UNC80 同源物，NALCN 通道复合体亚基； UNC80

UNC80，C. 线虫，
2 号染色体开放解读码组 21 的同源物；C2ORF21
KIAA1843

HGNC 批准的基因符号：UNC80

细胞遗传学位置：2q34 基因组坐标（GRCh38）：2:209,771,832-209,999,296（来自 NCBI）

▼ 说明

UNC80 基因编码一种大蛋白，该蛋白对于 NALCN（611549）钠泄漏通道的稳定性和功能以及将 NALCN 与 UNC79（616884）桥接形成功能复合物所必需（Shamseldin 等人的总结，2016）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从成人海马 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（2001）克隆了C2ORF21，他们将其命名为KIAA1843。推导的蛋白质含有1,341个氨基酸。RT-PCR ELISA 检测到成人和胎儿大脑以及所有受检查的特定成人大脑区域中 C2ORF21 的表达。在睾丸和胰腺中检测到非常低的表达，并且在检查的其他成人和胎儿组织中未检测到表达。

乔斯潘等人（2007）克隆了 Unc80，C2ORF21 的线虫直系同源物。推导的蛋白质含有3,184个氨基酸。荧光标记的 Unc80 在整个蠕虫神经系统以及其他组织中高度表达。

卢等人（2009）从小鼠大脑中克隆了哺乳动物 UNC80 同源物。UNC80 基因预计编码 371 kD 的蛋白质，与其人类同源物具有 96% 的同一性。

沙姆塞尔丁等人（2016）发现小鼠 Unc80 几乎只在成年大脑中表达。

佩雷斯等人（2016）发现UNC80基因在多种人体组织中表达，其中在肾上腺、前列腺、睾丸、大脑和小脑中表达最高。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析，Nagase 等人（2001）将 C2ORF21 基因定位到 2 号染色体。

Gross（2018）根据 UNC80 序列（GenBank BC136690）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 UNC80 基因对应到染色体 2q34。

▼ 基因功能

乔斯潘等人（2007）发现线虫 Unc80 是轴突 NCA 离子通道成分正确定位或稳定所必需的，这些成分与脊椎动物 NALCN 通道同源（611549）。

卢等人（2009）表明，在小鼠海马和腹侧被盖区神经元中，P 物质（参见 162320）和神经降压素（162650）激活包含 NALCN 和大蛋白 UNC80 的通道复合物。P 物质通过其 G 蛋白偶联受体 TACR1（162323）的激活通过一种独特的机制发生：它不需要 G 蛋白激活，但依赖于 Src 家族激酶。卢等人（2009）表明他们的发现将 NALCN 确定为由 P 物质受体激活的阳离子通道，并表明 UNC80 和 Src 家族激酶，而不是 G 蛋白，参与从受体到通道的偶联。

通过对小鼠大脑的免疫沉淀分析，Lu 等人（2010）发现 Unc79（616884）与 Unc80 和 Nalcn 一起沉淀。使用 Nalcn -/- 和 Unc79 -/- 小鼠海马神经元并转染人细胞系表明，Nalcn 和 Unc79 都直接与 Unc80 相互作用，但彼此之间不相互作用。仅由Nalcn产生的漏电流对细胞外Ca（2+）不敏感，而Unc80提供Ca2+敏感性。Unc79 似乎通过与 Unc80 相互作用并稳定 Unc80 蛋白水平来促进 Nalcn 电流的 Ca2+ 敏感性。Ca（2+）敏感 G 蛋白（可能是 Casr（601199））的抑制可抵消 Nalcn 电流的 Ca（2+）敏感性。Unc79 -/- 小鼠呼吸节律紊乱，无法哺乳，并在出生后几天内死亡。卢等人（2010）发现Unc79 -/- 海马神经元表现出正常的Nalcn依赖性Na+漏电流，但它们的漏电流对细胞外Ca（2+）浓度的变化基本上不敏感。Unc80 的过表达可以绕过 Unc79 的要求并挽救细胞外 Ca（2+）敏感性。卢等人（2010）得出结论，Nalcn 漏电流的细胞外 Ca（2+）敏感性取决于 Unc80，但 Unc79 可能通过稳定 Unc80 蛋白水平而有助于 Ca（2+）敏感性。

▼ 分子遗传学

Stray-Pedersen 等人对来自 3 个不相关家庭的 4 名患有婴儿肌张力低下、精神运动迟缓和特征性面容 2（IHPRF2; 616801）的女孩进行了研究（2016）鉴定了 UNC80 基因的双等位基因突变（612636.0001-612636.0004）。通过外显子组测序发现的突变预计会导致功能丧失。其中 1 个突变（P1700S；612636.0001）的体外研究表明，它正常表达并与 UNC79 和 NALCN（611549）相关，但膜片钳记录研究表明，与野生型相比，该变体显着降低了 NALCN 电流。

Shamseldin 等人在来自 4 个无关近亲家庭的 6 名患有 IHPRF2 的活着的儿童中（2016）在 UNC80 基因（612636.0005-613636.0007）中发现了 3 个不同的纯合突变。其中 2 个突变是截短突变，1 个突变是错义突变；没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Perez 等人在来自 2 个远亲贝都因家庭的 7 名患有 IHPRF2 的儿童中（2016）鉴定了 UNC80 基因中的纯合无义突变（R51X; 612636.0008）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序的结合发现的，与该疾病分离。对转染突变转录本的细胞进行蛋白质印迹分析，结果显示不存在 UNC80 蛋白，这与功能丧失一致。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 婴儿肌张力减退，伴有精神运动迟缓和特征面容 2
UNC80，PRO1700SER

Stray-Pedersen 等人对一名 4 岁女孩进行了研究，该女孩的父母为伊拉克近亲，患有婴儿肌张力低下、精神运动迟缓和特征性面容 2（IHPRF2；616801）（2016）在 UNC80 基因的外显子 32 中鉴定出纯合的 c.5098C-T 转换（c.5098C-T，NM_032504.1），导致高度保守的残基处发生 pro1700 到 Ser（P1700S）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP、1000 基因组计划或 ExAC 数据库中未发现，但在 3,000 多个内部对照外显子组中的 1 个中以杂合状态存在。未受影响的母亲携带该突变；无法获得父亲的 DNA。将突变基因转染至小鼠基因和HEK293T细胞中显示其正常表达并与UNC79（616884）和NALCN（611549）相关，

.0002 婴儿肌张力减退，伴有精神运动迟缓和特征面容 2
UNC80，ARG2536THR

Stray-Pedersen 等人对一名 4 岁女孩进行了研究，该女孩的父母为摩洛哥近亲，患有婴儿肌张力低下、精神运动迟缓和特征性面容 2（IHPRF2；616801）（2016）在外显子 50 的最后一个核苷酸中鉴定出纯合 c.7607G-C 颠换（c.7607G-C, NM_032504.1），预计会导致高度保守残基处的 arg2536 至 thr（R2536T）取代或剪接缺陷。无法进行剪接研究，因为 UNC80 在外周白细胞中不表达，并且无法从患者获得额外的组织。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP、1000 基因组计划或 ExAC 数据库中未发现。预计该突变会导致功能丧失。

.0003 婴儿肌张力减退，伴有精神运动迟缓和特征面容 2
UNC80，1-BP DEL，2033A

Stray-Pedersen 等人在 2 名姐妹中，出生于无血缘关系的挪威父母，患有婴儿肌张力低下、精神运动迟缓和特征性 facies-2（IHPRF2; 616801）（2016）鉴定了 UNC80 基因中的复合杂合突变：外显子 13 中的 1 bp 缺失（c.2033delA、NM_032504.1），导致移码和提前终止（Asn678ThrfsTer15）以及外显子 51 中的 c.7757T-A 颠换，导致 leu2586 变为 ter（L2586X; 6） 12636.0004）替代。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP、1000 基因组计划或 ExAC 数据库中未发现。没有进行功能研究和患者细胞研究，但预计突变会导致功能丧失。

.0004 婴儿肌张力减退，伴有精神运动迟缓和特征面容 2
UNC80，LEU2586TER

讨论 UNC80 基因外显子 51 中的 c.7757T-A 颠换（c.7757T-A，NM_032504.1），导致 leu2586-to-ter（L2586X）取代，这是由 Stra 在患有精神运动迟缓和特征性面容 2（IHPRF2; 616801）的婴儿肌张力低下患者的复合杂合状态中发现的y-Pedersen 等人（2016），参见 612636.0003。

.0005 婴儿肌张力减退，伴有精神运动迟缓和特征面容 2
UNC80，ARG1265TER

Shamseldin 等人发现，来自 2 个不相关的沙特阿拉伯近亲家庭的 3 名儿童患有婴儿肌张力低下、精神运动迟缓和特征性面容 2（IHPRF2；616801）（2016）在 UNC80 基因中鉴定出纯合 c.3793C-T 转换（c.3793C-T，NM_032504.1），导致 arg1265 到 ter（R1265X）取代。该突变是通过自合性作图和外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，并与两个家族的疾病分离。在 ExAC 数据库或 650 个沙特阿拉伯对照外显子组中未发现该基因。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0006 婴儿肌张力减退，伴有精神运动迟缓和特征相 2
UNC80，ARG360TER

Shamseldin 等人发现，一名 7 岁女孩的父母为沙特阿拉伯近亲，患有婴儿肌张力低下、精神运动迟缓和特征性面容 2（IHPRF2；616801）（2016）鉴定了 UNC80 基因中的纯合 c.1078C-T 转换（c.1078C-T，NM_032504.1），导致 arg360 到 ter（R360X）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，并与家族中的疾病分离。在 ExAC 数据库或 650 个沙特阿拉伯对照外显子组中未发现该基因。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0007 婴儿肌张力减退，伴有精神运动迟缓和特征面容 2
UNC80，VAL189MET

Shamseldin 等人发现，埃及父母近亲出生的 2 姐妹患有婴儿肌张力低下、精神运动迟缓和特征性面容 2（IHPRF2; 616801）（2016）鉴定了 UNC80 基因中的纯合 c.565G-A 转换（c.565G-A，NM_032504.1），导致 val189 到met（V189M）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，并与家族中的疾病分离。在 ExAC 数据库中没有找到它。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0008 婴儿肌张力减退，伴有精神运动迟缓和特征相 2
UNC80，ARG51TER

Perez 等人在来自 2 个远亲贝都因家庭的 7 名儿童中，患有婴儿肌张力低下、精神运动迟缓和特征性面容 2（IHPRF2；616801）（2016）在 UNC80 基因的外显子 3 中发现了纯合 c.151C-T 转换，导致 arg51 到 ter（R51X）的取代。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离，并且在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库中未发现。在 150 个种族匹配的对照中，有 1 个处于杂合状态。对转染突变转录本的细胞进行蛋白质印迹分析，结果显示不存在 UNC80 蛋白，这与功能丧失一致。