PNKD 金属-β-内酰胺酶结构域蛋白; PNKD

肌原纤维生成调节剂 1；MR1
由丙型肝炎病毒核心蛋白 2 反激活；TAHCCP2
脑蛋白 17，小鼠，同源物；BRP17
KIAA1184

HGNC 批准的基因符号：PNKD

细胞遗传学定位：2q35 基因组坐标（GRCh38）：2:218,270,519-218,346,793（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Hirosawa 等人通过对从按大小分级的成人脑 cDNA 文库获得的克隆进行测序（1999）克隆了KIAA1184。该转录本在 3 素 UTR 中包含重复序列，推导的 380 个氨基酸蛋白在 260 个氨基酸中与人羟酰基谷胱甘肽水解酶（HAGH; 138760）具有 43% 的同一性。RT-PCR ELISA 检测到所有组织和特定脑区域中 KIAA1184 的表达。成人脑中表达最高，其次是胎儿脑、骨骼肌和卵巢，脾、心脏、睾丸、肺、肝脏、肾脏、胎儿肝脏和胰腺中表达较低。特定的大脑区域表现出中等到高表达，其中小脑的水平最高。

通过对人胎儿脑 cDNA 进行 PCR，Lee 等人（2004）克隆了 3 个选择性剪接的 MR1 转录本，他们将其称为 MR1L、MR1M 和 MR1S，分别由 10 个外显子、9 个外显子和 3 个外显子组成。外显子1和2由MR1L和MR1S共享，并且MR1S具有独特的3-prime外显子，编码63个氨基酸。外显子3至10是MR1L和MR1M共有的，并且MR1M具有独特的5-prime外显子，编码56个氨基酸。MR1L 和 MR1M 包含 N 端跨膜结构域和 β-内酰胺酶结构域。Northern印迹分析检测到MR1S在外周组织和所有检查的大脑区域中普遍表达，而MR1L仅在大脑区域中表达。在 HEK293 细胞中，MR1L 定位于细胞膜。MR1M 特异性定位于核周区域，而 MR1S 遍布整个细胞质和细胞核。雷尼尔等人。

沉等人（2011）发现 MR1 定位于人神经母细胞瘤 SH-SY5Y 细胞的细胞膜和晚期内体。MR1 未定位于 COS-7 细胞中的线粒体。

▼ 基因结构

李等人（2004）确定MR1基因含有12个外显子。

▼ 测绘

国际辐射混合测绘联盟将 MR1 基因测绘到 2 号染色体（HSC2KC082）。

▼ 基因功能

MR1 的 β-内酰胺酶结构域与 HAGH（138760）相似。然而，在细胞和果蝇中，Shen 等人（2011）发现 MR1 的长亚型不能有效恢复缺失的 HAGH 活性，这表明 MR1 在体内不会以可观的水平水解 SD-乳酰谷胱甘肽（SLG）。与野生型小鼠相比，Mr1缺失小鼠额叶皮质中的谷胱甘肽水平降低，这表明存在一些与谷胱甘肽相关的代谢变化。沉等人（2011）假设 MR1 的长亚型可能在神经元细胞中使用谷胱甘肽作为辅助因子对 α-酮醛产物进行解毒的途径中发挥作用。由于谷胱甘肽对于维持适当的细胞氧化还原状态至关重要，因此具有突变 MR1 的细胞中谷胱甘肽水平降低可能会使它们更容易受到氧化应激的影响。

▼ 分子遗传学

Rainier 等人在患有常染色体显性遗传性阵发性肌张力障碍性舞蹈手足徐动症（PDC）（也称为阵发性非运动诱发性运动障碍-1（PNKD1; 118800））的 2 个不相关家族的受影响成员中（2004）在 MR1 基因的外显子 1 中鉴定出 2 个不同的杂合突变（A9V，609023.0001；A7V，609023.0002）。

李等人（2004）在 3 个不相关 PNKD1 家族的受影响成员中鉴定出 A9V 突变，在 5 个不相关 PNKD1 家族的受影响成员中鉴定出 A7V 突变。他们指出，MR1L 可能与 HAGH 具有相似的酶活性，后者在甲基乙二醛的解毒途径中发挥作用，甲基乙二醛是一种存在于咖啡和酒精饮料中的化合物，是氧化应激的副产品。李等人（2004）提出了一种机制，酒精、咖啡和压力可能成为 PNKD1 发作的促发剂。

盖齐等人（2009）报道了一个 3 代 PNKD 家族，其中先证者是 MR1 基因突变（A33P; 609023.0003）的杂合子。通过免疫荧光显微镜和蛋白质印迹分析，他们研究了野生型和突变型 MR1 亚型的亚细胞定位。无突变的 MR1M 亚型位于高尔基体、内质网和质膜中，而 MR1L 和 MR1S 亚型都是线粒体蛋白，通过 39 个氨基酸的 N 端线粒体靶向序列（MTS）导入细胞器。所有 3 个已知的 MR1 突变都包含在 MTS 内。作者表明，在成熟的 MR1L 和 MR1S 亚型插入线粒体内膜之前，MTS 已被切掉。因此，PNKD患者的成熟MR1S和MR1L与正常人相同。野生型和突变型 MR1 变体之间的导入效率和蛋白质成熟度没有差异。盖齐等人（2009）得出结论，PNKD 是由于基于 MTS 有害作用的新疾病机制所致。

沉等人（2011）证明野生型 MR1 的 N 末端被切割，并且这种正常切割被 MR1 基因中致病突变所阻断。细胞研究表明，MR1 突变体长亚型的降解速度比野生型蛋白更快。与野生型相比，具有突变长亚型的转基因小鼠的突变蛋白水平降低，但转录水平正常。研究结果表明，蛋白质裂解受损与蛋白质稳定性下降有关。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 阵发性非运动性运动障碍 1
PNKD，ALA9VAL

Fink 等人最初报道了一个患有 PNKD1 的波兰裔美国大家庭的 8 名受影响成员（118800）（1996），雷尼尔等人（2004）在 MR1 基因的外显子 1 中发现了一个杂合的 72C-T 转换，导致 ala9 到 val（A9V）的取代。该突变发生在该蛋白的保守 N 末端 α 螺旋中，并且在 105 个对照中未发现。两名未受影响的家庭成员也携带该突变，表明该疾病的外显率降低。

Lee 等人在 3 个患有 PNKD1 的无关家庭的受影响成员中（2004）鉴定出 A9V 突变。超过 250 个不相关的对照中不存在该突变。

Raskind 等人最初报道了患有 PNKD1 的家庭受影响成员（1998），陈等人（2005）确定了 A9V 替代品。单倍型分析表明，该突变孤立于 Rainier 等人报道的家族中发现的突变（2004）。

贾尔马蒂等人（2005）在一名患有 PNKD1 的 15 岁塞尔维亚男孩中发现了 A9V 突变。该患者属于一个大家庭，连续 5 代有 12 名受影响成员。三个专性突变携带者未受影响，表明外显率不完全。

.0002 阵发性非运动性运动障碍 1
PNKD，ALA7VAL

Rainier 等人在 4 名患有 PNKD1 的家庭成员（118800）中（2004）在 MR1 基因的外显子 1 中发现了一个杂合的 66C-T 转换，导致 ala7 到 val（A7V）的取代。该突变发生在该蛋白的保守 N 末端 α 螺旋中，并且在 105 个对照中未发现。

Lee 等人在 5 个患有 PNKD1 的无关家庭的受影响成员中（2004）鉴定出 A7V 突变。超过 250 个不相关的对照中不存在该突变。

在法国和爱尔兰血统的 PNKD1 大家族的受影响成员中，Chen 等人（2005）确定了 A7V 替代品。单倍型分析表明，该突变孤立于 Rainier 等人报道的家族中发现的突变（2004）。

.0003 阵发性非运动性运动障碍 1
PNKD，ALA33PRO

在患有 PNKD1（118800）的 3 代家庭的受影响先证者中，Ghezzi 等人（2009）鉴定了 MR1 基因外显子 2 中 97G-C 颠换的杂合性，导致 N 端线粒体靶向序列的保守残基发生 ala33-to-pro（A33P）取代。在 500 条对照染色体中未发现该突变。