CODANIN 1; CDAN1

圆盘丢失，果蝇，同源物；DLT

HGNC 批准的基因符号：CDAN1

细胞遗传学位置：15q15.2 基因组坐标（GRCh38）：15:42,723,544-42,737,128（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

先天性红细胞生成障碍性贫血（CDA）是一组罕见的遗传性红细胞疾病，与晚期红细胞前体细胞发育异常有关。由 45 名高度近亲繁殖的以色列贝都因人组成的集群允许 Tamary 等人（1998）将 Ia 型 CDA（224120）的基因定位到染色体 15q15 上的 2 Mb 区间。德加尼等人（2002）通过鉴定 9 个患有该疾病的家族，将定位细化至 1.2 Mb 区间，并鉴定出负责 CDA Ia 型的基因 CDAN1。CDAN1 基因产物 codanin-1 是一种推定的 O-糖基化蛋白，由 1,226 个氨基酸组成，没有明显的跨膜结构域。Codanin-1 具有 150 个残基的 N 末端结构域，其序列与胶原蛋白相似，以及 2 个较短的片段，与微管相关蛋白 MAP1B（157129）和突触蛋白（SYN1；313440）表现出弱相似性。选择性剪接产生编码 1,103 个氨基酸亚型的变体。Northern 印迹分析在所有 8 个测试组织中均检测到 4.7 kb CDAN1 转录物。基于他们的发现和 Ia 型 CDA 的细胞表型，Dgany 等人（2002）表明 codanin-1 可能与核膜完整性有关，可能与微管附着有关。

▼ 基因功能

Pielage 等人使用多种技术，包括挽救果蝇盘丢失（dlt）表型的克隆测序（2003）确定 CDAN1 是 dlt 的人类同源物。他们表明，dlt 是果蝇细胞存活和细胞周期进展所需的进化保守蛋白。

▼ 基因结构

德加尼等人（2002）确定 CDAN1 基因包含 28 个外显子，跨度 15 kb。

▼ 测绘

德加尼等人（2002）将 CDAN1 基因定位到染色体 15q15。

▼ 分子遗传学

德加尼等人（2002）在 9 个患有先天性红细胞生成障碍性贫血 Ia 型（CDAN1A; 224120）的家庭中发现了 12 种不同的 CDAN1 基因突变。

在一个法国家庭中，一名 56 岁男性和他的 2 个兄弟患有 I 型 CDA、弱精子症和非综合征性耳聋，Dgany 等人（2002）确定 codanin 基因内的点突变（N598S; 607465.0003）是 Ia 型 CDA 的原因。阿维丹等人（2003）发现这 3 个同胞在染色体 15q15 中也有大约 70 kb 的缺失，这删除了整个 Sterecilin 基因（STRC; 606440）并截短了 CATSPER2 基因（607249）。阿维丹等人（2003）表明，功能性立体青霉素（在非综合征性感音神经性耳聋（DFNB16; 603720）中发生突变）和 CATSPER2（一种仅在精子中表达的电压门控阳离子通道）的缺乏可能分别解释了观察到的耳聋和男性不育表型。

Tamary 等人在对 8 名不相关的散发性 I 型 CDA 患者（其中 3 名患有复杂骨病）的研究中（2005）在 CDAN1 基因中发现了 6 种不同的突变。2 名患者中仅发现 1 个突变，1 名患者中未发现 CDAN1 突变。没有患者是无效型突变的纯合子。然而，1 名患有复杂骨病的患者存在剪接位点突变 IVS12+5G-A（607465.0006）纯合子。蛋白质印迹显示该患者的 codanin-1 合成比对照少 65%。虽然 codanin-1 的缺失可能是致命的，但 35% 的蛋白质的存在可以维持生命，但与严重的临床表现相关。codanin-1 的预期水平或突变的性质与临床表现的严重程度之间无法建立相关性。

Heimpel 等人分析了 16 名 CDA I 患者中的 15 名（2006）在 CDAN1 基因的至少 1 个等位基因中鉴定出 17 种不同的突变。除 1 个突变外，所有突变均位于外显子 12 至 28；6号外显子发现1个突变。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 贫血，先天性红细胞生成障碍，Ia 型
CDAN1，ARG1040TRP

Dgany 等人在患有 Ia 型先天性红细胞生成性贫血（CDAN1A；224120）的以色列贝都因患者中（2002）在 CDAN1 基因中的核苷酸 3238 处鉴定出纯合的 C 到 T 转变，导致 arg1040 到 trp 的取代。

.0002 贫血，先天性红细胞生成障碍，Ia 型
CDAN1，PRO1129LEU

在一个患有 Ia 型先天性红细胞生成障碍性贫血（CDAN1A; 224120）的法属波利尼西亚家庭中，Dgany 等人（2002）在 CDAN1 基因的核苷酸 3503 处发现了 C 到 T 的转变，导致 pro1129 到 leu 的取代。

.0003 贫血，先天性红细胞生成障碍，Ia 型
CDAN1，ASN598SER

在一个患有 Ia 型先天性红细胞生成障碍性贫血（CDAN1A; 224120）的法国家庭中，Dgany 等人（2002）鉴定了 CDAN1 基因中核苷酸 1910 处 A 到 G 转变的纯合性，导致 asn598 到 Ser 的取代。受影响的 3 名同胞也表现出感音神经性耳聋和缺乏活动精子细胞。这些症状可能是由 CDAN1 基因远端 1 Mb 处的 70 kb 大缺失造成的。因此，这似乎是同一单倍型上紧密连锁的孤立突变的情况，代表连续基因综合症。

阿维丹等人（2003）确定 70-kb 缺失去除了整个立体青霉素基因（STRC; 606440）并截短了 CATSPER2 基因（607249）。他们认为，功能性静霉素（在非综合征性感音神经性耳聋（DFNB16；603720）中发生突变）和 CATSPER2（一种仅在精子中表达的电压门控阳离子通道）的缺乏可能分别解释了该家族中观察到的耳聋和男性不育表型。

.0004 贫血，先天性红细胞生成障碍，Ia 型
CDAN1，PRO671LEU

在一个欧洲家庭中，Dgany 等人（2002）鉴定出患有 Ia 型先天性红细胞生成性贫血（CDAN1A; 224120）的个体，他们是 CDAN1 基因中 2 个错义突变的复合杂合子：核苷酸 2129 处的 C 到 T 转变，导致 pro671 到 leu 取代，以及核苷酸 2716 处的 T 到 A 颠换，导致 phe866 到 ile 取代（6074 65.0005）。突变分别发生在外显子 14 和 19 处。

.0005 贫血，先天性红细胞生成障碍，Ia 型
CDAN1，PHE866ILE

为了讨论 CDAN1 基因中核苷酸 2716 处的 T 到 A 颠换，导致 phe866 到 ile（F866I）取代，Dgany 等人在患有先天性红细胞生成障碍性贫血 Ia 型（CDAN1A; 224120）的患者中以复合杂合状态发现了这种情况（2002），参见 607465.0004。

.0006 贫血，先天性红细胞生成障碍，Ia 型
CDAN1，IVS12，GA，+5

Tamary 等人在一名患有 Ia 型先天性红细胞生成障碍性贫血（CDAN1A; 224120）的以色列阿拉伯患者中（2005）在 CDAN1 基因的内含子 12（IVS12+5G-A）的 +5 共有位点位置鉴定了 G 到 A 转变的纯合性。外显子 11 至 15 的序列分析揭示了预期的 659 bp 转录本和保留内含子 12（139 bp）的 898 bp 转录本。据估计 codanin-1 合成减少了 65%。患者左脚畸形。

.0007 贫血，先天性红细胞生成障碍，Ia 型
CDAN1，VAL372DEL

艾哈迈德等人（2006）描述了 CDAN1 基因中的 3 bp 框内缺失，导致缬氨酸 3721 缺失，这是 Ia 型先天性红细胞生成障碍性贫血散发病例的基础（CDAN1A; 224120）。