细胞分裂3的奉献者; DOCK3

细胞粘附调节剂；MOCA

HGNC 批准的基因符号：DOCK3

细胞遗传学定位：3p21.2 基因组坐标（GRCh38）：3:50,674,927-51,384,198（来自 NCBI）

▼ 说明

DOCK3 基因属于进化上保守的鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）家族，其功能与 Rac1（602048）的 GEF 一样，通过刺激中枢神经系统中的肌节蛋白动力学和微管组装途径，在促进神经突和轴突生长中发挥重要作用（Iwata-Otsubo 等人总结，2018）。

▼ 克隆与表达

DOCK2（603122）蛋白与 DOCK180（DOCK1; 601403）相似，DOCK180 是一种与 CRK 蛋白（164762）的 SH3 结构域结合的蛋白。Nagase 等人通过筛选人脑 cDNA 中编码大于 100 kD 的蛋白质（1997）鉴定了 KIAA0299 或 DOCK3 cDNA。预测的蛋白质与 DOCK2 具有大约 31% 的序列同一性。SDS-PAGE显示该cDNA的体外转录/翻译产物的分子量大于100kD。RT-PCR显示DOCK3主要在大脑中表达。

de Silva 等人通过数据库搜索、序列分析以及 RT-PCR 和 5-prime RACE 实验相结合（2003）证明推导的DOCK3蛋白含有2,030个氨基酸，分子量为233.1 kD。其序列预测 N 端区域具有 SH3 结构域的可溶性蛋白质。Northern 印迹分析在大脑中检测到 8.5 kb 的转录物，特别是在小脑、大脑皮层、延髓、枕极、额叶和壳核中。在脊髓中未检测到表达。

▼ 基因结构

德席尔瓦等人（2003）确定 DOCK3 基因包含 53 个外显子，跨度约为 465 kb。

▼ 测绘

通过对辐射混合面板的分析，Nagase 等人（1997）将 DOCK3 基因对应到 3 号染色体。de Silva 等人研究的 inv（3）（p14;q21）倒位（2003）表明DOCK3基因位于3p14。

在一个患有早发行为/发育状况的家庭中，其特征是注意力缺陷/多动障碍（见 143465）和智力障碍，并伴有 3 号染色体的中心倒位，inv（3）（p14;q21），de Silva 等人（2003）证明短臂断点位于DOCK3基因的内含子内，长臂断点位于SLC9A9基因的内含子内（608396）。

▼ 分子遗传学

Helbig 等人的 2 名同胞兄弟姐妹，其父母均具有德系犹太人和也门犹太人血统，患有神经发育障碍，伴有智力发育受损、肌张力减退和共济失调（NEDIDHA; 618292）（2017）鉴定了 DOCK3 基因中的杂合无义突变（Q128X; 603123.0001）和染色体 3p21.2 上的杂合 458-kb 缺失，包括部分 DOCK3 基因。通过微阵列分析和全外显子组测序相结合发现的缺失和突变，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计变异会导致 DOCK3 功能完全丧失。

一名 24 个月大的男孩，由近亲父母所生，患有 NEDIDHA、Iwata-Otsubo 等人（2018）在染色体 3p21.2 上发现了一个纯合的 170 kb 缺失，包括 DOCK3 基因（603123.0002）的外显子 6-12。通过SNP微阵列分析发现了基因内缺失，但由于患者是被收养的，因此无法进行家族隔离研究。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会导致移码和提前终止，并且转录本可能会受到无义介导的 mRNA 衰减，这与功能的完全丧失一致。

Wiltrout 等人在 3 名无关的 NEDIDHA 患者中进行了研究（2019）鉴定了 DOCK3 基因（603123.0003-603123.0007）中的纯合或复合杂合突变。通过全外显子组测序鉴定出的突变与其中 2 个家族的疾病分离；在 1 个家庭中，未测试父母之一的 DNA。

▼ 动物模型

陈等人（2009）发现与对照组相比，Dock3 缺失小鼠出现四肢无力、步态异常、共济失调和游泳能力受损。研究结果与感觉运动功能丧失一致。突变小鼠的脊髓切片显示出异常的神经丝积累，自噬空泡数量增加以及与轴突营养不良一致的退行性轴突变化。还有证据表明轴突转移受损和轴突细胞骨架破坏，这与肌节蛋白动力学缺陷有关。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 神经发育障碍，伴有智力发育受损、肌张力减退和共济失调
DOCK3，GLN128TER

Helbig 等人的 2 名同胞兄弟姐妹，其父母均具有德系犹太人和也门犹太人血统，患有神经发育障碍，伴有智力发育受损、肌张力减退和共济失调（NEDIDHA; 618292）（2017）鉴定了 DOCK3 基因中的杂合 c.382C-T 转换（c.382C-T，NM_004947），导致从未受影响的母亲继承的 gln128-to-ter（Q128X）替换，以及从未受影响的母亲遗传的染色体区域 3p21.2 中的杂合 458-kb 缺失，包括部分 DOCK3 基因父亲。通过微阵列分析和全外显子组测序相结合发现的缺失和突变，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。ExAC数据库中未发现Q128X变体，基因组变体数据库中也未报告删除情况。

.0002 神经发育障碍，伴有智力发育受损、肌张力减退和共济失调
DOCK3，170-KB DEL

Iwata-Otsubo 等人在一名 24 个月大的男孩中，由近亲父母出生，患有神经发育障碍，伴有智力发育受损、张力减退和共济失调（NEDIDHA; 618292）（2018）在染色体 3p21.2 上发现了一个纯合的 170 kb 缺失，包括 DOCK3 基因的外显子 6-12。通过SNP微阵列分析发现了基因内缺失，但由于患者是被收养的，因此无法进行家族隔离研究。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会导致移码和提前终止，并且转录本可能会受到无义介导的 mRNA 衰减，这与功能的完全丧失一致。

.0003 神经发育障碍，伴有智力发育受损、肌张力减退和共济失调
DOCK3，IVS12AS，AG，-2

在一名 5 岁白人男孩（患者 1）中，患有神经发育障碍，伴有智力发育受损、肌张力减退和共济失调（NEDIDHA；618292），Wiltrout 等人（2019）鉴定了 DOCK3 基因中的复合杂合突变：内含子 12 中的剪接位点突变（c.1038-2A-G，NM_004947.4），预计会破坏规范剪接受体位点；外显子 30 中的 4 bp 缺失（c.3107_3110delACTT），预计会导致移码和过早终止密码子（Tyr10） 36LeufsTer8）。在未受影响的母亲中，该缺失以杂合状态存在，但未对父亲进行测试。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。ExAC 数据库（2016）中未发现这些突变。未进行功能研究。

.0004 神经发育障碍，伴有智力发育受损、肌张力减退和共济失调
DOCK3、4-BP DEL、3107ACTT

Wiltrout 等人讨论了 DOCK3 基因中的 4-bp 缺失（c.3107_3110delACTT，NM_004947.4），该缺失在患有智力发育受损、张力减退和共济失调的神经发育障碍患者（NEDIDHA；618292）中以复合杂合状态发现（2019），参见 603123.0003。

.0005 神经发育障碍，伴有智力发育受损、肌张力减退和共济失调
DOCK3、ARG392GLN

Wiltrout 等人在一名 7 岁荷兰男孩（患者 2）中进行了研究，该男孩患有神经发育障碍，伴有智力发育受损、肌张力减退和共济失调（NEDIDHA；618292）（2019）鉴定了 DOCK3 基因中的复合杂合突变：母系遗传的 c.1175G-A 转换（c.1175G-A，NM_004947.4），导致 arg392 到 gln（R392Q）取代，以及父系遗传的 c.3887A-G 转换，导致 lys1296 到 arg（K1296R；60 3123.0006）替代。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。在gnomAD数据库中，c.1175G-A突变在欧洲人中的等位基因频率为1.0x10（-3），并且在gnomAD中也报道以纯合状态存在于3个南亚血统的个体中。c.3887A-G 突变的等位基因频率为 5。gnomAD 数据库中的欧洲人中存在 0x10（-4），并且没有报告纯合子。COS-7 细胞中具有 K1296R 或 R392Q 突变的 DOCK3 表达表明，RAC1（602048）激活的诱导显着低于表达野生型 DOCK3 的 COS-7 细胞。

.0006 神经发育障碍，伴有智力发育受损、肌张力减退和共济失调
DOCK3，LYS1296ARG

讨论 DOCK3 基因中的 c.3887A-G 转换（c.3887A-G、NM_004947.4），导致 lys1296 到 arg（K1296R）取代，Wiltout 等人在患有智力发育受损、张力减退和共济失调的神经发育障碍患者（NEDIDHA; 618292）中发现了复合杂合状态（2019），参见 603123.0005。

.0007 神经发育障碍，伴有智力发育受损、肌张力减退和共济失调
DOCK3，MET1674LEU

在一名 3 岁白人女孩（患者 3）中，她患有神经发育障碍，伴有智力发育受损、张力减退和共济失调（NEDIDHA；618292），Wiltrout 等人（2019）鉴定了 DOCK3 基因中的纯合 c.5020A-T 颠换（c.5020A-T，NM_004947.4），导致 met1674 到 leu（M1674L）替换。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在父母中以杂合状态存在。在gnomAD数据库中，该变体在欧洲人中的等位基因频率为1.75x10（-3），并且没有纯合子的报告。COS-7 细胞中具有 M1674L 突变的 DOCK3 的表达表明，RAC1 激活的诱导显着低于表达野生型 DOCK3 的 COS-7 细胞。