肿瘤性钙质沉着，高磷酸盐血症，家族性，1; HFTC1

肿瘤性钙质沉着症，高磷酸盐血症，家族性；HFTC
肿瘤性钙质沉着，伴有高磷酸盐血症
肿瘤性钙质沉着，原发性高磷酸盐血症；PHPTC
脂肪钙肉芽肿
病 TEUTSCHLAENDER 病、家族性
TEUTSCHLAENDER 骨质
增生-高磷血症综合征；HHS
骨质增生伴高磷
血症皮质肥厚伴高磷血症

有证据表明高磷血症家族性肿瘤钙质沉着症 1（HFTC1）是由染色体 2q24 上的 GALNT3 基因（601756）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

高磷酸盐血症家族性肿瘤性钙质沉着症是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢性疾病，其特征是碱性磷酸钙晶体在关节周围空间、软组织，有时甚至是骨骼中进行性沉积（Chefetz 等，2005）。肿瘤性钙质沉着症的生化标志是高磷酸盐血症，这是由于 FGF23（605380）或 GALNT3 基因功能丧失突变导致肾脏对磷酸盐的吸收增加而引起的。当该疾病的特征是累及长骨并伴有骨膜反应和皮质骨质增生的放射学结果时，有时会使用术语“骨质增生-高磷血症综合征”。尽管有些人通过是否存在骨骼受累和不存在皮肤受累来区分 HHS 和 FTC（Frishberg 等人，2005），Ichikawa 等人。

HFTC 被认为是常染色体显性低磷血症性佝偻病（ADHR; 193100）的临床反面，这是一种由 FGF23 基因功能获得性突变引起的等位基因疾病，与低磷血症和肾磷酸盐吸收减少相关（Chefetz 等，2005；Ichikawa 等，2005）。

高磷血症家族性肿瘤钙质沉着症的遗传异质性

另请参见 HFTC2（617993），由染色体 12p13 上的 FGF23 基因（605380）突变引起，以及 HFTC3（617994），由染色体 13q13 上的 KL 基因（604824）突变引起。大多数病例是由 GALNT3 基因突变引起的。

▼ 临床特征

因克兰等人（1943）首先将这种情况命名为“肿瘤钙质沉着症”，首先由 Giard（1898）和 Duret（1899）描述。Ghormley（1942）报告了多个受影响的同胞。

巴尔德森等人（1969）观察到一个黑人家庭的 12 名同胞中有 4 名受到影响。其中一名患者早在 21 个月大时就出现了高磷酸盐血症，其中一名患者在 4 岁时就出现了肿瘤性钙质沉着症。英美文献中报道的大多数这种情况的病例都是黑人。Barton 和 Reeves（1961）、Harkess 和 Peters（1967）、Wilber 和 Slatopolsky（1968）报告了其他家族病例。道奇等人（1965）描述了 3 名同胞患有异位钙化、高磷酸盐血症、对甲状旁腺激素（PTH; 168450）无反应以及肾小管磷酸盐重吸收最大值升高。奥尔布赖特遗传性骨营养不良症（AHO；参见 103580）的圣痕不存在。

据报道，一些患者的视网膜有血管样条纹（参见 607140）（McPhaul 和 Engel，1961）。这与弹性假黄瘤（PXE; 264800）、镰状细胞性贫血（603903）和佩吉特病（167250）中的血管样条纹是由于钙、铁和其他阳离子沉积产生的 Bruch 膜脆性状态所致。

McPhaul 和 Engel（1961）报道了受影响的兄弟；在另一个家庭中，先证者的祖父被认为受到了影响，并且他与一个被报告为 PXE 的家庭有亲戚关系。来自贝鲁特，Najjar 等人（1968）描述了 2 名同胞有关节周围钙化肿块、血磷升高、血钙正常、血管钙化和 PXE 皮肤改变。父母可能有血缘关系。据说一位阿姨患有异位钙化。在对 PXE 放射学结果的回顾中，James 等人（1969）描绘了肘部区域有一个大的钙化肿块。该患者可能患有此处讨论的实体，Teutschlaender（1935）将其称为“脂肪钙肉芽肿病”。

Collard（1966）描述了 5 名同胞中有 2 名受影响的姐妹。中质钙化仅限于腿部动脉。父母都是正常人，没有血缘关系。手指和脚趾的关节周围有大的钙化痛风石样结节。虽然姐妹俩都是在 20 岁时就开始出现风湿症状，但报道时姐妹俩已经 50 多岁了。

McClatchie 和 Bremner（1969）报告了来自肯尼亚的 26 例病例，该病在该国的发病率异常高。在 Palmer（1966）和 Thomson（1966）的论文发表之前，仅报道了 25 个病例；他们报告了另外 50 例病例，大部分来自罗得西亚，并提到在尼日利亚和其他地方看到了其他病例。McClatchie 和 Bremner（1969）记录了它在乌干达的发生。17 例病例中有 8 个不同的肯尼亚部落。

梅尔海姆等人（1970）报道了两名无关的儿童出现阵发性疼痛、肿胀和发热，涉及四肢的几块骨头。一名儿童肋骨受累。放射线检查显示骨膜反应伴骨质增生，并完全愈合。两个孩子还患有不明原因的高磷血症。两种情况均排除了骨髓炎。作者认为肾小管磷酸盐排泄减少，并推测该疾病与肿瘤钙质沉着症有关。Goldbloom 等人报道的该患者（1966）患有骨膜骨膜增生症的人也可能患有相同的疾病。Altman 和 Pomerance（1971）提出，他们报告的患有慢性多骨性骨膜炎的患者（Altman 和 Pomerance, 1961）可能患有相同的疾病，尽管该患者仅记录了 1 次高磷血症发作。

Hacihanefioglu（1978）报告了来自土耳其的 11 名肿瘤性钙质沉着症患者。巴拉钱德兰等人（1980）报道了一个家庭，其中 15 个兄弟姐妹中有 7 个受到影响。

Goldfarb（1979）提出近端肾小管磷酸盐处理的内在缺陷导致重吸收增加（Mitnick 等人，1980；Zerwekh 等人，1980）。肩膀和臀部受累很常见。

米卡蒂等人（1981）描述了 6 名儿童与皮质骨质增生相关的高磷血症。所有患者均出现反复发作的长骨肿胀、疼痛和压痛。3 名患者的骨活检显示骨膜新骨形成。血清磷酸盐水平持续升高，血清钙水平正常。

普林斯等人（1982）报告了一个同胞关系，其中 13 个同胞中有 7 个受到影响。血清磷和1,25-二羟基胆钙化醇浓度升高，甲状旁腺激素和25-羟基胆钙化醇浓度降低。平衡研究表明，钙和磷的胃肠道吸收增加，肾脏排泄减少。作者解释这些数据表明维生素 D 代谢存在遗传性异常，并表明调节 25-羟基-1-α-羟化酶的正常反馈机制存在缺陷。

克拉克等人（1984）研究了 3 名黑人儿童，其中包括 2 名同胞，他们的腿部经常出现疼痛和肿胀。除了肿瘤性钙质沉着和高磷血症外，孩子们还表现出腿部长骨骨干骨质增生。作者认为 Mikati 等人报道的骨质增生和高磷血症综合征（1981）尽管没有肿瘤钙质沉着，但基本上是相同的疾病。

斯坦赫兹等人（1985）观察了德鲁兹阿拉伯血统的 2 个分支中的 5 名受影响者。患者从童年开始就在臀部和膝盖内或周围出现钙化沉积物。作者得出的结论是，血清骨化三醇水平不会因高磷酸盐血症而下降，并且高磷酸盐血症伴肾小管磷酸盐重吸收升高是这种疾病的一个持续特征。低磷饮食和口服氢氧化铝凝胶并不能降低血清磷酸盐水平或改善钙化沉积物。

莱尔斯等人（1985）研究了 McPhaul 和 Engel（1961）先前报道的一个同类。4 代中鉴定出 9 名受影响者，表明常染色体显性遗传。他们使用独特的牙齿病变作为表型标记。牙齿发育不全，但牙釉质已完全发育，颜色正常。全景 X 射线显示短的球状根和牙髓腔几乎完全消失。组织学研究表明，根部牙本质呈漩涡状沉积，真正的牙髓结石几乎完全充满牙髓腔。所有受影响者的血清 1,25-二羟基维生素 D 水平均升高，尽管有些人并未表现出肿瘤钙质沉着的典型表现。

Talab 和 Mallouh（1988）报道了一名患有骨质增生并伴有高磷酸盐血症的 6 岁女孩，并指出此前仅报道过 8 例其他病例。临床特征包括反复发作的骨痛和肿胀、放射学检查显示骨膜反应伴皮质肥厚、血清磷升高而血清钙和甲状旁腺激素正常。

威尔逊等人（1989）报道了一名 9 岁黑人女孩的高磷血症与皮质骨质增生和肿瘤性钙质沉着有关。没有这种疾病的家族史。该报告表明这两种疾病之间存在共同的发病机制。

斯拉文等人（1993）回顾了 15 名同胞中 7 名受影响同胞发生的肿瘤钙质沉着症的组织病理学和超微结构变化。这是在德克萨斯州加尔维斯顿照顾的黑人家庭，历时 25 年，在医学文献中总共描述了 9 次（即 Abbud 等人，1979 年；Balachandran 等人，1980 年；Baldursson 等人，1969 年；Cha usmer 等人，1982；Clarke 等人，1984；Prince 等人，1982；Pursley 等人，1979；Viegas 等人，1985；Witcher 等人，1989）。提供了 7 名患者临床发现的有用总结。按照首次病变部位的频率顺序，髋部、肘部、肩部和肩胛骨位居首位。所有 7 名患者的血清磷水平均升高，其中 3 名患者检测到 1,25-维生素 D 水平升高。一名患者还患有累及肘前的皮肤钙质沉着症，腘窝区、腋窝区和腿部，19 岁时死于肺动脉高压。截至本报告撰写时，其他同胞的年龄从 20 岁到 40 岁不等。发病年龄从 22 个月到 5 岁不等。其中三个兄弟姐妹是男性。斯拉文等人（1993）得出结论，肿瘤钙质沉着是由出血引发的，随后泡沫状组织细胞聚集。反过来，在胶原溶解的参与下，这些细胞转变成由破骨细胞样巨细胞和组织细胞排列的囊性空腔，导致类似于不定滑囊的病变。病变关节周围位置引起的运动和摩擦被认为是这种转变的关键。发病年龄从 22 个月到 5 岁不等。其中三个兄弟姐妹是男性。斯拉文等人（1993）得出结论，肿瘤钙质沉着是由出血引发的，随后泡沫状组织细胞聚集。反过来，在胶原溶解的参与下，这些细胞转变成由破骨细胞样巨细胞和组织细胞排列的囊性空腔，导致类似于不定滑囊的病变。病变关节周围位置引起的运动和摩擦被认为是这种转变的关键。发病年龄从 22 个月到 5 岁不等。其中三个兄弟姐妹是男性。斯拉文等人（1993）得出结论，肿瘤钙质沉着是由出血引发的，随后泡沫状组织细胞聚集。反过来，在胶原溶解的参与下，这些细胞转变成由破骨细胞样巨细胞和组织细胞排列的囊性空腔，导致类似于不定滑囊的病变。病变关节周围位置引起的运动和摩擦被认为是这种转变的关键。进入由破骨细胞样巨细胞和组织细胞排列的囊性腔，导致类似于不定滑囊的病变。病变关节周围位置引起的运动和摩擦被认为是这种转变的关键。进入由破骨细胞样巨细胞和组织细胞排列的囊性腔，导致类似于不定滑囊的病变。病变关节周围位置引起的运动和摩擦被认为是这种转变的关键。

Narchi（1997）报道了沙特阿拉伯近亲出生的两姐妹患有骨质增生并伴有高磷酸盐血症。症状分别于 8 岁和 5 岁时首次出现。年长女孩的右侧胫骨下三分之一出现温热而压痛的肿胀，几天后消退，但 5 个月和 6 个月后在另一侧胫骨又复发。11岁时，她的右脚踝出现了5厘米长的无痛肿胀。X线照片显示多处钙化密度，组织学检查证实为肿瘤钙质沉着。她的妹妹有类似的症状，X 光片显示骨膜反应呈分层洋葱皮外观，受影响的骨骼有疏松和轻度硬化变化。第三个没有血缘关系的女孩自 6 岁起就出现了反复出现的非迁移性双侧腿部和手臂疼痛。所有 3 名患者的血清磷酸盐均升高，血清甲状旁腺激素正常，血清维生素 D 正常，血清钙正常。一名儿童同时出现肿瘤性钙质沉着症，提示存在一种常见的致病异常。Narchi（1997）指出，反复发作的骨痛和肿胀经常被误诊为骨髓炎或化脓性关节炎。

亚当斯等人（1999）描述了一对伊朗血统的兄妹，经组织学和放射学证实患有肿瘤性钙质沉着症，并出现脑动脉瘤和外周动脉瘤。弟弟在肱动脉、髂股动脉和腹腔动脉瘤手术修复后死于锁骨下动脉瘤破裂。姐姐的磁共振和导管血管造影显示明显的颈动脉发育不良和左眼段动脉瘤，不适合治疗。

市川等人（2006）报道了一名 25 岁女性患者，出现眼睑钙化和肿瘤性钙质沉着的生化特征。没有转移性钙化、矿物质稳态异常或肾功能障碍的病史。放射学骨骼检查显示没有异位钙化或骨质增生的证据，但注意到该患者的肋软骨钙化程度高于其同龄人的典型情况。虽然在肿瘤性钙质沉着症中描述了眼睑钙化，但作者没有发现该疾病表现为孤立性眼睑钙化的报道。市川等人（2006）表明，发现一名携带 GALNT3 突变的较温和表型的患者可能表明，肿瘤性钙质沉着症比人们想象的更常见，具有一系列较温和的表型。

市川等人（2010）报道了 4 名无关的骨质增生-高磷血症综合征/肿瘤钙质沉着症患者。一名来自斯里兰卡的一级堂兄弟姐妹所生的孩子出现左小腿肿胀疼痛的症状，结果发现是胫骨骨质增生，伴有周围骨内膜和骨膜骨形成；有感染的证据。在接下来的两年中，她的肘部出现关节周围钙化病变，与肿瘤性钙质沉着症一致。另一名患者是一名 8 岁时的希腊女性，其胫骨病变累及皮质骨和骨小梁，并伴有骨膜下骨化。14岁时，她的大腿上部和左手出现皮下钙化病变。两名患者的实验室研究显示血清磷升高，钙正常，以及不适当的低/正常1，25-（OH）2D。完整循环 FGF23 水平也较低，C 端 FGF23 片段增加。市川等人（2010）得出结论，骨质增生-高磷酸盐血症和肿瘤性钙质沉着症代表了由 GALNT3 功能丧失和循环完整 FGF23 低引起的同一疾病的连续谱。

▼ 临床管理

莫扎法里安等人（1972）建议采用低磷饮食结合大剂量口服氢氧化铝进行治疗。

Martinez（2002）在一篇综述中指出，据报道，在使用磷酸盐结合抗酸剂（氢氧化铝）以及膳食磷酸盐和钙剥夺治疗后，肿块会消退（Mozaffarian 等人，1972 年；Davies 等人，1987 年；Gregosiewicz 和 Warda，1989 年）。以这种方式降低磷酸盐水平也有助于预防钙化块的复发。适当时切除钙化肿块。

▼ 异质性

GALNT3 基因的产物可能不是外周组织磷酸盐稳态的唯一调节因子，因为肿瘤钙质沉着症也可以出现正常的血液磷酸盐水平。Topaz 等人对 4 个患有正常磷血症家族性肿瘤钙质沉着症的家庭进行了单倍型分析（2004）排除了该变异与2q24-q31的联系，表明正常磷血症和高磷血症家族性肿瘤钙质沉着症可能是由不同基因的突变引起的。

▼ 分子遗传学

黄玉等人（2004）研究了 Steinherz 等人描述的患有家族性肿瘤钙质沉着症的德鲁兹人和非裔美国人的大家族（1985）和斯拉文等人（1993）分别。他们将导致该疾病的基因定位到 2q24-q31，并在所有受影响个体中证明了 GALNT3 基因（601756.0001-601756.0003）中的双等位基因有害突变。GALNT3 基因编码负责启动粘蛋白型 O-糖基化的糖基转移酶，表明有缺陷的翻译后修饰是这种疾病的基础。

McPhaul 和 Engel（1961）以及 Lyles 等人先前报道过，在多代家庭的受影响成员中（1985），市川等人（2005）鉴定了 GALNT3 基因中的双等位基因突变。先证者是 2 个突变的复合杂合子（601756.0002 和 601756.0004），受影响的舅舅是其中 1 个突变的纯合子（601756.0004）。该家族最初被认为具有常染色体显性遗传，但在两代人中发现的双等位基因突变表明该家族具有假常染色体显性遗传。研究结果证实，肿瘤钙质沉着实际上是一种常染色体隐性遗传特征。

Frishberg 等人在来自 2 个阿拉伯穆斯林家庭的 2 名患有骨质增生高磷血症综合征的患者中（2005）鉴定了 GALNT3 基因突变的纯合性（601756.0001）。此前已在一个患有 HFTC 的德鲁兹大家族中发现了这种突变，表明这两种疾病是等位基因的。单倍型分析证实了创始人效应。

斯佩克托等人（2006）在一名北欧血统的 HFTC 患者中发现了 GALNT3 基因（601756.0005）的纯合突变，表明该疾病的地理分布可能比之前认为的更广泛。这名32岁男子患有严重的关节疾病和牙齿异常。

市川等人（2006）报道了一名 25 岁女性患者，其表现为眼睑钙化和肿瘤性钙质沉着症的生化特征，她是 GALNT3 基因错义突变的复合杂合子（见 601756.0008）。

市川等人（2010）报道了 4 名不相关的患者患有高磷酸盐血症和骨骼或软组织中复发性钙化沉积物，这些患者与 GALNT3 基因纯合突变相关（参见，例如，601756.0011-601756.0012）。1 名患者被诊断为肿瘤性钙质沉着症，1 名患者被诊断为骨质增生-高磷血症综合征，2 名患者被诊断为两种疾病。所有 3 名接受检查的患者的完整血清 FGF23 水平较低，而 C 端 FGF23 片段水平较高。市川等人（2010）得出结论，骨质增生-高磷酸盐血症和肿瘤性钙质沉着症代表了由 GALNT3 功能丧失和循环完整 FGF23 低引起的同一疾病的连续谱。