神经生长因子 4; NTN4

• β-神经生长因子

HGNC 批准的基因符号：NTN4

细胞遗传学位置：12q22 基因组坐标（GRCh38）：12:95,657,807-95,791,155（来自 NCBI）

▼ 说明

NTN4 属于与层粘连蛋白相关的蛋白质家族（参见 LAMA1，150320）Koch 等人（2000）。

▼ 克隆与表达

科赫等人（2000） 克隆了小鼠和人类 NTN4，他们将其命名为 β-神经生长因子。推导的 629 个氨基酸的蛋白质包含与层粘连蛋白 β 链的结构域 VI 相似的 N 端结构域、与层粘连蛋白 β 链的结构域 V 相似的中心结构域和 C 端 神经生长因子 C 结构域。有2个N-糖基化位点。Northern印迹分析检测到肾、脾、乳腺、主动脉、心脏、卵巢、前列腺和胎儿脾中的表达最高。在检查的其他组织中几乎没有检测到表达。小鼠组织的 RT-PCR 检测到肾脏、心脏和卵巢中高表达。β-神经生长因子 也在大脑和视网膜中表达。对小鼠特定大脑区域的检查发现嗅球的表达最高。免疫荧光定位在多种大鼠组织的基底膜中检测到β-神经生长因子，它似乎是由上皮细胞和间充质产生的。与其他 神经生长因子 不同（参见 NTN1, 601614），Ntn4 在小鼠脊髓发育过程中不表达。

通过总脑 mRNA 的 RACE，Zhang 等人（2004） 克隆了人 神经生长因子-4 的剪接变体，其第一个编码外显子有所不同。推导的 591 个氨基酸蛋白缺乏全长 β-神经生长因子 中的 N 端信号序列。对特定人脑区域的 Northern 印迹分析检测到在大脑皮层中高表达的 3.2-kb 转录物，但在其他检查区域中没有高表达。神经生长因子-4在成年大鼠脑中广泛表达。

通过免疫组织化学分析，Larrieu-Lahargue 等人（2010）发现神经生长因子-4在胚胎第10.5天的小鼠的背主动脉、前主静脉和淋巴祖细胞中表达。在成年小鼠中，神经生长因子-4 在肠绒毛和隐窝、淋巴结和皮肤中表达。神经生长因子-4也在人乳腺肿瘤淋巴管和血管中表达。

▼ 基因功能

科赫等人（2000）证明β-神经生长因子增加了从大鼠嗅球的外植体培养物延伸的神经突长度和神经突数量。

拉里厄-拉哈格等人（2010） 指出 神经生长因子-4 在体外和体内调节血管生成。他们发现 神经生长因子-4 诱导淋巴真皮人微血管内皮细胞（HMVEC-dLys） 中的淋巴管生成。神经生长因子-4 对 HMVEC-dLys 细胞的处理导致细胞增殖、细胞粘附、趋化活性和管形成呈剂量依赖性增加，并减少血清剥夺诱导的细胞死亡。神经生长因子-4 的过度表达导致裸鼠注射后人乳腺癌细胞的转移增强。此外，当 神经生长因子-4 在小鼠中过度表达时，会引起淋巴渗漏。神经生长因子-4 诱导的细胞增殖伴随着 ERK1（MAPK3; 601795）/ERK2（MAPK1; 176948）、AKT（参见 164730） 和 S6（RPS6; 180460） 以浓度和时间依赖性方式的磷酸化。神经生长因子-4 活性受到 PI3 激酶（参见 601232）和 AKT 抑制剂的强烈抑制。神经生长因子-4 诱导的血管通透性伴随着小 GTPases RHOA（ARHA; 165390） 和 RAC1（602048）、Src 家族激酶（参见 190090） 和 FAK（PTK2; 600758） 的激活，以及紧密连接蛋白的下调（参见 601009）。

▼ 基因结构

张等人（2004） 确定 NTN4 基因包含 10 个外显子，跨度约为 133 kb。启动子区域包含 2 个 TATA 框、7 个 CCAAT 位点和多个转录因子的结合位点，包括 8 个 MYT1（600379） 和 4 个嗅觉神经元特异性结合位点（参见 EBF，164343）。

▼ 生化特征

通过旋转阴影后的透射电子显微镜，Koch 等人（2000）发现纯化的重组NTN4的总长度约为17纳米。这些分子似乎结合形成二聚体，并在较小程度上形成更高阶的组装体。二聚化通过 V 和 C 结构域的反平行线性排列发生。

▼ 测绘

Koch 等人使用 FISH（2000） 将 NTN4 基因定位到染色体 12q22-q23。