3-甲基戊二酸尿，V 型； MGCA5

心肌病，扩张，伴共济失调；DCMA
MGA，V 型；MGA5

V 型 3-甲基戊烯酸尿症（MGCA5）（也称为共济失调扩张型心肌病）是由染色体 3q26 上的 DNAJC19 基因（608977）纯合突变引起的。

▼ 说明

3-甲基戊二酸尿症 V 型（MGCA5）是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是在婴儿期或幼儿期出现扩张型或致密化不全心肌病。许多患者死于心力衰竭。其他特征包括小细胞性贫血、生长迟缓、轻度共济失调、轻度肌无力、男性生殖器异常以及 3-甲基戊二酸尿排泄增加。一些患者可能有视神经萎缩或精神运动发育迟缓（Davey 等人，2006 年和 Ojala 等人，2012 年总结）。

有关 3-甲基戊二酸尿症遗传异质性的讨论，请参阅 MGCA I 型（250950）。

▼ 临床特征

戴维等人（2006）报道了来自11个加拿大Dariusleut Hutterite家族的18名扩张型心肌病和共济失调患者。受影响的个体患有严重的早发性扩张型心肌病（有时伴有长QT综合征）、产前或产后生长障碍以及导致显着运动迟缓的小脑性共济失调。11 名男性患者中有 9 名出现继发于睾丸发育不全的生殖器异常，从孤立的隐睾到严重的会阴尿道下裂。受影响的患者血浆和尿液中 3-甲基戊二酸和 3-甲基戊二酸始终增加 5 至 10 倍。其他特征包括 12 名患者出现正常色素性小细胞性贫血，10 名患者出现轻度至边缘性非进行性精神发育迟滞，5 名患者出现肝酶轻度升高并伴有微泡性肝脂肪变性，

斯帕克斯等人（2007）回顾性回顾了 Davey 等报道的 17 名 Hutterite 患者的临床病程（2006）。在这 17 名患者中，有 13 名（76%）经超声心动图或病理诊断为扩张型心肌病，平均发病年龄为 12 个月（范围为 1-36 个月）。心肌病的特点是左心室舒张末期尺寸增大、壁变薄、收缩功能差，伴有轻度至重度整体运动功能减退。10 名儿童死于充血性心力衰竭或心律失常，平均年龄为 22 个月（范围：4-48 个月）。两名男性，年龄分别为 13 岁和 23 ，心肌病已得到缓解，仅有轻度残余二尖瓣反流。另一名男性患者在 15 岁时患有持续但临床稳定的轻度心肌病。四名患者没有发展为心肌病。13 名患者的心电图结果显示，8 名患者存在 QT 间期延长，其中 6 名患者患有扩张型心肌病，2 名患者不存在扩张型心肌病。其中一名孤立性长 QT 患者在 14 个月大时突然死亡。

奥贾拉等人（2012）报道了 2 名芬兰兄弟，他们的父母无关，患有 MGCA5。出生后不久，两人均出现生长迟缓、低血糖和小细胞性贫血。两名患者均出现症状性致密化不全心肌病，且 QT 间期延长。哥哥表现出精神运动发育轻度延迟、轻度共济失调、肌肉无力以及精细运动技能逐渐恶化。实验室研究显示甲基戊二酸尿排泄量高，3-甲基戊二酸尿排泄量轻度，尿乳酸轻度增加，血浆丙氨酸氨基转移酶轻度增加。肌肉活检显示轻度中性脂质堆积和线粒体呼吸链功能部分缺陷。49 个月大的哥哥身体状况良好。弟弟患有隐睾和阴茎索。该患者 10 个月大时尿液有机酸分析正常。尽管接受了强化治疗，他还是在 13 个月大时死于心力衰竭。尸检显示脑干轻度萎缩，小脑神经元密度减少，左心室扩张且不致密。

马奇拉朱等人（2022）报道了来自艾伯塔省南部的 43 名加拿大哈特派患者的 3-甲基戊二酸和 3-甲基戊二酸升高。来自 15 个家庭的 25 名患者的纵向数据可用。其中 10 名患者死亡的平均年龄为 13 个月。充血性心力衰竭是最常见的死亡原因，2 名患者死于革兰氏阳性败血症。这些患者的胎龄较小，许多孩子被诊断出发育迟缓。18 名患者中有 9 名患有扩张型心肌病，18 名患者中有 15 名存在 QT 间期延长。一名患者接受了心脏移植手术。百分之九十五的患者在婴儿期患有肌张力低下和发育迟缓。步行的中位年龄为 22 个月；然而，到成年后，没有患者能够孤立行走。7名患者报告有脊柱侧弯，2 名患者报告出现白内障。19 名患者中有 6 名患有睡眠呼吸障碍。其他特征包括 21 名患者中有 13 名出现生殖器异常，10 名患者中有 8 名出现小脑萎缩。对 3 名患者进行了肌肉活检，结果显示 1 名患者出现 II 型纤维萎缩，另一名患者的脂质含量增加，第三名患者的细胞色素氧化酶染色出现变异。1例患者肝组织出现大泡性脂肪变性。

▼ 遗传

Davey 等人报道的 MGCA5 在家族中的遗传模式（2006）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

戴维等人（2006）使用纯合性图谱对 5 名来自近亲家庭的严重受影响的加拿大 Dariusleut Hutterite 患者进行了基因组扫描；候选区域的精细定位在染色体 3q26.2-q27.3 标记 D3S1282 和 D3S1262 之间鉴定出 23.9-cM 疾病相关单倍型。对另外 10 名受影响个体及其未受影响的家庭成员进行基因分型，将 3q26.33 上 D3S3603 和 D3S2314 之间的关键区域缩小到 2.2 Mb。

▼ 分子遗传学

戴维等人（2006）对来自加拿大 Dariusleut Hutterite 人群的扩张型心肌病和共济失调患者的候选基因进行了测序，并在所有 16 名可获得 DNA 样本的患者中鉴定了 DNAJC19 基因（608977.0001）剪接位点突变的纯合性。未受影响的父母为突变杂合子。

在 MGCA5 的 2 名芬兰兄弟中，Ojala 等人（2012）鉴定出 DNAJC19 基因中的纯合截短突变（608977.0002）。未受影响的父母是突变杂合子。

▼ 群体遗传学

在一项涉及美国 1,644 名 Schmiedeleut（S-leut） Hutterites 的常染色体隐性突变携带者筛查中，Chong 等人（2012）在 1,504 名筛查者中，42 名个体中鉴定出 DNAJC19 扩张型心肌病和共济失调突变 IVS3-1G-C（rs137854888, 608977.0001）处于杂合状态，没有一个处于纯合状态，携带频率为 0.028（36 人中有 1 人）。这是哈特派群体中的一种私人突变。