染色体 22q11.2 缺失综合征, DISTAL

远端染色体 22q11.2 缺失综合征

细胞遗传学位置：22q11.2 基因组坐标（GRCh38）：22:17,400,001-25,500,000

有证据表明 22q11.2 远端缺失综合征似乎是一种复发性基因组疾病，与 DiGeorge 综合征（DGS; 188400）和腭心面综合征（VCFS; 192430）不同。

▼ 临床特征

大约 97% 的 DGS/VCFS 患者要么有大约 3 Mb 的常见复发性缺失，要么有较小、不太常见的 1.5 Mb 嵌套缺失（Carlson 等，1997；Ben-Shachar 等，2008）。劳赫等人（1999）报道了一名女婴患有主动脉弓中断、动脉干、T 细胞缺陷和铜绿假单胞菌败血症。畸形特征包括拇趾和趾甲发育不全、后鼻孔狭窄、下颌后缩以及带有简单过度折叠螺旋的短方形耳朵。她在先天性心脏病修复手术后新生儿死亡。先证者的母亲和妹妹有轻微的异常。母亲有外斜视、下颌后缩、耳朵后倾、颈部宽、发际线低、第五指短、上颚高拱。12岁的妹妹出现轻度下颌后缩，上唇边缘呈薄朱红色，耳朵位置低，后角，耳轮过度折叠，上颚高拱，肌肉轻度张力减退。母亲和妹妹均有支气管炎复发病史，但免疫学检查正常。两人都有轻微的学习困难。哥哥和父亲没有受到影响。对患者父母和同胞进行的超声心动图、免疫学、内分泌和咽镜检查未显示任何异常。对先证者、母亲和姐妹进行 FISH 分析，检测到位于常见 3 Mb 缺失区域远端的杂合染色体 22q11.2 缺失。劳赫等人（1999）指出受影响个体的面部格式塔与在 DGS 和 VCFS 中观察到的不同。高腭弓，轻度肌张力减退。母亲和妹妹均有支气管炎复发病史，但免疫学检查正常。两人都有轻微的学习困难。哥哥和父亲没有受到影响。对患者父母和同胞进行的超声心动图、免疫学、内分泌和咽镜检查未显示任何异常。对先证者、母亲和姐妹进行 FISH 分析，检测到位于常见 3 Mb 缺失区域远端的杂合染色体 22q11.2 缺失。劳赫等人（1999）指出受影响个体的面部格式塔与在 DGS 和 VCFS 中观察到的不同。高腭弓，轻度肌张力减退。母亲和妹妹均有支气管炎复发病史，但免疫学检查正常。两人都有轻微的学习困难。哥哥和父亲没有受到影响。对患者父母和同胞进行的超声心动图、免疫学、内分泌和咽镜检查未显示任何异常。对先证者、母亲和姐妹进行 FISH 分析，检测到位于常见 3 Mb 缺失区域远端的杂合染色体 22q11.2 缺失。劳赫等人（1999）指出受影响个体的面部格式塔与在 DGS 和 VCFS 中观察到的不同。哥哥和父亲没有受到影响。对患者父母和同胞进行的超声心动图、免疫学、内分泌和咽镜检查未显示任何异常。对先证者、母亲和姐妹进行 FISH 分析，检测到位于常见 3 Mb 缺失区域远端的杂合染色体 22q11.2 缺失。劳赫等人（1999）指出受影响个体的面部格式塔与在 DGS 和 VCFS 中观察到的不同。哥哥和父亲没有受到影响。对患者父母和同胞进行的超声心动图、免疫学、内分泌和咽镜检查未显示任何异常。对先证者、母亲和姐妹进行 FISH 分析，检测到位于常见 3 Mb 缺失区域远端的杂合染色体 22q11.2 缺失。劳赫等人（1999）指出受影响个体的面部格式塔与在 DGS 和 VCFS 中观察到的不同。

劳赫等人（2005）在 63 名仅轻度提示 DGS/VCFS 特征的患者中，有 3 名（5%）发现了染色体 22q11.2 远端缺失。其中一个缺失嵌套在共同的 3 Mb 区域内，该患者表现出言语延迟、轻度肌张力减退、频繁感染、小嘴、轻度下颌后缩和轻度下垂。他患有轻度弱智。第二名患者患有瓣膜性肺动脉瓣狭窄、室间隔缺损、持续性卵圆孔和持续性动脉导管。她的外表和精神运动发育正常，只有非常仔细的检查才发现右耳轮有最小的宽折叠和间隔稍宽的乳头内陷。她健康的父亲有狭窄的睑裂和低位的耳朵，也被证明携带着同样的缺失。另一位患者在 7 岁时被转诊。5 年诊断为 CHARGE 综合征（214800），基于双侧后鼻孔闭锁、耳前耳垂、虹膜发育不全、小室间隔缺损和传导性听力损失。她还经常感染、斜视、远视和学习困难，正常平均智商较低，为 85。健康父母均排除了该缺失。

Ben-Shachar 等人使用基于阵列的比较基因组杂交（CGH）分析（2008）检测到 6 个不相关的 22q11.2 缺失病例，位于常见 3-Mb 缺失区域的远端。进一步的分析表明，重排具有聚集断点和反复删除。亲本荧光原位杂交（FISH）分析显示，可用的亲本均未发生缺失，表明是从头发生的事件。所有患者都表现出典型的面部畸形特征，包括拱形眉毛、深陷的眼睛、光滑的人中、薄上唇、鼻翼发育不良和小而尖的下巴。患者常有早产、产前和产后生长迟缓、发育迟缓和轻度骨骼异常的病史。两名患者患有心血管畸形；一名患者有动脉干，另一名患者有二尖瓣主动脉瓣。一名患者患有腭裂。本·沙查尔等人（2008）得出结论，LCR22-4 和 LCR22-6 之间染色体 22q11.2 的远端缺失，尽管它们与 DGS/VCFS 具有一些共同特征，但代表了一种在基因组和临床上与众所周知的 DGS/VCF 缺失综合征不同的新型基因组疾病。

谭等人（2011）报道了 5 名不相关的白人患者，通过微阵列分析确定其拷贝数变异影响远端 22q11.2。这些人被确定是因为先天畸形、发育迟缓或两者兼而有之。3 名患者分别有 1.1 Mb、3.2 Mb 和 247 kb 的缺失，2 名患者分别有 5.6 Mb 和 1.87 Mb 的重复。尽管许多断点在 D（4）低拷贝重复序列内有一个近端断点，但没有一个断点是相同的。其中一个缺失遗传自一位表型正常的母亲，其中一个重复遗传自一位正常的父亲，他有宽阔的前额和轻度下斜的睑裂，而另一个重复则存在于其他表型正常的家庭成员中。表型变化很大。一名缺失的患者患有心脏右旋、膈疝和双子宫，而另一名患者则患有 Goldenhar 综合征。一名远端重复患者患有法洛四联症，另一名患者患有额内侧多小脑回和胼胝体发育不全。

杰克逊等人（2007）描述了 5 名患者的染色体 22q11.2 种系缺失，包含 INI1 基因（SMARCB1；601607），并导致横纹肌样瘤的发生。两名患者（患者 1 和患者 2）存在包含 LCR22-D 至 -G 的 2.7 Mb 缺失。两人均患有腭裂、腹侧/房间隔缺损和畸形特征。患者 1 存在发育迟缓。横纹肌样瘤分别在 3 岁时和 12 个月时出现。其余患者在 LCR22-F 至 -G 之间存在较小的 22q11.2 可变缺失，患有多发性原发性横纹肌样瘤和侵袭性疾病。杰克逊等人（2007）表明缺失的大小和位置与肿瘤的生物学过程之间可能存在相关性。

拉斐-库辛等人（2009）描述了一名患有 Goldenhar 综合征表型（参见 164210）的 12 个月大男孩，他患有非典型畸胎瘤样横纹肌样脑瘤。通过 CGH，鉴定出 22q11.2 中跨越 LCR22-D 至 -G 的 2.7 Mb 微缺失。

Mikhail 等人使用 CGH（2014）鉴定了 13 名不相关的患者，其远端 22q11.2 区域有不同大小的缺失。6 名患者具有侧翼为 LCR22-D 和 -E 的 1.1 Mb 缺失，临床表现与先前报道的远端 22q11.2 微缺失病例一致。三名患者的侧翼有 LCR22-D 和 -F 的 1.8 Mb 缺失，并表现出相似的表型。4 名患者的 700 kb 缺失位于 LCR22-E 和 -F 两侧，并且表现出较温和的表型，不存在生长受限和心血管缺陷。缺失较大的患者会出现早产，胎龄为27至36周。无论缺失大小如何，所有人都患有整体发育迟缓和智力障碍，并具有显着的语言迟缓成分。在具有较大微缺失的患者中，56% 的患者观察到先天性心血管缺陷，包括间隔缺损、动脉导管未闭（PDA; 607411）、二尖瓣主动脉瓣和心脏右旋。4 名具有 700 kb LCR22-E 和 -F 缺失的患者均未出现心脏缺陷。作者提出将远端 22q11.2 微缺失分为 3 种基因组类型：1 型是侧翼为 LCR22-D 以及 -E 或 -F 的缺失；2 型是两侧为 LCR22-D 以及 -E 或 -F 的缺失；类型 2 为 LCR22-E 和 -F 两侧的缺失；类型 3 表示该区域中至少跨越 LCR22-F 至 -G 间隔并包含 SMARCB1 基因的任何缺失。所有 3 种类型都是致病性的，并且通常是新发的。2型缺失似乎相对较少发生，并且具有较温和的表型，不太可能包括早产、产前和产后生长受限、

▼ 细胞遗传学

在芬兰东北部的遗传分离株中，Stoll 等人（2013）发现包含 TOP3B 基因（603582）的染色体 22q11.22 的 240 kb 删除与精神分裂症（比值比（OR）为 1.84，p 小于 0.03）以及认知障碍（OR 为 4.6，p = 0.03）之间存在关联。这些队列包括数百名患者和数千名对照者。四个个体对于缺失是纯合的；4 人均患有认知障碍，其中 2 人患有精神分裂症。22q11.22 缺失位于 1.4 至 2.1 Mb 远端 22q11.2 微缺失综合征区域。斯托尔等人（2013）发现 TOP3B 与 FMRP（FMR1; 309550）相互作用，FMRP 在脆性 X 综合征（300624）中发生突变。斯托尔等人（2013）表明 TOP3B 的缺失与神经发育障碍有关。

Kaufman 等人对一名患有认知障碍和多种行为异常（包括自闭症、多动症、对立违抗性障碍和疑似精神病）的 12 岁女孩进行了研究（2016）发现了包含 TOP3B 基因的染色体 22q11.22 杂合 268 kb 缺失。她还具有轻度颅面畸形特征。据报道，该家族史的母亲和父亲均存在显着的行为、精神和认知缺陷。然而，没有家庭成员可以进行评估或基因研究。因此，尚不清楚这种缺失是从头发生的还是遗传性的，或者是否存在其他遗传变异。没有对患者细胞进行研究。