PR 结构域蛋白 12； PRDM12

HGNC 批准的基因符号：PRDM12

细胞遗传学位置：9q34.12 基因组坐标（GRCh38）：9:130,664,594-130,682,983（来自 NCBI）

▼ 描述

PRDM12 基因编码参与控制脊椎动物神经发生的转录调节因子家族的成员。PRDM12 缺乏内在的组蛋白甲基转移酶活性，但会招募甲基转移酶 G9A（EHMT2; 604599）在赖氨酸 9（H3K9me2）处二甲基化组蛋白 H3（Chen 等人总结，2015）。

▼ 克隆与表达

陈等人（2015）指出 PRDM12 基因编码 367 个氨基酸的单一蛋白质亚型，包含 PR 结构域（与 SET 甲基转移酶结构域相关）、3 个锌指和 C 端聚丙氨酸束。在胚胎日（E） 9.0 的小鼠中，Chen 等人（2015）发现 Prdm12 基因在神经褶皱中表达，神经褶皱产生神经嵴细胞。Prdm12在E10.4和出生后第14天（P）之间的感觉脊髓背根神经节中显着表达，对应于感觉神经元出现、成熟和分化的时间；Prdm12 在交感神经节中不表达。在诱导分化为伤害感受器样神经元的人类干细胞中，PRDM12 表达在第 7 天开始增加，与神经嵴规范相称。这些细胞在分化过程中表现出强烈的 PRDM12 表达。除背根神经节外，在成人组织中未发现 PRDM12 表达。PRDM12 在神经元中表现出弥漫性、花边状的核表达模式，与其作为转录调节因子的作用一致。

▼ 测绘

Reid 和 Nacheva（2004）指出 PRDM12 基因对应到染色体 9q34.1。

▼

非洲爪蟾胚胎神经胚的基因功能，Chen 等人（2015）发现 Prdm12 诱导 H3K9 上强烈的二甲基化。

▼ 基因结构

Chen 等人（2015）指出PRDM12基因包含5个外显子。

▼ 细胞遗传学

慢性粒细胞白血病（CML; 608232）是一种克隆性造血干细胞疾病，与费城易位 t（9;22）（q34;q11）产生的 BCR（151410）/ABL1（189980）融合基因相关。Reid 和 Nacheva（2004）指出，PRDM12 基因位于紧邻染色体 9q34.1 上 ABL1 5 素数的区域内，在生存期较短的 CML 中，该区域通常在衍生的 9 号染色体上被删除。Reid 和 Nacheva（2004）发现一名患有侵袭性 CML 的患者显然患有经典的费城易位 t（9;22）（q34;q11），导致 BCR/ABL1 融合。此外，该患者的染色体 9q34.1 的序列在亚显微镜下插入到了染色体 7q35 中。Reid 和 Nacheva（2004）将近端断点对应到染色体 9q34 的无基因区域。1 和包含 PRDM12 和 FUBP3（603536）基因的 70 kb 区域的远端断点。Reid 和 Nacheva（2004）假设 PRDM12 表达缺失可能是该患者疾病侵袭性的原因。

▼ 分子遗传学

Chen 等人在 11 个患有 VIII 型遗传性感觉和自主神经病（HSAN8; 616488）家族的受影响成员中（2015）鉴定了 PRDM12 基因中的 10 种不同的纯合突变（例如 616458.0001-616458.0005）。通过外显子组测序发现了3个家族的突变，在外显子组测序未能确定致病突变后，通过直接测序PRDM12基因发现了另一个家族的突变。在 158 名具有相似表型的个体中，有 7 名接受了 PRDM12 基因直接测序，随后发现了突变。体外功能表达研究表明，突变消除了 PRDM12 的组蛋白修饰潜力，与功能丧失一致。PRDM12 在伤害感受器及其祖细胞中表达，并参与非洲爪蟾胚胎中感觉神经元的发育。

▼ 动物模型

Nagy 等人（2015）确定 Prdm12 是果蝇基因“hamlet”的直系同源物，该基因控制伤害性行为。该基因的敲低增加了果蝇伤害性反应的潜伏期，表明疼痛感知受损。使用受 Prdm12 表达影响的转录组对果蝇神经元进行特定敲除研究，确定 Trhde（606950）是一种控制伤害性神经元树突形态的基因，从而导致疼痛敏感性改变。

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：.

0001 神经病，遗传性感觉和自主神经病，VIII 型
PRDM12，（GCC）n 重复扩展
在患有遗传性感觉和自主神经病 VIII 型（HSAN8; 616488）的巴基斯坦近亲大家庭（A 族）的受影响成员中，Chen 等人（2015）在 PRDM12 基因的最后一个外显子中鉴定出纯合 21 bp 三核苷酸扩展（c.1056_1076, NM_021619.2），导致丙氨酸重复序列从 12 个残基扩展至 19 个残基（Ala353_Ala359dup）。来自爱尔兰的另一个家族（家族 J）的受影响成员被发现具有纯合的 18 bp 三核苷酸扩增（c.1059_1076，NM_021619.2），导致丙氨酸重复序列中的残基从 12 扩展到 18 个（Ala354_Ala359dup）。该区域在一般人群中是多态性的，最多有 14 个丙氨酸；因此，在这两个家族中发现的扩增被认为是致病性的。COS-7 细胞的体外功能表达研究表明，聚丙氨酸扩增导致 PRDM12 水平降低，并导致细胞核和细胞质中形成离散、集中的病灶。陈等人（2015）的结论是，扩展可能导致突变蛋白聚集，使其更容易蛋白水解并降低其在细胞核内的生物利用度。

.0002 神经病，遗传性感觉和自主神经病，VIII 型
PRDM12，ILE102ASN
在一名患有遗传性感觉和自主神经病 VIII 型（HSAN8；616488）的意大利患者（B 族）中，Chen 等人（2015）在 PRDM12 基因中鉴定出纯合 c.305T-A 颠换（c.305T-A, NM_021619.2），导致 PR/SET 结构域中高度保守的残基处发生 ile102 到 asn（I102N）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP（版本 138）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器数据库或内部对照数据库中未发现。体外功能表达研究表明，突变蛋白在非洲爪蟾神经胚中正常表达，但失去了诱导H3K9二甲基化的能力。

.0003 神经病，遗传性感觉和自主神经病，VIII 型
PRDM12，ASP31TYR
在一名患有遗传性感觉和自主神经病 VIII 型（HSAN8；616488）的塞尔维亚患者（C 族）中，Chen 等人（2015）在 PRDM12 基因中鉴定出纯合 c.91G-T 颠换（c.91G-T, NM_021619.2），导致高度保守残基处的 asp31 至 tyr（D31Y）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP（版本 138）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器数据库或内部对照数据库中未发现。体外功能表达研究表明，突变蛋白在非洲爪蟾神经胚中正常表达，但失去了诱导H3K9二甲基化的能力。

纳吉等人（2015）证明 D31Y 突变蛋白失去核染色并主要定位于 HEK293 细胞的细胞质中。

.0004 神经病，遗传性感觉和自主神经病，VIII 型
PRDM12，GLU172ASP
在一名土耳其患者（D 家庭）中，父母近亲出生，患有遗传性感觉和自主神经病 VIII 型（HSAN8；616488），Chen 等人（2015）在 PRDM12 基因中鉴定出纯合 c.516G-C 颠换（c.516G-C, NM_021619.2），导致 PR/SET 结构域中高度保守的残基处由 glu172 替换为 asp（E172D）。该突变是通过外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP（版本 138）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器数据库或内部对照数据库中未发现。体外功能表达研究表明，突变蛋白在非洲爪蟾神经胚中正常表达，但失去了诱导H3K9二甲基化的能力。

纳吉等人（2015）证明 E172D 突变蛋白在 HEK293 细胞核中聚集成大的聚集体。

.0005 神经病，遗传性感觉和自主神经病，VIII 型
PRDM12，HIS289LEU
在一名土耳其患者（D 家庭）中，父母近亲出生，患有遗传性感觉和自主神经病 VIII 型（HSAN8；616488），Chen 等人（2015）在 PRDM12 基因中鉴定出纯合 c.866A-T 颠换（c.866A-T, NM_021619.2），导致第二个锌指结构域中高度保守的残基处发生 his289-to-leu（H289L）取代。该突变与家族中的疾病分离，在 dbSNP（版本 138）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器数据库或内部对照数据库中均未发现。体外功能表达研究表明，突变蛋白表达正常，但与 G9A（EHMT2; 604599）的结合显着降低，并且失去了诱导爪蟾神经胚 H3K9 二甲基化的能力。