X连锁智力发育障碍，综合症，克里斯蒂安森型； MRXSCH

X 连锁智力低下综合症、克里斯蒂安森型
天使样综合症、X 连锁
智力低下、小头畸形、癫痫和共济失调综合症

该条目使用了数字符号（#），因为有证据表明 Christianson 型 X 连锁综合征型智力发育障碍（MRXSCH）是由染色体 Xq26 上的 SLC9A6 基因（300231）突变引起的。

这种疾病的一些临床特征与 Angelman 综合征（AS; 105830）有重叠。

▼ 说明

Christianson 型 X 连锁综合征型智力发育障碍（MRXSCH）的特点是小头畸形、眼球运动受损、进行性严重整体发育迟缓、发育倒退、肌张力低下、运动异常和各种类型的早发性癫痫发作。女性携带者可能会受到轻微影响（Schroer 等人，2010 年和 Pescosolido 等人，2014 年总结）。

▼ 临床特征

克里斯蒂安森等人（1999）描述了一个患有 X 连锁综合征性智力发育障碍的南非 5 代家庭，其中包括 16 名受影响的男性和 10 名携带者女性。这 16 名男性的共同临床特征包括智力发育严重受损（100%）、尽管听力明显正常但仍保持沉默（100%）、癫痫大发作（87.5%）和预期寿命有限（68.8%）。在接受检查的 4 名受影响男性中，所有人均患有轻度颅面畸形，其中 3 名患有双侧眼肌麻痹和躯干共济失调。10 名女性专性携带者中的 3 名患有轻度智力发育障碍。头颅成像和尸检证实小脑和脑干萎缩。吉尔菲兰等人（2008）对 Christianson 等人报告的家庭进行了跟踪调查（1999）。其他特征包括小头畸形、缺乏表达性言语以及行走能力缓慢退化。最年轻的受影响者举止友善。

吉尔菲兰等人（2008）报道了另外 3 个患有这种疾病的家庭。受影响的个体智力发育严重受损、缺乏言语、癫痫发作和共济失调。来自挪威家庭的三名受影响的男性在生命的第一年表现出头部生长减慢。癫痫发生在 9 至 26 个月之间。所有人都表现出愉快的举止，经常微笑，时不时地发出无缘无故的笑声。其他特征包括共济失调、多动、张嘴、流口水、吞咽困难和瘦身习惯。1例患者的脑部MRI显示进行性小脑萎缩。一名受影响的瑞典男孩也有类似的特征。他的携带者母亲患有严重的阅读障碍。英国一个家庭的三名受影响男孩也出现长脸、尖下巴、大量运球、生长能力差和行走不稳等问题。不同的特征包括吞咽困难和手臂弯曲。吉尔菲兰等人（2008）指出所有家族的表型都与天使综合征相似。

施罗尔等人（2010）报道了一个大家庭，其中 6 名男性经遗传分析证实患有克里斯蒂安森综合征（R468X; 300231.0002）。所有人的智力发育均严重受损，缺乏语言发育，只有 1 人获得了孤立行走能力。大多数人在婴儿期患有肌张力低下，并且所有人都在 2 岁时出现严重癫痫发作。许多人在第一个十年中出现了发育倒退。其他特征包括小头畸形、张嘴和眼球运动异常。两人有不自主运动，一人有反射亢进和阵挛。三人的神情十分愉快，经常有说有笑。三名女性携带者有学习问题。其中 3 名男孩的脑部 MRI 显示小脑萎缩，磁共振波谱（MRS）显示明显的谷氨酰胺/谷氨酸峰。

佩斯科索利多等人（2014）报告了来自 12 个无关家庭的 14 名年龄在 4 至 19 岁之间的男孩经遗传分析证实患有 MRXSCH。Schroer 等人此前曾报道过其中一个家庭（2010）。所有患者的精神运动发育迟缓，伴有言语缺失或言语能力极差，约 50% 的患者在某些时候表现出发育退化。大多数（92%）患有小头畸形。所有患者均出现躯干共济失调，步态不稳，大多数（79%）有肌张力低下病史。认知功能严重受损。所有患者均在 4 个月至 3 岁之间早期发作不同类型的癫痫发作，其中 4 名患者的表型符合癫痫性脑病；脑电图显示各种异常。超过三分之一的患者（43%）最初在临床上被诊断为天使综合征，原因是运动或平衡障碍、缺乏言语、智力发育受损、举止快乐、无端大笑。六名患者（43%）最初被临床诊断为自闭症，正式测试的 9 名儿童中有 8 名符合自闭症标准。其他常见特征包括眼球运动异常（79%）、睡眠问题（64%）、胃食管反流（50%）和多动症（100%）。许多家长报告说疼痛阈值很高。三名患者有小脑萎缩的记录。女性携带者有多种表现，包括功能正常、轻度至中度智力障碍和精神疾病。六名患者（43%）最初被临床诊断为自闭症，正式测试的 9 名儿童中有 8 名符合自闭症标准。其他常见特征包括眼球运动异常（79%）、睡眠问题（64%）、胃食管反流（50%）和多动症（100%）。许多家长报告说疼痛阈值很高。三名患者有小脑萎缩的记录。女性携带者有多种表现，包括功能正常、轻度至中度智力障碍和精神疾病。六名患者（43%）最初被临床诊断为自闭症，正式测试的 9 名儿童中有 8 名符合自闭症标准。其他常见特征包括眼球运动异常（79%）、睡眠问题（64%）、胃食管反流（50%）和多动症（100%）。许多家长报告说疼痛阈值很高。三名患者有小脑萎缩的记录。女性携带者有多种表现，包括功能正常、轻度至中度智力障碍和精神疾病。三名患者有小脑萎缩的记录。女性携带者有多种表现，包括功能正常、轻度至中度智力障碍和精神疾病。三名患者有小脑萎缩的记录。女性携带者有多种表现，包括功能正常、轻度至中度智力障碍和精神疾病。

临床变异性

马苏雷尔-保莱特等人（2016）报道了一个患有减弱型 MRXSCH 的家族。先证者是一名 9 岁男孩，患有轻度智力障碍、严重的早期语言发育迟缓（随着时间的推移而改善）、粗大运动发育正常以及出生后小头畸形（小于第三百分位）。他 3 岁时仅出现过 1 次癫痫发作，且得到了很好的控制。尽管脑成像显示轻度小脑萎缩，但除斜视外，他没有其他畸形特征，也没有共济失调或小脑症状。一位40岁的舅舅患有轻度智力障碍和早期言语迟缓，但担任叉车司机并已婚。他的头围正常，没有共济失调，也没有癫痫发作。先证者的母亲和3个姐妹均存在学习困难和书写困难，具有阅读障碍和言语障碍的特征，但不伴有小头畸形。靶向基因测序在先证者、他的叔叔、母亲和先证者的 3 个轻度受影响的姐妹中发现了 SLC9A6 基因（300231.0007）的剪接位点突变。对先证者细胞的分析表明，该突变导致产生 4 种不同的转录本，其中 90% 的转录本导致外显子 3 的跳过和可能影响蛋白质折叠的框内缺失。马苏雷尔-保莱特等人（2016）推测该家族中较温和的表型可能是由于正常转录本的剩余产量约为 10% 所致。90% 的转录物导致外显子 3 的跳过和可能影响蛋白质折叠的框内删除。马苏雷尔-保莱特等人（2016）推测该家族中较温和的表型可能是由于正常转录本的剩余产量约为 10% 所致。90% 的转录物导致外显子 3 的跳过和可能影响蛋白质折叠的框内删除。马苏雷尔-保莱特等人（2016）推测该家族中较温和的表型可能是由于正常转录本的剩余产量约为 10% 所致。

▼ 诊断

佩斯科索利多等人（2014）提出了 MRXSCH 的诊断标准。核心诊断症状（超过 85% 的患者）包括男孩儿童早期发病、非语言状态、中度至重度智力障碍、癫痫、躯干共济失调、产后小头畸形和/或头围生长减弱以及多动行为。经常出现的继发症状（超过 35% 的患者）包括自闭症和/或安格曼综合征、眼球运动异常、发育退化（尤其是 10 岁后丧失孤立行走能力）、年龄体重偏低和小脑蚓部萎缩（尤其是 10 岁后）。

▼ 发病机制

加伯恩等人（2010）报告了 2 名成年兄弟因 SLC9A6 基因半合子突变而患有 X 连锁智力发育障碍的神经病理学结果（300231.0005）。存在全身对称性脑萎缩，伴有白质萎缩，苍白球、壳核、黑质和小脑皮质有明显的神经元损失和神经胶质增生。整个白质的神经胶质细胞中有大量 tau（MAPT; 157140）阳性细胞内包涵体，黑质、蓝斑、脑桥核、基底节、丘脑和颅神经核的神经元中有强 tau 阳性缠结状包涵体。在大脑皮层和海马体中也发现了 Tau 阳性神经元。tau 蛋白主要为 4R 型，不溶且高度磷酸化。神经病理学结果与 MAPT 突变引起的 tau蛋白病（FTD; 600274）相似，但在该家族中未发现 MAPT 突变。这些患者以及这个大家族中其他受影响的男性的表型包括智力发育严重受损、自闭症特征、失禁和迟发性躯干共济失调。不同的特征包括小头、沉默症、癫痫发作、眼肌麻痹和扭手。没有注意到畸形特征。加伯恩等人（2010）认为这种疾病的发病机制是由于异常的 MAPT 加工造成的，这表明 SLC9A6 基因功能和参与囊泡转移的细胞骨架元件之间可能存在相互作用。这些患者以及这个大家族中其他受影响的男性的表型包括智力发育严重受损、自闭症特征、失禁和迟发性躯干共济失调。不同的特征包括小头、沉默症、癫痫发作、眼肌麻痹和扭手。没有注意到畸形特征。加伯恩等人（2010）认为这种疾病的发病机制是由于异常的 MAPT 加工造成的，这表明 SLC9A6 基因功能和参与囊泡转移的细胞骨架元件之间可能存在相互作用。这些患者以及这个大家族中其他受影响的男性的表型包括智力发育严重受损、自闭症特征、失禁和迟发性躯干共济失调。不同的特征包括小头、沉默症、癫痫发作、眼肌麻痹和扭手。没有注意到畸形特征。加伯恩等人（2010）认为这种疾病的发病机制是由于异常的 MAPT 加工造成的，这表明 SLC9A6 基因功能和参与囊泡转移的细胞骨架元件之间可能存在相互作用。和绞手。没有注意到畸形特征。加伯恩等人（2010）认为这种疾病的发病机制是由于异常的 MAPT 加工造成的，这表明 SLC9A6 基因功能和参与囊泡转移的细胞骨架元件之间可能存在相互作用。和绞手。没有注意到畸形特征。加伯恩等人（2010）认为这种疾病的发病机制是由于异常的 MAPT 加工造成的，这表明 SLC9A6 基因功能和参与囊泡转移的细胞骨架元件之间可能存在相互作用。

▼ 测绘

通过对一个患有 X 连锁综合征型智力发育障碍的南非家庭的连锁分析，Christianson 等人（1999）发现标记 DXS424（Xq24）和 DXS548（Xq27.3）之间与染色体 Xq27.3 存在连锁（最大 2 点 Lod 得分为 3.10）。

▼ 分子遗传学

在 4 个患有 Christianson 型 X 连锁智力发育障碍的无亲缘关系家庭的受影响成员中，包括 Christianson 等人报告的原生家庭（1999），吉尔菲兰等人（2008）在 SLC9A6 基因中发现了 4 个不同的突变（300231.0001-300231.0004）。

塔佩等人（2009）对 208 个 X 连锁智力发育障碍家族的 X 染色体编码外显子进行了测序。他们在 SLC9A6 中发现了 2 个孤立的非重复性截短突变，这些突变与表型精确分离。除了 X 连锁智力发育受损外，受影响的个体还患有癫痫和共济失调。

佩斯科索利多等人（2014）在 12 个 MRXSCH 家族中的 7 个（58%）中发现了新的 SLC9A6 突变。预计所有突变都会导致蛋白质截短或剪接缺陷。没有观察到基因型/表型相关性，也没有进行细胞功能研究。

▼ 群体遗传学

佩斯科索利多等人（2014）估计 MRXSCH 可能是 X 连锁发育性脑部疾病的最常见原因之一，影响全世界 16,000 分之一到 100,000 分之一的人。