15-羟基前列腺素脱氢酶; HPGD

15-羟基前列腺素脱氢酶，I 型；PGDH1
PGDH

HGNC 批准的基因符号：HPGD

细胞遗传学位置：4q34.1 基因组坐标（GRCh38）：4:174,490,175-174,522,893（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

前列腺素参与许多生理和细胞过程，例如炎症。皮肖等人（1997）指出NAD（+）依赖性15-羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH，I型）是前列腺素降解的主要酶。通过催化前列腺素的 15-羟基转化为酮基，这种普遍存在的酶强烈降低了这些分子的生物活性。Ensor 等人建立了编码 PGDH1 的核苷酸序列（1990）他发现了一个 801 bp 的开放解读码组，编码的蛋白质有 266 个氨基酸，与 Krook 等人建立的氨基酸序列相同（1990）。

▼ 测绘

通过人类/啮齿动物细胞杂交分析和同位素原位杂交，Pichaud 等人（1997）将 PGDH1 基因定位到 4q34-q35。

▼ 基因功能

皮质醇会降低人胎盘细胞中 PGDH 的活性。II 型 11-β 羟基类固醇脱氢酶（HSD11B2；614232）将皮质醇转化为可的松。斯库夫等人（2001）研究了先兆子痫患者胎盘中 HSD11B2 和 PGDH 基因表达之间可能的相关性。他们的结论是，在先兆子痫中，HSD11B2 mRNA 表达降低，导致 HSD11B2 活性降低。此外，通过自分泌或旁分泌机制，胎盘皮质醇转化的减少可能导致 PGDH mRNA 表达减少。

▼ 分子遗传学

原发性肥厚性骨关节病，常染色体隐性遗传

乌帕尔等人（2008）在患有常染色体隐性遗传原发性肥大性骨关节病（PHOAR1; 259100）的 2 个无关家族的受影响成员中，鉴定了 HPGD 基因中的 2 个不同的纯合截短突变（601688.0002、601688.0003）。来自另外 2 个患有颅骨关节病（PHO 的一种变体）家族的受影响个体的 HPGD 基因（601688.0001）存在错义突变。临床特征包括杵状指、骨膜增生和变异性厚皮症。所有受影响的纯合子个体的尿前列腺素 E2（PGE2）水平均显着升高，高达对照值的 7 倍以上。杂合子家庭成员有轻微的杵状指，这在老年人中最为明显，这表明 HPGD 突变的携带者状态会导致适度的、循环前列腺素慢性升高和迟发性杵状指。13 名 HPGD 缺乏的患者中有 4 名患有持续性动脉导管未闭（PDA），这可能是由于 PGE2 增加所致。然而，大多数人没有动脉导管未闭，这表明 HPGD 并不是人类闭合动脉导管所绝对需要的。

Yuksel-Konuk 等人在患有原发性肥厚性骨关节病的 3 个不相关的近亲土耳其家庭的受影响成员中（2009）鉴定了 HPGD 基因错义突变的纯合性：其中 2 个家族为 A140P（601688.0001），第三个家族为 M1L（601688.0005）。

Erken 等人发现，来自土耳其近亲家庭的一对姐妹和兄弟患有原发性肥厚性骨关节病（2015）鉴定出 HPGD 基因中 2 bp 缺失的纯合性（601688.0006）。

Radhakrishnan 等人在来自 3 个无关印度家庭的 4 名患有 PHOAR1 的男孩中（2020）鉴定出 HPGD 基因中的纯合突变：先前鉴定的 A140P 突变和 2 个新突变（G12S，601688.0007；Q105X，601688.0008）。这些突变通过全外显子组测序鉴定并通过桑格测序证实，与该疾病分离为 2 个家族；在 1 个家庭中，无法获得用于研究的父亲样本。

杵状指，孤立性先天性

在一个 6 代近亲巴基斯坦家庭中，患有孤立性先天性杵状指（DIGC; 119900），对应到染色体 4q32.3，Tariq 等人（2009）对 10 个候选基因进行了测序，并鉴定了受影响个体中 HPGD 基因（S193P; 601688.0004）错义突变的纯合性。专性携带者是该突变的杂合子，在 300 条种族匹配的染色体中未发现这种突变。作者指出，除了杵状指外，在该家族受影响的成员中没有发现与原发性肥厚性骨关节病相关的任何临床特征，并且在杂合子携带者中也没有发现杵状指，就像 PHO 家族的情况一样。

▼ 动物模型

科金斯等人（2002）通过有针对性的破坏产生了缺乏 Pgdh 的小鼠。Pgdh -/- 幼崽在出生后 12 至 48 小时内因动脉导管未闭（参见 607411）导致充血性心力衰竭而死亡。吲哚美辛治疗挽救了该表型。科金斯等人（2002）得出结论，围产期 PGDH 改变 PGE2 代谢对于动脉导管的永久闭合至关重要。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 颅骨肥大
性骨关节病，原发性，常染色体隐性遗传，1，包含
HPGD、ALA140PRO

在患有常染色体隐性遗传性颅骨关节病的 2 个巴基斯坦近亲家庭的受累成员中（参见 259100），Uppal 等人（2008）在 HPGD 基因的外显子 4 中发现了纯合的 418G-C 颠换，导致 ala140 到 pro（A140P）的取代。临床特征包括婴儿期发病的关节肿胀、杵状指、多汗症、囟门延迟闭合、骨膜增生和可变的动脉导管未闭。厚皮症并不是一个突出的特征。体外功能分析表明突变蛋白没有可检测到的活性。建模表明该突变破坏了底物前列腺素 E 的结合。在 100 名巴基斯坦裔对照个体中未发现该突变。Sinha 等人报告了其中一个家庭（1997）和 Dabir 等人的另一个（2007）。

Yuksel-Konuk 等人在来自 2 个不相关的土耳其家庭的 3 名患有原发性肥厚性骨关节病（PHOAR1; 259100）的患者中（2009）鉴定了 HPGD 基因中 A140P 突变的纯合性。该突变在两个家族中都与疾病分离，并且在 100 个对照中未发现。两家人来自不同城市，否认有任何关系；单倍型信息不可用。

Radhakrishnan 等人在一名印度近亲父母所生的 3 岁男孩（患者 2）中发现了 PHOAR1（2020）鉴定了 HPGD 基因中 A140P 突变的纯合性。母亲是突变携带者，但父亲没有接受测试。未进行功能研究。

.0002 肥厚性骨关节病，原发性，常染色体隐性，1
HPGD，10-BP DEL/2-BP INS，NT232

Uppal 等人在一对患有常染色体隐性遗传原发性肥厚性骨关节病-1（PHOAR1; 259100）的母亲和女儿中（2008）在 HPGD 基因（232_241delinsCA）的外显子 3 中发现了纯合缺失/插入突变，导致移码、提前终止和整个前列腺素 E2 结合域的缺失。未受影响的父亲是该突变的杂合子，并且家庭是近亲结婚，因此表现出假显性遗传。

.0003 肥厚性骨关节病，原发性，常染色体隐性遗传，1
HPGD，2-BP DEL，175CT

Latos-Bielenska 等人报道，患有原发性肥厚性骨关节病（PHOAR1；259100）的非近亲波兰家庭成员中（2007），乌帕尔等人（2008）在 HPGD 基因的外显子 2 中发现了一个纯合 2-bp 缺失（175delCT），导致移码、提前终止和整个前列腺素 E2 结合域的缺失。患者有婴儿期发病、囟门延迟闭合、杵状指、轻度厚皮症和骨膜形成。

.0004 指趾杵状指，孤立性先天性（1 个家族）
HPGD，SER193PRO

在一个患有孤立性先天性杵状指（DIGC；119900）的巴基斯坦第六代近亲家庭的受影响成员中，Tariq 等人（2009）鉴定了 HPGD 基因外显子 6 中 577T-C 转变的纯合性，导致保守残基处出现 Ser193 到 Pro（S193P）的取代。专性携带者是该突变的杂合子，在 300 条种族匹配的染色体中未发现这种突变。受影响的个体皮肤和出汗正常，没有骨骼或关节疼痛；手和脚的 X 光检查显示，末节指骨处有粗短的软组织堆积，骨骼和角度正常，胸部、肩膀、肘部和胸部的 X 光检查未见异常。

.0005 肥厚性骨关节病，原发性，常染色体隐性遗传，1
HPGD，MET1LEU

Yuksel-Konuk 等人的 3 名姐妹患有原发性常染色体隐性遗传性肥大性骨关节病（PHOAR1; 259100），她们的父母都是土耳其表亲（2009）鉴定了 HPGD 基因外显子 1 中 c.1A-T 颠换的纯合性，导致高度保守的起始密码子处发生met1-to-leu（M1L）取代。除了明显的杵状指外，三姐妹都患有膝关节积液。该突变在家族中与疾病分离，并且在 100 名对照中未发现。

.0006 肥厚性骨关节病，原发性，常染色体隐性遗传，1
HPGD，2-BP DEL，310CT

Erken 等人在土耳其近亲家庭患有原发性肥大性骨关节病（PHOAR1; 259100）的姐妹和兄弟中（2015）鉴定出 HPGD 基因外显子 3 中 2 bp 缺失（c.310_311delCT）的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Leu104AlafsTer3）。未受影响的父母和其他 5 名未受影响的家庭成员为突变杂合子；检查显示杂合子携带者没有任何疾病迹象。在 136 名土耳其对照者中未发现该突变，这表明至少有 80% 的可能性该缺失不是土耳其人群中的常见变异。

.0007 肥厚性骨关节病，原发性，常染色体隐性遗传，1
HPGD，GLY12SER

Radhakrishnan 等人对一名 6 岁男孩（患者 1）进行了研究，该男孩的父母是印度近亲，患有原发性常染色体隐性遗传肥厚性骨关节病 1（PHOAR1；259100）（2020）鉴定了 HPGD 基因外显子 1 中 c.34G-A 转换（c.34G-A, NM_000860.5）的纯合性，导致跨物种保守的区域发生 gly12 到 Ser（G12S）的替换。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在父母中以杂合状态存在。功能研究未见报道。

.0008 肥厚性骨关节病，原发性，常染色体隐性遗传，1
HPGD，GLN105TER

Radhakrishnan 等人的 2 名兄弟（患者 3 和 4）是印度近亲所生，患有原发性常染色体隐性遗传性肥大性骨关节病 1（PHOAR1；259100）（2020）鉴定了 HPGD 基因外显子 3 中 c.313C-T 转换（c.313C-T, NM_000860.5）的纯合性，导致 gln105 至 ter（Q105X）取代。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在父母中以杂合状态存在。功能研究未见报道。