 ) 和染色体 22q 上的 PDGFB 基因 ( 190040 ) 的杂合种系突变。
在一组不具有神经纤维瘤病-2其他特征的脑膜瘤患者的肿瘤组织中也发现了染色体 22q12 上编码 merlin (NF2; 607379 ) 的基因的体细胞突变 ( 101000 )。
▼ 说明
一般来说，脑膜瘤是生长缓慢的良性肿瘤，源自软脑膜（大脑和脊髓的软覆盖物）的蛛网膜帽细胞。脑膜瘤被认为是人类中枢神经系统最常见的原发性肿瘤。绝大多数脑膜瘤是散发性的；脑膜瘤的家族性发生是罕见的( Zang，2001 )。
家族性或多发性脑膜瘤也可见于肿瘤易感综合征。一些由 SMARCB1 基因突变引起的神经鞘瘤病 ( 162091 ) 患者可能会发展为脑膜瘤。一名患有与 PTEN 基因 ( 601728 ) 突变相关的恶性神经胶质瘤 (GLM2; 613028 ) 的患者发展为脑膜瘤( Staal 等人，2002 )。
▼ 临床特征
阿维科等人(2012)报道了一个芬兰家庭，其中 5 名兄弟姐妹患有成人发病的脑膜瘤，年龄在 43 岁至 72 岁之间。5 人中有 4 人患有多发性肿瘤。这些患者中排除了 NF2 基因的种系和体细胞改变。没有突变携带者患有髓母细胞瘤。
史密斯等人(2013)报道了来自4个无关家庭的6名脊髓脑膜瘤患者。发病年龄在15岁至30岁之间，其中5名患者为女性。其中三名女性在怀孕期间患上肿瘤，这表明激素对外显率有影响。所有肿瘤均显示透明细胞组织学。
▼ 传承
塞吉米尔等人(1973)报道了患有脑膜瘤的同卵双胞胎。Memon (1980)报道了一名患有多发性脑膜瘤的 63 岁妇女，她的儿子患有组织学相似的肿瘤，Pamphlett 和 Mackenzie (1981)报道了一对患有脑膜瘤的父亲和女儿。
山中伸弥等人(1984)报道了 2 个家庭，其中 1 名同胞患有脑膜瘤，另一名同胞患有神经鞘瘤。博尔格等人(1985)描述了一个家庭，其中一名父亲和他的 8 个孩子中的 3 个患有脑膜瘤，临床发病年龄为 35 至 65 岁。第四个后代在 29 岁时死于多发性肿瘤。费兰特等人(1987)报道了 2 名姐妹，McDowell (1990)报道了一名母亲和 3 个女儿患有这种疾病。西布等人(1992)描述了一个2代中有4人患有脑膜瘤的家族，并提出具有高外显率的常染色体显性遗传。麦克斯韦等人(1998)仅发现 14 份关于家族性 脑膜瘤与 NF2 无关的报告（自 1959 年以来）。他们报告说，一个没有任何 NF2 特征的家庭，其中的母亲、女儿和儿子都患有脑膜瘤。在两个后代中，脑膜瘤是脊髓的。另请参阅乔伊特和佩雷特 (1961)。
Aavikko 等人报道的脑膜瘤在家庭中的遗传模式(2012)与常染色体显性遗传一致。
与 II 型神经纤维瘤病的关联
II 型神经纤维瘤病 (NF2; 101000 ) 患者易患多种中枢神经系统肿瘤，包括前庭神经鞘瘤和脑膜瘤。因此，在 NF2 病例中通常报道了脑膜瘤的多发性和家族性发生（ Cogen 等人，1991；MacCollin，1999）。
戴勒曼等人(1978)在 2 代 5 名成员中观察到脑膜瘤，具有男性到男性的遗传。5 人中的 1 人患有神经鞘瘤或听神经瘤。一名第二代成员（无法接受检查）据说拥有多个牛奶咖啡店。作者认为该家族是一种具有广泛变异性的神经纤维瘤病。
麦克斯韦等人(1998)指出几乎所有家族性 脑膜瘤病例都与 NF2 相关。
▼ 细胞遗传学
博尔格等人(1985)发现 3 名患有脑膜瘤的同胞在循环白细胞中携带宪法性罗伯逊 14;22 易位，t(14;22)(14qter-cen;22qter)。来自同一家庭的另外三个没有脑膜瘤的同胞具有正常的核型。然而，在下一代中，除了一名患有乳腺癌的人外，4名易位携带者没有任何症状。
有波等人(1986)描述了一名被收容的智障男性，其在细胞遗传学调查中发现了 22 号体质环染色体。22q13.3-qter 似乎有缺失。他于 27 岁时去世，被发现患有脑膜发育不全和发育不良，包括脑膜瘤病和含有脑膜细胞成分的不寻常囊肿。人们认为囊肿对脑干的压力导致了死亡。佩特雷拉等人(1993)描述了一名患有多种先天性异常和 22 号环染色体的患者，他在 16 岁时死于支气管肺炎，尸检时发现硬脊膜和小脑幕有多发砂粒状脑膜瘤。他们表示，这只是第三份关于 22 号染色体结构性异常与脑膜瘤发展相关的报告，并表明染色体异常的患者可能倾向于发展为脑膜瘤。然而，他们也指出，在之前对 21 名 22 号环染色体患者的研究中（Hunter 等人，1977 年），没有报道称他们患有脑膜瘤。
体细胞遗传学异常
散发性脑膜瘤 的肿瘤组织通常显示缺乏一条 22 号染色体，或者较少见的是缺乏远端 22q（Zang 和 Singer，1967；Sandberg，1980；Zang，1982）。
卡萨龙等人(1987)在对 31 例脑膜瘤的研究中证实了涉及 22 号染色体的高频率异常。他们认为带 22q11-q12 至关重要。塞辛格等人(1987)提供了 22 号染色体与脑膜瘤有关的证据。在 40 名固有杂合患者中，有 17 名 (43%) 在他们的肿瘤中发现了相应 DNA 标记的半合性。米斯等人(1987)做了类似的研究；12 名患者中有 3 名显示 22 号染色体上的标记杂合性丢失 (LOH)。冈崎等人使用 DNA 标记(1988)在 11 例信息丰富的脑膜瘤病例中发现 3 例存在体质杂合性缺失。马尔特比等人(1988)研究了 50 个脑膜瘤的染色体。其中二十三个组织标本具有正常的二倍体核型。25 人具有 22 号染色体单体性，有或没有正常二倍体系和/或额外的非整倍性。22 号染色体单体细胞系也经常出现随机染色体丢失。莱坎·德普雷兹等人(1995)发现 93 例脑膜瘤中有 66 例 22 号染色体部分或完全缺失。
杜曼斯基等人(1987)研究了来自 35 名无关患者的肿瘤和正常组织中 22 号染色体基因座的 LOH。16 个肿瘤保留了 22 号染色体上的构成基因型，而 14 个肿瘤 (40%) 在所有信息基因座上均显示 1 个构成等位基因丢失，与肿瘤 DNA 中的 22 单体一致。其余 5 个肿瘤 (14%) 在肿瘤 DNA 中的 1 个或多个 22 号染色体位点处显示 LOH，并在其他位点保留杂合性，这与肿瘤 DNA 中 1 条 22 号染色体的其他可变末端缺失一致。这些病例的结果表明，脑膜瘤位点位于肌红蛋白位点的远端，22q12.3-qter 内。还研究了其他染色体上的多个基因座，在 19 个 22 号染色体等位基因缺失的肿瘤中，有 12 个在 1 至 3 个其他染色体上的基因座上显示出额外的杂合性缺失。所有在 22 号染色体上保留了组成基因型的肿瘤在所分析的其他染色体上的所有信息基因座上也保留了杂合性，这表明 22 号染色体的重排是脑膜瘤发生的主要事件。在合并了早期系列的更大系列中，杜曼斯基等人(1990)比较了 81 名不相关的脑膜瘤患者的体质和肿瘤组织基因型，研究了 22 号染色体上的 25 个多态性位点。在 30 个肿瘤中 (37%) 体质基因型被保留，与 22 号染色体上没有可检测到的畸变一致。在 42 个肿瘤中 (52 %) 所有信息基因座均丢失 1 个等位基因，与肿瘤 DNA 中的单体 22 一致。其余 9 个肿瘤 (11%) 在 1 个或多个着丝粒位点保留肿瘤 DNA 的组成性杂合性，并在其他端粒位点显示杂合性丧失，这与肿瘤 DNA 中 1 条染色体 22q 的可变末端缺失一致。
方丹等人(1990)发现散发性脑膜瘤中的 LOH在 5 个肿瘤中涉及母源 22 号染色体，在 4 个肿瘤中涉及父源 22 号染色体。因此，与胚胎肿瘤（视网膜母细胞瘤和肾母细胞瘤）相比，印记显然不是一个因素。桑森等人(1990)还发现脑膜瘤中丢失的 22 号染色体具有母系和父系起源。
Zang (2001)对 394 例脑膜瘤进行了核型分析，报告了重要发现：177 例为二倍体，115 例显示 22 号单体，35 例为 22 号单体，并丢失 1 至 5 条额外染色体（-14、-18、-19、-10、-6）其中，49 例除了 22 缺失和其他染色体缺失外还缺失 1p，9 例仅缺失 1p。作者指出，亚二倍体的增加与非典型或间变性肿瘤组织学相关，1p 的缺失与更具侵袭性的生物过程相关。Zang（2001）提出了脑膜瘤发生和进展的逐步机制的几种方案。Zang (2001)注意到 1p 丢失与碱性磷酸酶 (ALPL; 171760 ) 数量和活性降低之间的相关性，认为 ALPL 可能是 1 号染色体上的相关基因。
▼ 测绘
通过对肿瘤组织的研究，杜曼斯基等人( 1987 , 1990 ) 得出结论，脑膜瘤位点位于肌红蛋白位点远端，22q12.3-qter 内。杜曼斯基等人(1990)得出结论，脑膜瘤基因座与 NF2 基因座 ( 607174 ) 不同，因为它们似乎位于 DNA 标记 D22S28 的相对侧。
Chung 和 Seizinger (1992)指出，尽管在听神经瘤和脑膜瘤中也发现了类似的 22 号染色体缺失，但仍不清楚是否涉及不同的遗传位点。
普尔斯特等人( 1992 , 1993 ) 提出的连锁数据表明脑膜瘤基因座与 NF2 基因座是分开的。他们描述了一个家庭两代人中有多发性脑膜瘤和室管膜瘤。多点连锁分析导致 15 cM 区域（包括 NF2 区域）的位置得分小于 -2。
Ruttledge 等人通过筛选 151 个散发性脑膜瘤中 16 个已知 NF2 外显子中的 8 个，(1994)鉴定了 NF2 基因中的 24 个失活突变。值得注意的是，这些畸变仅在丢失另一个 22 号染色体等位基因的肿瘤中检测到，这表明 22 号染色体上的抑制基因是 NF2 基因。然而，拉特利奇等人(1994)提出另一种基因参与了约 40%脑膜瘤的发生。该研究小组发现，95% 的成纤维细胞脑膜瘤在 22 号染色体上显示 LOH，而只有三分之一的脑膜上皮肿瘤在该常染色体上显示 LOH。因此，脑膜瘤组织学的变异可能反映了不同基因位点的突变。纯成纤维细胞组织学肿瘤可能代表一个遗传亚组，其中 NF2 突变是肿瘤发生所必需的因素。
Maxwell 等人报道了受影响母亲的 2 个受影响的后代(1998)，对NF2蛋白产物merlin的免疫细胞化学分析表明，来自受影响母亲的2个受影响后代的肿瘤标本中存在merlin，这意味着这些肿瘤中的NF2肿瘤抑制基因没有被删除。研究结果表明，除 NF2 之外的第二个抑癌基因位点在家族性“散发性”脑膜瘤的形成中发挥作用。
Zang (2001)建议 NF2 和 22 号染色体上的第二个脑膜瘤基因座的“组合杂合缺失”来解释肿瘤抑制基因机制。
▼ 分子遗传学
SUFU 基因突变
在患有多发性成人脑膜瘤的芬兰家庭的受影响成员中，Aavikko 等人(2012)鉴定了 SUFU 基因中的种系杂合突变 (R123C; 607035.0007 )。该突变是通过全基因组连锁分析结合外显子组测序来鉴定的。7 个脑膜瘤的肿瘤组织显示 SUFU 基因座杂合性丢失，与肿瘤抑制基因的 2 次命中模型一致。人横纹肌肉瘤细胞的体外功能表达研究表明，与野生型SUFU相比，R123C突变蛋白抑制GLI1（165220）活性的能力显着降低，导致hedgehog信号通路异常激活。在另外 162 名芬兰脑膜瘤患者中未发现 SUFU 突变。
PDGFB基因
博尔格等人(1985)报告了 2 名患有脑膜瘤的活着的同胞，他们被发现在外周白细胞 DNA 的染色体 22q12 上有 SIS 癌基因 (PDGFB; 190040 ) 的变异。家族研究表明 SIS 变异与正常 22 号染色体分离。Smidt 等人后来的研究。（1990）表明， Bolger 等人报告的受影响的家庭成员(1985)删除了SIS基因第五个内含子中的Alu序列( 190040.0001 )。
MN1 中断
莱坎·德普雷兹等人(1995)使用涉及脑膜瘤 22 号染色体的平衡易位来分离他们指定为 MN1 ( 156100 )的基因，该基因因易位而被破坏。在携带这种易位的脑膜瘤中，没有观察到 MN1 mRNA 的表达。本例中的易位代表了多发性脑膜瘤患者的种系变化（Lekanne Deprez 等，1991）。
SMARCB1基因
巴奇等人(2010)报道了一个家族，其中受影响的个体患有与 SMARCB1 基因杂合突变相关的多发神经鞘瘤和脑膜瘤(E31V; 601607.0010 )。巴奇等人(2010)指出，脑膜瘤在神经鞘瘤病患者中并不常见 ( 162091 )，但应被视为表型的一部分。
克里斯蒂安斯等人(2011)报道了一个家庭，其中 5 人患有脑膜瘤，其中 2 人还患有神经鞘瘤。所有患者均携带 SMARCB1 基因杂合突变（P48L；601607.0011），脑膜瘤肿瘤显示野生型等位基因的缺失，与肿瘤发生的 2 次命中假说一致。脑膜瘤发生在 34 岁至 56 岁之间，在颅骨中作为轴外病变，在脊髓中作为髓外病变。此外，一名患者出现多发性胸壁和脊髓神经鞘瘤，另一名患者出现单发前庭神经鞘瘤。来自同一患者的两种不同脑膜瘤肿瘤的 NF2 基因 ( 607379 ) 也携带 2 种不同的杂合体细胞突变以及 NF2 基因座杂合性缺失。克里斯蒂安斯等人(2011)得出结论，SMARCB1 突变使携带者易患脑膜瘤。正如Bacci 等人所建议的，该突变也可能具有神经鞘瘤的易感携带者，这意味着脑膜瘤可能是神经鞘瘤病肿瘤谱的一部分(2010)，但神经鞘瘤也可能是巧合的发现。NF2 突变的作用尚不确定，但可能有助于涉及 2 个基因的 4 次命中假说。范登蒙克霍夫等人(2012)提供了Christiaans 等人报告的对该家庭的进一步研究。（2011）。对 4 个脑膜瘤和 2 个神经鞘瘤的肿瘤组织进行重新检查表明，所有肿瘤均存在 SMARCB1 和 NF2 的 LOH，这与含有这 2 个基因的 22 号染色体片段的缺失一致。3 例脑膜瘤和 2 例神经鞘瘤均被发现携带 NF2 基因体细胞突变。因此，在两种肿瘤类型中发现的遗传变化是相同的，并且是 SMARCB1 突变阳性肿瘤的特征：外显子 2 突变的保留、NF2 突变的获得以及两种基因的野生型等位基因的 LOH。此外，van den Munckhof 等人(2012)在这个家族中又鉴定出了 11 个 P48L 突变携带者。这 11 名突变携带者中的 8 名被发现携带 11 个提示颅脑膜瘤的病变和 6 个符合脑膜瘤或神经鞘瘤的脊柱病变。11 例颅脑脑膜瘤中有9 例 (82%)发现于大脑镰。范登蒙克霍夫等人(2012)的结论是，脑膜瘤应包含在神经鞘瘤病肿瘤谱中。
SMARCE1基因
Smith 等人 在来自 4 个不相关家庭的 6 名脊髓脑膜瘤患者中(2013)在 SMARCE1 基因中鉴定出 4 个不同的杂合功能丧失突变 ( 603111.0002 - 603111.0005 )。前 2 个突变是通过外显子组测序鉴定的，后 2 个突变是通过对另外 6 名脊髓脑膜瘤患者的 SMARCE1 基因进行 Sanger 测序发现的。一位未受影响的父亲是该突变的杂合子，表明外显率不完全。所有脊柱肿瘤都是透明细胞型，并且所有研究的肿瘤均显示 SMARCE1 蛋白缺失，这与肿瘤抑制机制一致。然而，分析的 3 个肿瘤中只有 1 个显示野生型 SMARCE1 杂合性丢失。对 34 名多发性颅脑膜瘤患者的 SMARCE1 进行测序，未发现任何突变，表明这些突变是脊柱肿瘤特有的。史密斯等人(2013)假设 SMARCE1 活性的丧失可能导致细胞凋亡控制的解偶联。
关联待确认
多宾斯等人(2011)对 859 名脑膜瘤患者和 704 名对照者进行了一项全基因组关联研究，并在 2 个独立样本集（总计 774 例病例和 1,764 名对照者）中进行了验证。他们在rs11012732处的 MLLT10 基因 ( 602409 )的 10p12.31 处确定了一个新的脑膜瘤易感位点（比值比 = 1.46，组合 P 值 = 1.88 x 10(-14)）。
体细胞突变
Peyrard 等人在 70 例散发性脑膜瘤中 的 8 例中(1994)发现称为 BAM22 ( 600157 )的 β-适应素基因的表达出现特异性缺失。他们回顾了表明 22 号染色体上的多个基因参与脑膜瘤肿瘤发生的证据，并表明 BAM22 的重要性可能仅次于 NF2 ( 607379 ) 基因。
韦伦罗伊瑟等人(1995)认为 NF2 基因代表22 号染色体上的脑膜瘤基因座。22 号染色体上的 LOH 与 NF2 基因的体细胞突变之间存在显着关联。体细胞 NF2 突变在成纤维细胞脑膜瘤(70%) 和移行性脑膜瘤(83%)中发生的频率明显高于脑膜皮脑膜瘤(25%)，因此表明这些脑膜瘤变体的不同分子发病机制。
施密茨等人(2001)在 126 个脑膜瘤中有 4 个的 SMARCB1 基因外显子 9 中发现了相同的体细胞突变 (R377H) 。数据表明，SMARCB1是22号染色体上的候选抑癌基因，可能对脑膜瘤的发生很重要。
埃克斯坦等人(2004)报道了一名 42 岁男性，患有单个脑膜瘤并被切除。在接下来的 15 年里，他在大脑、脊髓和肺部的不同区域出现了多个具有相同组织病理学的复发性脑膜瘤。他没有 NF2 或前庭神经鞘瘤的临床病史，也没有脑膜瘤家族史。对所有肿瘤 DNA 的遗传分析发现 NF2 基因外显子 1 存在 2 bp 体细胞缺失，而患者血液中不存在该缺失。第二个 NF2 等位基因在肿瘤中丢失，这与 NF2 作为肿瘤抑制基因的作用一致。埃克斯坦等人(2004)注意到肿瘤在很长一段时间内不寻常的复发、长期存活和缺乏组织学进展，并推测可能涉及其他基因。
布拉斯蒂亚诺斯等人(2013)对 17 个脑膜瘤进行了全基因组或全外显子组测序，并对另外 48 个肿瘤进行了测序，以识别和验证体细胞遗传改变。大多数脑膜瘤具有简单的基因组，与其他成人肿瘤相比，突变、重排和拷贝数改变较少。然而，一些脑膜瘤具有更复杂的拷贝数变化和重排模式，其中包括 1 例伴有染色质碎裂的肿瘤。布拉斯蒂亚诺斯等人(2013)证实 43% 的肿瘤存在局灶性 NF2 失活，并发现另外 8% 的肿瘤存在表观遗传修饰因子的改变。缺乏 NF2 改变的脑膜瘤子集在 AKT1 ( 164730 ) (E17K) 和 SMO ( 601500 ) (W535L)中存在复发性致癌突变，并表现出这些通路激活的免疫组织化学证据。
