血小板衍生生长因子 C； PDGFC

FALLOTEIN

HGNC 批准的基因符号：PDGFC

细胞遗传学位置：4q32.1 基因组坐标（GRCh38）：4:156,760,454-156,971,799（来自 NCBI）

▼ 描述

血小板源性生长因子，如 PDGFC，是间充质细胞（如成纤维细胞和平滑肌细胞）中主要的有丝分裂原和运动刺激剂，并且也作用于其他细胞类型，包括毛细血管内皮细胞和神经元（Reigstad 等，2003）。

PDGFC 是作为潜在二聚因子 PDGFCC 分泌的单体蛋白，需要通过蛋白水解去除 N 末端 CUB 结构域才能成为特定 PDGF 受体的激动剂（参见例如 PDGFRA；173490）（Fredriksson 等，2004）。

▼ 克隆与表达

通过EST数据库分析、5-prime和3-prime RACE、PCR以及筛选输卵管和子宫内膜cDNA文库，Tsai等人（2000）克隆了 PDGFC，他们将其称为法洛汀。cDNA 在 3-prime UTR 中含有 ARE，表明 PDGFC mRNA 可能高度不稳定。推导的 345 个氨基酸的蛋白质包含一个潜在的 N 端疏水信号肽，随后是一个 CUB 结构域和一个 C 端生长因子结构域（GFD）。PDGFC（GFD-PDGFC）的 GFD 与 VEGFC（601528）的 GFD 具有 28% 的氨基酸同一性。Northern 印迹分析检测到一个主要的 3.8-kb 转录本和一个次要的 2.9-kb 转录本。PDGFC在前列腺、睾丸和子宫中表达最高，在脾脏、胸腺和小肠中表达较弱，在结肠和外周血白细胞中表达很少。

Gilbertson 等人通过在 EST 数据库中搜索与 VEGF 相似的序列，然后对唾液腺 cDNA 文库进行 PCR，得出了这一结论（2001）克隆PDGFC。他们指出，PDGFC 含有 6 个构成胱氨酸结的保守半胱氨酸，以及 PDGF 家族成员共有的 7 个半胱氨酸残基。它还具有 3 个假定的 N-糖基化位点。Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 4.0-kb 转录物，但在 3 个内皮细胞系中未检测到。吉尔伯森等人（2001）还克隆了小鼠 Pdgfc，小鼠组织的 Northern 印迹分析显示了广泛的表达。当在还原条件下分离蛋白质时，重组 PDGFC 的 SDS-PAGE 显示出 46 和 30 kD 的条带。较大的条带可能是全长 PDGFC，较小的条带可能是由 CUB 和域间区域组成的片段。

▼ 测绘

国际辐射混合定位联盟将 PDGFC 基因定位到 4 号染色体（SHGC-68226）。

▼ 基因功能

吉尔伯森等人（2001）在 CUB 结构域和 PDGFC 的 GFD 之间发现了一个血清敏感的裂解位点，该位点允许 GFD 从 CUB 结构域中释放。对携带 PDGF 受体-α（PDGFRA）和 -β（PDGFRB; 173410）的细胞进行的竞争结合和免疫沉淀研究揭示了共价 GFD-PDGFC 二聚体与 PDGFRA 同二聚体和 PDGFRA/PDGFRB 异二聚体的高亲和力结合。GFD-PDGFC 同二聚体对几种间充质细胞类型表现出促有丝分裂效力，该效力与 GFD-PDGFA（173430）和 GFD-PDGFB（190040）异二聚体或 GFD-PDGFA/GFD-PDGFB 异二聚体所表现出的促有丝分裂效力相当或更强。在糖尿病小鼠伤口愈合延迟模型中对 GFD-PDGFC 同二聚体的体内分析表明，PDGFC 显着增强了全层皮肤切除的修复。

雷格斯塔德等人（2003）证明GFD-PDGFC含有3个单体内二硫键，这与它是生长因子胱氨酸结超家族的成员一致。Cys42 和 cys54 在单体之间形成二硫键间，形成 GFD-PDGFC 二聚体。在血清饥饿的小鼠成纤维细胞中，重组 GFD-PDGFC 介导 p44MAPK（601795）/p42MAPK（176948）（PDGFR 的下游效应子）的磷酸化。

弗雷德里克森等人（2004）发现组织纤溶酶原激活剂（TPA; 173370）（一种丝氨酸蛋白酶）通过与 PDGF/VEGF 样生长因子结构域相互作用，特异性裂解并激活潜在的 PDGFCC。培养物中原代成纤维细胞的生长依赖于 tPA 介导的潜在 PDGFCC 裂解，从而产生生长刺激环。

增殖性玻璃体视网膜病变（PVR；参见 193235）是一种以在视网膜两个表面和玻璃体腔内形成细胞膜为特征的疾病。雷等人（2007）指出，在该疾病的兔子模型中，PDGFRA 比密切相关的 PDGFRB 更能促进 PVR（173410）。为了检验配体假设（即这种现象可以通过 PDGFRA 特异性配体的优势来解释），Lei 等人（2007）研究了诱导 PVR 的细胞表达的 PDGF 配体的概况，并评估了兔模型与临床环境的相关性。在所有测试的样品中，激活 PDGFRA 的 PDGF 同工型占主导地位，其中 PDGFC（608452）是主要的同工型。在兔模型中观察到的 PDGF 亚型谱准确地反映了 PVR 患者的临床标本。雷等人（2007）认为 PDGFC 可能是实验和临床 PVR 的重要贡献者。

▼ 动物模型

PDGFC 通过 PDGF 受体（PDGFR；173410）的 α/α 和 α/β 二聚体发出信号。丁等人（2004）表明 Pdgfc -/- 小鼠在围产期因与次级腭裂相关的进食和呼吸困难而死亡。该表型比 Pdgfra 纯合无效胚胎（173490）的表型要轻。Pdgfa（173430）和 Pdgfc 均纯合无效的胚胎出现面裂、表皮下起泡、肾皮质间充质缺乏、脊柱裂以及骨骼和血管缺陷。因此，两种配体功能的完全丧失反映了 PDGFR-α 功能的丧失，表明 PDGF-A 和 PDGFC 都通过 PDGFR-α 发出信号来调节颅面结构、神经管和中胚层器官的发育。结果还表明，PDGFC 信号传导是腭发育中的一条新途径，不同于且孤立于之前所涉及的途径。已发现人类非综合征性唇裂或腭裂（CLP；参见 119530）与多个基因的无义突变之间存在显着关联，包括 PVRL1（600644）、IRF6（607199）和 MSX1（142983）。这些基因的小鼠同源物的表达在 Pdgfc -/- 突变体胚胎中没有改变，表明它们的活性与腭发育中的 PDGFC 信号传导无关。由于二次腭融合失败与小鼠转化生长因子 β-3（Tgfb3; 190230）缺乏有关，Ding 等人（2004）检查了 Tgfb3 缺失胚胎中的 Pdgfc，发现它是正常的。相反，Pdgfc -/- 胚胎中的 Tgfb3 表达没有变化。丁等人（2004）指出 Marazita 等人（2002）在人类 4 号染色体上确定了一个 30 cM 的区域，其中 PDGFC 基因图谱显示与 CLP 具有很强的连锁关联。

苏等人（2008）证明，小鼠脑室内注射 tPA 可通过激活 Pdgfcc 及其受体 Pdgfra 增加脑血管通透性。主要在小动脉中观察到形态变化。免疫组织化学研究表明，Pdgfcc 定位于皮质、纹状体和海马以及其他大脑区域的小动脉，与 tPA 的组织分布非常相似。Pdgfra 受体主要位于与小动脉相关的血管周围星形胶质细胞上。在给予 tPA 的缺血性中风小鼠模型中，使用 PDGFR-α 抑制剂伊马替尼治疗可导致脑血管通透性降低和病变体积缩小。苏等人（2008）表明，已知的一些接受 tPA 治疗的缺血性中风患者中出血并发症的相关性可能部分是由于治疗性 tPA 激活了 PDGFCC。研究结果还表明，PDGF 信号传导可调节血脑屏障的通透性。