生长/分化因子 3; GDF3

HGNC 批准的基因符号：GDF3

细胞遗传学位置：12p13.31 基因组坐标（GRCh38）：12:7,689,784-7,695,775（来自 NCBI）

▼ 说明

GDF3 是骨形态发生蛋白（BMP）家族的成员。有关 BMP 的背景信息，请参阅 GDF2（605120）以及 Ducy 和 Karsenty（2000）。

▼ 克隆与表达

Caricasole 等人通过 PCR 对视黄酸（RA）和/或激活素 A 处理的胚胎癌（EC）细胞和未处理细胞的 cDNA 进行差异筛选，然后进行 5-prime 和 3-prime RACE（1998）分离出编码GDF3的cDNA。序列分析预测该313个氨基酸的蛋白质与成熟小鼠蛋白质高度保守。GDF3 含有信号肽，但缺乏被认为对小鼠蛋白二聚化至关重要的半胱氨酸。Southern印迹分析证实了与小鼠基因的同源性。Northern 印迹和 RNase 保护分析揭示了各种 EC 系中 1.1-kb 转录物的丰富表达，并受到 RA 处理的差异调节。在多种胎儿和成人组织以及 K562 细胞中表达较弱或检测不到。卡里卡索等人。

Clark 等人通过胎儿组织的 RT-PCR 进行了研究（2004）检测到 GDF3 在卵巢中高表达，而在肾、肺、骨骼肌和胸腺中表达较低。GDF3 也在成人睾丸和卵巢中表达，但在患有纯支持细胞综合征的男性睾丸中不表达（参见 400042）。实时 PCR 检测到精原细胞瘤中 GDF3 的表达量远高于正常睾丸。GDF3由未分化培养的人胚胎干细胞表达，并且表达随着分化的进行而降低。

▼ 基因结构

叶等人（2010）指出 GDF3 基因包含 2 个外显子。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Caricasole 等人（1998）将 GDF3 基因定位到染色体 12p13.1。

▼ 分子遗传学

叶等人（2010）在眼部异常（MCOPCB6, 613703; MCOP7, 613704）和/或骨骼异常（Klippel-Feil 综合征-3; 613702）患者中鉴定出 GDF3 基因杂合错义突变（606522.0001-606522.0004），其中包括 1 名 GDF 杂合突变个体3 和 GDF6（601147）。作者认为，BMP 变体的多等位遗传可能在其他发育障碍中发挥作用。

▼ 动物模型

安德森等人（2008）指出，三分之一的 Gdf3 -/- 小鼠胚胎因原肠胚形成前畸形而死亡，但那些存活到成年的胚胎没有表现出明显的异常。安德森等人（2008）发现 Gdf3 -/- 小鼠比野生型小鼠积累的脂肪组织更少，并且尽管食物摄入量相似，但对高脂肪饮食引起的肥胖表现出部分抵抗力。Gdf3 信号传导涉及 Alk7（ACVR1C; 608981）和辅助受体 Cripto（TDGF1; 187395），两者均在脂肪组织中表达。与 Alk7 在 Gdf3 信号传导中的作用一致，Alk7 -/- 小鼠还表现出脂肪积累减少和对饮食引起的肥胖的部分抵抗力。安德森等人（2008）得出的结论是，GDF3 在营养过剩的情况下部分地通过 ALK7 信号传导来调节脂肪组织稳态和能量平衡。

Ye 等人通过吗啡啉敲低 dvr1（GDF3/GDF1（602880）斑马鱼同源物）（2010）概括了在人类中看到的眼睛和骨骼表型。斑马鱼受精后 48 小时的明显眼部特征包括缺损和眼部尺寸缩小。组织学检查显示眼睛、晶状体和视网膜尺寸一致减小，这与活胚胎早期阶段观察到的小眼球一致。骨骼缺陷范围从轻度到重度尾部弯曲和尾部长度缩短。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 KLIPPEL-FEIL 综合征 3，常染色体显性小眼
症，孤立，伴有 COLOBOMA 6，包括
GDF3、ARG266CYS

在一个患有 Klippel-Feil 综合征（KFS3; 613702）以及先证者单侧虹膜和视网膜缺损的 3 代北美家庭中，Ye 等人（2010）在 GDF3 基因中发现了一个杂合的 796C-T 转变，导致高度保守残基处的 arg266 到 cys（R266C）取代，从而增加了成熟 TGF-β 结构域中半胱氨酸残基的数量。在 480 个对照 DNA 样本中未发现 R266C 突变。对转染的 COS-7 细胞裂解物进行蛋白质印迹分析，检测到胞浆中成熟 R266C 突变蛋白的量减少，且培养基中成熟 R266C 蛋白的量显着减少。作者还报告了一名欧洲男性，由近亲结婚生，患有孤立性小眼球和双侧缺损（MCOPCB6；613703），其 R266C 突变为杂合子。该人唯一的骨缺陷是右颞骨异常。叶等人（2010）还描述了一对患有 MCOPCB6 的欧洲母女。母亲显示出 R266C 突变的杂合性，而她的女儿则显示出 GDF6 基因中 R266C 突变和 A199T 突变（601147.0007）的双重杂合性。女儿表现出更严重的表型，包括眼球震颤、双侧虹膜缺损、严重缺损性小眼畸形和双侧中心凹发育不全。视力为20/200。MRI 显示视盘异常小，视神经直径减小，ERG 显示 a 和 b 波振幅减小。她的女儿在 GDF6 基因中表现出 R266C 突变和 A199T 突变（601147.0007）的双重杂合性。女儿表现出更严重的表型，包括眼球震颤、双侧虹膜缺损、严重缺损性小眼畸形和双侧中心凹发育不全。视力为20/200。MRI 显示视盘异常小，视神经直径减小，ERG 显示 a 和 b 波振幅减小。她的女儿在 GDF6 基因中表现出 R266C 突变和 A199T 突变（601147.0007）的双重杂合性。女儿表现出更严重的表型，包括眼球震颤、双侧虹膜缺损、严重缺损性小眼畸形和双侧中心凹发育不全。视力为20/200。MRI 显示视盘异常小，视神经直径减小，ERG 显示 a 和 b 波振幅减小。

.0002 小眼症，孤立 7
GDF3，LEU305PRO

叶等人（2010）描述了一名亚洲男性，由近亲父母出生，患有单侧小眼症（MCOP7; 613704）。他的父亲没有眼睛异常。父子俩的 GDF3 基因中的 914T-C 转变都是杂合子，导致成熟结构域中由 leu305 变为 pro（L305P）。作者将表型的变异归因于不完全外显率，尽管不能排除双基因遗传。在 480 个对照 DNA 样本中未发现 L305P 突变。对转染的 COS-7 细胞裂解物进行蛋白质印迹分析，检测到胞浆中全长 L305P 突变蛋白的量略有减少，而培养基中成熟 L305P 蛋白的量显着减少。

.0003 小眼症，孤立的 7
GDF3，ARG195GLN

在一名患有单侧小眼症的欧洲女性（MCOP7; 613704）中，Ye 等人（2010）鉴定了 GDF3 基因中 584G-A 转变的杂合性，导致前原结构域中的 arg195 到 gln（R195Q）取代，预计会导致电荷改变。在 480 个对照 DNA 样本中未发现 R195Q 突变。对转染的 COS-7 细胞裂解物进行蛋白质印迹分析，检测到全长 R195Q 突变蛋白的量略有减少，成熟 R195Q 蛋白的量明显减少。

.0004 小眼症，孤立，有 COLOBOMA 6
GDF3、ARG274TRP

Ye 等人发现，在一名近亲结婚的亚洲男性中，患有孤立性小眼畸形伴缺损（MCOPCB6; 613703）（2010）鉴定了 GDF3 基因中的杂合 820C-T 转变，导致成熟结构域中的 arg274 到 trp（R274W）取代。R274W突变将保守的亲水残基改变为疏水残基，并且在480个对照DNA样本中未发现该突变。