免疫缺陷48； IMD48

• 选择性 T 细胞缺陷； STCD

以选择性 T 细胞缺陷（STCD） 为特征的免疫缺陷 48（IMD48） 是由染色体 2q11 上的 ZAP70 基因（176947） 的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 临床特征

罗伊夫曼等人（1989） 描述了一名患有新型人类免疫缺陷的女婴，其特征是选择性 T 细胞缺陷。 这些患者的外周循环 T 细胞只表达 CD4、CD3 和 T 细胞受体 α/β，但表面不表达 CD8 分子。 无法产生外周 CD8 单阳性细胞可追溯到胸腺内发育缺陷。 尽管这些患者的胸腺皮质中存在CD4（+）/CD8（+）阳性细胞，但胸腺髓质中仅检测到CD4而非CD8单阳性细胞，表明CD8+细胞的阳性选择被选择性阻断。 该患者的外周 CD4+ T 细胞未能响应有丝分裂剂或抗 CD3 抗体治疗而增殖。 该患者的年长同胞被诊断患有严重联合免疫缺陷。

莫纳福等人（1992） 报道了不同门诺派家庭的 2 名兄弟和 2 名姐妹，据称其父母无关，患有严重的免疫缺陷，与缺乏 CD8+ T 淋巴细胞和正常数量的 CD4+ T 淋巴细胞有关，这些细胞对非特异性有丝分裂原、针对 T 细胞受体的特异性抗体或特异性抗原的刺激没有反应。 Roifman等人此前曾详细报道过其中一位姐妹（1989）。 莫纳福等人（1992） 发现 CD4+ 细胞中的缺陷可以通过孤立于 T 细胞受体的激活剂来绕过。 CD8+ T 淋巴细胞的激活缺陷和选择性耗竭的结合表明，缺陷途径在成熟淋巴细胞的分化中很重要。 临床发现包括中等大小的扁桃体和容易触及的淋巴结。 血清免疫球蛋白浓度升高或正常。 所有 4 名儿童均接受了骨髓移植。

埃尔德等人（1994） 报道了对一名 1 岁女孩（表兄弟姐妹的女儿）的研究，该女孩的免疫缺陷与血液中极不寻常的 T 细胞亚群分布有关。 总体 T 细胞计数适度升高，但实际上不存在 CD8+ 细胞，并且几乎所有循环 T 细胞均为 CD4+ 类型。 随后，该患者通过骨髓移植治愈了疾病。

托亚部等人（2001）报道了一名患有 ZAP70 缺陷的 8 个月大免疫缺陷女孩，她缺乏 CD8 阳性 T 细胞，但 CD4 阳性 T 细胞和血清 Ig 水平正常。 托亚部等人（2001） 指出，ZAP70 缺陷的患者很少有抗原特异性抗体，但该患者产生了针对食物过敏原的特异性 IgE 抗体（见 147050），但没有出现食物过敏。 用佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸酯刺激外周血单核细胞，但不使用其他有丝分裂剂，导致产生高水平的 IL4（147780）、CD40L（300386） 的 T 细胞表达以及 B 细胞中种系和成熟 IgE ε 转录物的表达。 蛋白质印迹分析显示患者的 T 细胞表达高水平的 SYK（600085），同时也表达高水平的 CD40L，但对照组的 T 细胞则不表达。 蛋白酪氨酸激酶/SYK 抑制剂可中止 IL4 的产生和 CD40L 的表达。 托亚部等人（2001） 提出，部分 ZAP70 缺陷患者可以通过 SYK 保留部分 T 细胞功能和 T 细胞受体信号通路。

▼ 分子遗传学

由于 STCD T 细胞的表型与 T 细胞特异性蛋白酪氨酸激酶的缺陷一致，Arpaia 等人（1994） 对来自 2 个门诺派家族的 3 名 STCD 患者的细胞进行了筛查，以确定这些基因是否存在突变。 他们在 ZAP70 基因（176947.0001） 中发现了一个纯合突变，导致该激酶活性丧失。 父母和 3 名未受影响的同胞为突变杂合子。

Chan 等人在 3 名同胞中，其中 2 名男孩和 1 名女孩患有选择性 T 细胞缺陷（1994） 鉴定了 ZAP70 基因中的复合杂合突变（176947.0002 和 176947.0003）。

在一名患有选择性 T 细胞缺陷的 1 岁女孩中，Elder 等人（1994） 鉴定出 ZAP70 基因中的纯合突变（176947.0004）。 父母和 2 名未受影响的同胞均为突变杂合子。

Toyabe 等人在一名患有选择性 T 细胞缺陷的 8 个月大女孩中进行了研究（2001） 检测到 ZAP70 基因中的纯合突变（176947.0005）。