胰岛素受体; INSR

HGNC 批准的基因符号：INSR

细胞遗传学定位：19p13.2 基因组坐标（GRCh38）：19:7,112,265-7,294,414（来自 NCBI）

▼ 说明

胰岛素受体是由 2 个 α 和 2 个 β 亚基组成的四聚体。α 和 β 亚基由单个基因编码，并通过二硫键连接，这种机制与其配体胰岛素（INS; 176730）平行（Rubin, 1984）。

▼ 克隆与表达

乌尔里希等人（1985）从 cDNA 克隆推导出胰岛素受体的完整 1,370 个氨基酸序列。前体以 27 个氨基酸信号序列开始，随后是受体 α 亚基、前体加工酶切割位点，然后是包含单个 23 个氨基酸跨膜序列的 β 亚基。

卡罗等人（1988）证明了肝脏、肌肉和脂肪组织（胰岛素的 2 个主要外周靶组织）中胰岛素受体 α 亚基之间的分子质量、碳水化合物组成和抗原性之间的差异。此外，同一作者还表明，胰岛素刺激的酪氨酰激酶活性在肌肉中比在肝脏或脂肪组织中更强。与 EGF 受体（131550）有序列同源性。

受体基因中外显子 11 的选择性剪接产生的两个胰岛素受体 mRNA 转录本以高度调控的组织特异性方式表达。贝内克等人（1992）研究了人体组织中这 2 种 mRNA 的相对丰度；含有外显子 11 的异构体在肝脏中显示出显着的优势，而剪接了外显子 11 的异构体在白细胞中显示出相当的优势。在胎盘、骨骼肌和脂肪组织中发现了相似数量的两种变体。对照组和糖尿病受试者之间没有发现显着差异。

▼ 基因功能

杜等人（1986）提出证据表明 I 类 MHC 重链（HLA-A、HLA-B、HLA-C；参见 142800）是胰岛素受体的结构亚基。这拓宽了组织相容性抗原可能的生物学功能范围。I类HLA分子与胰高血糖素受体（例如，138033）和表皮生长因子受体（例如，131550）的相互作用也已得到证实。杜等人（1986）支持这样的假设：β-2-微球蛋白分子（B2M; 109700）在与 MHC I 类重链结合时被胰岛素受体取代。基图尔等人（1987）提出了 HLA 抗原与人类 B 淋巴细胞上特定胰岛素结合位点之间关联的证据。他们引用了一些实验，证明一部分胰岛素受体与 I 类和 II 类 MHC 抗原发生共沉淀。因此，

威廉姆斯等人（1990）通过定点诱变创建了 INSR 基因的突变形式，以研究突变对受体功能的影响。

克里斯蒂安森等人（1991）使用电子显微镜数据推导出人胎盘胰岛素受体四级结构的模型。

Dey 等人使用酵母 2 杂交系统（1998）鉴定了磷脂酰肌醇 3-激酶的调节亚基 PIK3R3（606076），作为 INSR 的结合伴侣。他们得出结论，PIK3R3 以激酶依赖性方式与 IGF1R（147370）和 INSR 相互作用，为这 2 种受体激活 PI3K 提供了一条替代途径。

蛋白酪氨酸磷酸酶 PTP1B（176885）通过使 INSR 激酶激活片段（IRK）的磷酸酪氨酸（ptyr）残基去磷酸化，负向调节胰岛素信号传导。Salmeen 等人通过整合晶体学、动力学和 PTP1B 肽结合研究（2000）定义了该反应的分子特异性。PTP1B 和包含位置 1162 和 1163 处串联 ptyr 残基的 IRK 序列之间形成广泛的相互作用，使得 ptyr1162 在催化位点被选择，而 ptyr1163 位于相邻的 ptyr 识别位点内。这种选择性归因于含串联 ptyr 肽的亲和力比单 ptyr 肽高 70 倍，并预测了分层去磷酸化过程。

莱比格等人（2001）表明胰岛素通过不同的机制激活其自身基因和 β 细胞葡萄糖激酶基因（GCK; 138079）的转录。INS 基因转录是通过 INSR 类型 A（无外显子 11）、PI3K IA 类（参见 171833）和 70-kD S6 激酶的信号传导来促进的，而胰岛素则通过 INSR 类型 B（具有外显子 11）、PI3K II 类（参见 602838）样活性和蛋白激酶 B（164730）的信号传导来刺激 β 细胞 GCK 基因。这些数据为通过 2 个 INSR 同工型实现胰岛素作用的选择性提供了证据，其分子基础是通过不同 PI3K 和蛋白激酶的优先信号传导。

Rajala 和 Anderson（2001）试图鉴定牛杆外节（ROS）中与 PI3K 相关的酪氨酸磷酸化蛋白。他们得出的结论是，胰岛素受体β亚基的酪氨酸磷酸化参与了ROS中PI3K活性的调节。

通过纯化和分子表征，Brunetti 等人（2001）发现 HMGIY（600701）结合并激活 INSR 启动子中 2 个富含 AT 的区域。通过反义 RNA 敲低 HMGIY 可降低 2 种通常表达高 INSR 水平的人类细胞系中 INSR 的表面表达。相反，HMGIY 转染提高了通常很少表达 INSR 的 2 个细胞系中 INSR 的表面表达。

据报道，强直性肌营养不良患者的数值正常的胰岛素受体结合位点的亲和力降低（Tevaarwerk 等，1979）。强直性肌营养不良通常与胰岛素反应紊乱有关。在强直性肌营养不良症 1 型（DM1; 160900）患者的肌肉中，胰岛素受体与非肌肉亚型剪接的改变对应于胰岛素不敏感和糖尿病，这是强直性肌营养不良表型的一部分；由于胰岛素受体物种差异，这种效应在 DM 小鼠模型中未见。萨夫库尔等人（2004）证明，在肌肉组织病理学发展之前，DM2（602668）肌肉中发生了类似的剪接异常，从而证明了 RNA 扩增的早期致病作用。

宋等人（2013）在小鼠中表明，肌肉特异性 mitsugumin-53（MG53; 613288）介导胰岛素受体和胰岛素受体底物 1（IRS1; 147545）的降解，当上调时，会导致以胰岛素抵抗、肥胖、高血压和血脂异常为特征的代谢综合征。Mg53 表达在胰岛素抵抗模型中显着升高，并且 Mg53 过度表达足以依次引发肌肉胰岛素抵抗和代谢综合征。相反，消除 Mg53 可通过保留胰岛素受体、Irs1 和胰岛素信号完整性来预防饮食诱发的代谢综合征。从机制上讲，Mg53 作为一种 E3 连接酶，靶向胰岛素受体和 Irs1，进行泛素依赖性降解，包括控制骨骼肌中胰岛素信号强度的中心机制。宋等人。

▼ 基因结构

塞诺等人（1989）发现 INSR 基因跨度超过 120 kb，有 22 个外显子。编码α亚基的11个外显子分散在超过90kb的范围内，而编码β亚基的11个外显子一起位于约30kb的区域中。鉴定出三个转录起始位点，分别位于翻译起始位点上游 276、282 和 283 bp。

布鲁内蒂等人（2001）指出INSR的启动子区域没有TATA或CAAT框，但GC极其丰富。此外，他们还鉴定了 INSR 启动子中 2 个富含 AT 的功能序列，这些序列被 HMGIY 结合并激活。

▼ 生化特征

晶体结构

麦肯等人（2006）以 3.8 埃分辨率展示了胰岛素受体 IR-A 胞外域二聚体的晶体结构，该二聚体与来自单克隆抗体 83-7 和 83-14 的 4 个抗原结合片段（Fab）复合，在存在胰岛素（176730）模拟肽片段的情况下生长。该结构揭示了二硫键连接的胞外域二聚体中的结构域排列，表明胰岛素受体采用折叠构象，将配体结合区域并置。这种安排与以前的型号不同。它表明 2 个 L1 结构域位于二聚体的相对侧，距离太远，无法让胰岛素像之前提出的那样同时结合两个 L1 结构域。反而，

卢等人（2006）以 2.3 埃分辨率报道了 INSR 前 3 个结构域的晶体结构，并将其与 IGF1R 相应片段的结构进行了比较。他们观察到控制配体特异性和结合的区域存在显着差异。

门廷等人（2013）基于与截短的胰岛素受体结构结合的胰岛素的 4 种晶体结构，提出了胰岛素与其在胰岛素受体上的主要结合位点相互作用的观点。胰岛素与胰岛素受体第一个富含亮氨酸的重复结构域（L1）的直接相互作用很少，激素而是与胰岛素受体羧基末端 α 链（α-CT）片段结合，该片段本身在胰岛素结合后在 L1 表面进行重塑。胰岛素和 L1 之间的接触仅限于胰岛素 B 链残基。α-CT 片段将 B 链 C 端 β 链从激素核心中移开，揭示了长期以来提出的胰岛素在受体结合时构象转换的机制。

▼ 测绘

Yang-Feng 等人通过体细胞杂交 DNA 的原位杂交和 Southern blot 分析（1985）将胰岛素受体基因分配给 19p13.3-p13.2。该位点参与前 B 细胞急性白血病的非随机易位。一些研究人员（例如，Williams 等，1984）在这种对治疗反应不佳的儿童期急性淋巴细胞白血病中证实了 t（1;19）。细胞产生细胞质而非细胞表面的免疫球蛋白重链。肖等人（1986）从连锁研究中得出结论，INSR 非常接近 C3（120700），但远离 DM（160900）。通过荧光原位杂交，Trask 等人（1993）将 INSR 基因分配给 19p13.3。通过同时映射多个探针，他们能够比映射单个探针或几个探针时实现更精细的分配。

▼ 分子遗传学

泰勒等人（1986）得出结论，患有 Donohue 综合征（246200）和极端胰岛素抵抗的患者是一种遗传化合物，即父母双方都将不同的胰岛素受体缺陷遗传给了先证者（参见 147670.0002）。该患者被称为“leprechaun/Ark-1”，循环单核细胞中胰岛素受体的数量减少了 80% 至 90%。尽管患者的 Epstein-Barr 病毒转化淋巴细胞上的受体数量正常，但它们对温度和 pH 值变化的敏感性降低。这位父亲患有中度胰岛素抵抗，与患者相似，他的单核细胞中胰岛素受体的数量减少了 60% 至 80%。父亲的 EB 病毒转化淋巴细胞的结合正常。母亲对胰岛素具有正常敏感性，循环单核细胞上的胰岛素受体数量也正常。另一方面，母亲的 EB 病毒转化淋巴细胞上的胰岛素受体质量异常，与女儿的培养细胞非常相似。父亲是无义突变杂合子，表现出中等程度的胰岛素抵抗。奥贾玛等人（1988）发现多诺休综合征患者的受体 mRNA 水平显着降低。

门胁等人（1988）提出了胰岛素受体基因突变是否可以解释一些非胰岛素依赖型糖尿病患者的胰岛素抵抗的问题（NIDDM, T2D; 125853）。平等人（1989）认为许多 NIDDM 病例可能是由于胰岛素受体基因相对较小的突变导致胰岛素受体亲和力略有下降或激酶活性略有下降；在这些情况下，肥胖等环境因素可能会引发糖尿病的发作。

Moller 和 Flier（1991）以及 Taylor 等人讨论了胰岛素抵抗的机制（1991）绘制了人胰岛素受体的结构图并指出了已知点突变的位置。泰勒等人（1991）将INSR基因突变分为5类：1类，受体生物合成受损；2类，受体向细胞表面的转移受损；3级，胰岛素结合亲和力降低；4级，酪氨酸激酶活性受损；第5类，加速受体降解。

Moller 等人在 22 名患有胰岛素抵抗、黑棘皮病和多囊卵巢综合征（高雄激素血症、少闭经和多毛症；610549）的无关女性中进行了研究（1994）仅鉴定出 INSR 基因中的 1 个突变：arg1174 至 gln（147670.0030）。莫勒等人（1994）得出结论，INSR 基因突变是极端胰岛素抵抗 A 型综合征的罕见原因。

哈特等人不是（1999）研究了来自 Hoorn 和鹿特丹人口研究的 NIDDM 受试者和对照的随机样本，以确定 NIDDM 候选基因变异的流行率。在 NIDDM 和血糖正常患者中，val985-to-met（147670.0029） INSR 变异的频率分别为 4.4% 和 1.8%。

麦卡锡等人（2001）对白人群体 19p13 区域内的 24 个单核苷酸多态性（SNP）进行了基因分型，其中包括 827 个不相关的典型偏头痛病例（607508）。胰岛素受体基因内的五个 SNP 显示与偏头痛显着相关。INSR SNP 的功能研究表明，对外周血白细胞中的 mRNA 水平或剪接或胰岛素与单核细胞的结合没有影响。作者推测 INSR 在偏头痛发病机制中发挥作用的可能机制。

隆戈等人（2002）报道了 6 名患者的胰岛素受体基因突变与生存率的关系。多诺休综合征患者的胰岛素受体胞外域突变为纯合子或复合杂合子，他们的细胞胰岛素结合能力明显受损（低于对照的 10%）。胰岛素受体基因的突变插入了过早终止密码子，导致成熟 mRNA 水平下降，或者影响了受体的细胞外结构域。三名 Rabson-Mendenhall 综合征患者的胰岛素受体胞内结构域至少有 1 个错义突变。CHO 细胞中的表达研究表明，一些突变显着损害了胰岛素结合（低于对照的 5%），而其他突变则保留了显着的胰岛素结合活性。

Hojlund 等人在患有高胰岛素性低血糖的第 3 代丹麦家庭的所有受影响成员中（参见 HHF5, 609968）（2004）鉴定了胰岛素受体基因点突变的杂合性（147670.0030）。在任何未受影响的家庭成员中均未发现这种突变。先证者的妹妹有中度低血糖症状，腋窝有轻度皮肤色素沉着，血清总睾酮和游离睾酮水平升高，卵巢多囊。

福蒂等人（2005）报道了4例胰岛素抵抗和II型糖尿病患者，尽管INSR基因正常，但细胞表面胰岛素受体减少，INSR基因转录受损。在这些个体中，HMGA1（600701）的表达显着降低；细胞中 HMGA1 蛋白表达的恢复增强了 INSR 基因的转录，并恢复了细胞表面胰岛素受体蛋白的表达和胰岛素结合能力。福蒂等人（2005）得出结论，HMGA1 缺陷可能导致胰岛素受体表达下降并诱导胰岛素抵抗。

▼ 动物模型

Le Marchand-Brustel 等人在患有胰岛素抵抗的遗传性肥胖小鼠中（1985）发现胰岛素受体的酪氨酸激酶活性存在缺陷。

由于胰岛素受体基因突变而导致胰岛素受体完全缺乏，会导致严重的生长迟缓和轻度糖尿病。在小鼠中，胰岛素受体底物 1（147545）的靶向失活会导致生长抑制和对胰岛素代谢作用的轻度抵抗。为了解决胰岛素的代谢和生长促进作用是否由胰岛素受体介导的问题，Accili 等人（1996）通过胚胎干细胞（ES）的定向诱变产生了缺乏胰岛素受体的小鼠。与缺乏胰岛素受体的人类患者不同，胰岛素受体基因无效等位基因纯合的小鼠足月出生时，子宫内生长和发育明显正常。然而，在出生后数小时内，纯合子小鼠出现严重的高血糖和高酮血症，并在 48 至 72 小时内因糖尿病酮症酸中毒而死亡。作者认为这些数据与胰岛素受体的功能主要是介导胰岛素代谢作用的模型一致。

为了确定肌肉胰岛素抵抗对糖尿病代谢表型的影响，Bruning 等人（1998）使用 Cre-loxP 系统破坏小鼠骨骼肌中的小鼠 Insr 基因。肌肉特异性 Insr 敲除小鼠的受体含量和早期信号事件表现出肌肉特异性减少超过 95%。小鼠的脂肪量、血清甘油三酯和游离脂肪酸升高，但血糖、血清胰岛素和糖耐量正常。因此，肌肉中的胰岛素抵抗导致了与 II 型糖尿病相关的脂肪代谢改变，但肌肉以外的组织似乎比以前认识到的更多地参与胰岛素调节的葡萄糖处理。

为了确定胰岛素信号传导是否在胰腺 β 细胞中发挥功能作用，Kulkarni 等人（1999）使用 Cre-loxP 系统特异性灭活小鼠 β 细胞中的 Insr 基因。使用胰腺β细胞特异性大鼠胰岛素启动子表达Cre，导致β细胞中含有loxP的Insr基因有效重组。缺乏β细胞胰岛素受体的小鼠表现出对葡萄糖的反应第一相胰岛素分泌的丧失，但对精氨酸的反应却没有，这与在患有II型糖尿病的人类中观察到的情况类似。这些小鼠在 6 个月内还表现出葡萄糖耐量逐渐受损。

为了研究肝脏中胰岛素直接作用丧失的影响，Michael 等人（2000）使用 Cre-loxP 系统使肝细胞中的 Insr 基因失活。肝脏特异性 Insr 敲除（LIRKO）小鼠表现出严重的胰岛素抵抗、严重的葡萄糖不耐受以及胰岛素无法抑制肝脏葡萄糖产生和调节肝脏基因表达。这些变化与由于胰岛素分泌增加和胰岛素清除减少共同导致的明显高胰岛素血症同时发生。随着年龄的增长，基因敲除小鼠的肝脏表现出形态和功能的变化，代谢表型变得不那么严重。因此，作者得出结论，肝脏中的胰岛素信号传导对于调节葡萄糖稳态和维持正常肝功能至关重要。

布鲁宁等人（2000）创造了具有神经元特异性 Insr 基因破坏（NIRKO）的小鼠。胰岛素受体失活对大脑发育或神经元存活没有影响。然而，雌性 NIRKO 小鼠的食物摄入量增加，雄性和雌性小鼠均出现饮食敏感型肥胖，体脂和血浆瘦素水平增加、轻度胰岛素抵抗、血浆胰岛素水平升高和高甘油三酯血症。由于下丘脑黄体生成素失调，NIRKO 小鼠还表现出精子发生和卵泡成熟受损（参见 152780）。因此，中枢神经系统中的胰岛素受体信号在能量处理、燃料代谢和生殖的调节中发挥着重要作用。

贝尔克等人（2002）使用 cre/loxP 重组产生了心肌细胞特异性 Insr 敲除（CIRKO）的小鼠。由于出生后心肌细胞肥大减少，CIRKO 小鼠的心脏缩小了 20% 至 30%；他们持续表达胎儿β-肌球蛋白重链亚型，葡萄糖转运蛋白-1（GLUT1；138140）表达量约为正常表达量的一半，GLUT4 表达量增加了 2 倍。体内心脏葡萄糖摄取增加，离体工作心脏中糖酵解增加，并且催化线粒体β-氧化的酶表达减少，导致脂肪酸氧化速率降低。

Guerra 等人在棕色脂肪组织特异性 Insr 敲除小鼠中（2001）观察到年龄依赖性的深度棕色脂肪萎缩伴随着空腹高血糖和糖耐量受损的发展。格拉等人（2001）得出结论，胰岛素受体在棕色脂肪脂肪生成中发挥直接作用，并表明棕色脂肪组织参与胰岛素分泌和葡萄糖稳态的调节。由于有关图 3 AC 和图 4 A 和 B 的问题，本文发表了关注表达。支持这些指趾的原始数据已不再可用。

Bluher 等人使用 Cre-loxP 系统（2002）培育了脂肪特异性 Insr 敲除（FIRKO）小鼠，他们发现这些小鼠的脂肪量减少，并且血浆瘦素与体重之间的正常关系消失。这些小鼠还受到保护，免受与年龄相关和下丘脑损伤引起的肥胖以及与肥胖相关的葡萄糖不耐受的影响。Bluher 等人利用组织学和基因表达研究（2002）观察到条件敲除小鼠表现出脂肪细胞极化为大细胞和小细胞群，其蛋白质表达模式不同。布卢赫等人（2002）得出结论，脂肪细胞中的胰岛素信号对于肥胖及其相关代谢异常的发展至关重要。

布卢赫等人（2003）用 FIRKO 生成了小鼠。雄性和雌性 FIRKO 小鼠从出生到 8 周龄的生长曲线均正常。从 3 个月大开始，FIRKO 小鼠一生中体重保持了 15% 至 25% 的降低，脂肪量减少了 50% 至 70%。FIRKO 小鼠很健康，没有任何与脂肪营养不良相关的代谢异常，并且可以防止与年龄相关的葡萄糖耐量恶化，这一点在所有对照品系中都观察到。尽管食物摄入量正常，FIRKO 小鼠仍保持低体脂。确实，由于 FIRKO 小鼠更瘦，每克体重表示的 FIRKO 小鼠的食物摄入量实际上比对照组平均高出 55%。研究发现雄性和雌性 FIRKO 小鼠的平均寿命均延长了约 134 天（18%），中位寿命和最长寿命同时增加。因此，布卢赫等人（2003）得出的结论是，在不限制热量的情况下减少脂肪量可能与小鼠寿命的延长有关，这可能是通过影响胰岛素信号传导来实现的。

宋等人（2003）发现，在果蝇中，胰岛素受体在轴突引导中发挥作用，并且是感光细胞轴突在视觉系统发育过程中找到从视网膜到大脑的路径所必需的。果蝇胰岛素受体充当接头蛋白 Dock/Nck 的引导受体（参见 600508）。该功能孤立于果蝇胰岛素受体底物同系物 Chico。

内夫等人（2003）证明胰岛素受体酪氨酸激酶家族，包括 INSR、IGF1R（147370）和 IRR（147671），是男性性腺出现以及男性性别分化所必需的。所有 3 个受体均发生突变的 XY 小鼠发育出卵巢并表现出完全雌性表型。Sry（480000）和早期睾丸特异性标记物 Sox9（608160）的表达减少表明胰岛素信号通路是男性性别决定所必需的。

近藤等人（2003）观察到，在相对缺氧后，血管内皮细胞特异性 Insr 敲除（VENIRKO）小鼠与对照组相比，视网膜新生血管形成减少 57%，这与血管介质 VEGF（192240）、eNOS（NOS3; 163729）和内皮素-1（EDN1; 131240）的上升减弱有关。血管内皮细胞特异性敲除 Igf1 受体（VENIFARKO）的小鼠显示，新血管形成仅减少 34%，介质生成也略有减少。近藤等人（2003）得出结论，内皮细胞中的胰岛素和 IGF1 信号传导通过血管介质的表达在视网膜新生血管形成中发挥作用，其中胰岛素的作用更大。

Kitamura 等人通过对小鼠胰岛素受体功能的镶嵌分析（2004）证明胰岛素孤立于代谢调节生长，并且胰岛素受体的数量是胰岛素作用特异性的重要决定因素。他们培育出具有 Insr 无效等位基因的可变细胞嵌合体的小鼠。大约 80% 的细胞中的 Insr 消融会导致极度生长迟缓、脂肪萎缩和低血糖，这是一种类似于人类多诺霍综合征的临床症状（246200）。98% 的细胞中的 Insr 消融虽然会导致类似的生长迟缓和脂肪萎缩，但会导致糖尿病，但不会导致 β 细胞增生。生长迟缓与肝胰岛素样生长因子结合蛋白 1（IGFBP1；146730）表达增加超过 60 倍相关。

在小鼠中，胰岛素受体的基因消融导致出生后早期因糖尿病酮症酸中毒而死亡（Accili et al., 1996）。冈本等人（2004）表明，大脑、肝脏和胰腺β细胞中胰岛素受体功能的联合恢复可以使Insr基因敲除小鼠免于新生死亡，预防大多数动物的糖尿病，并使脂肪组织含量、寿命和生殖功能正常化。相比之下，胰岛素受体表达仅限于大脑或肝脏和胰腺β细胞的小鼠虽然在新生时死亡，但发展为脂肪萎缩性糖尿病并过早死亡。冈本等人（2004）得出的结论是，非典型胰岛素靶组织中的胰岛素受体信号传导足以维持燃料稳态并预防糖尿病。

科尔等人（2005）发现神经系统中胰岛素受体或其信号通路的特异性抑制导致果蝇的乙醇敏感性增加。

植木等人（2006）创造了仅在胰腺 β 细胞中缺乏 Insr 和 Igf1r 的小鼠。这些小鼠出生时具有正常的胰岛细胞，但出生后 3 周，它们患上了糖尿病，这与在单一突变体中观察到的轻度表型相反。2 周龄时，血糖正常的 β 细胞特异性双敲除小鼠表现出 β 细胞质量减少、磷酸化 Akt（164730）和转录因子 MafA（610303）表达减少、胰岛细胞凋亡增加以及 β 细胞功能严重受损。化合物敲除分析显示胰岛素信号在调节β细胞质量中起主导作用。植木等人（2006）得出的结论是，胰岛素和 IGF1 依赖性途径对于 β 细胞的发育并不重要，但 β 细胞中这些激素的作用丧失会导致糖尿病。

比丁格等人（2008）培育了肝脏特异性 Insr 敲除小鼠（LIRKO），并观察到了胆固醇胆结石形成的明显倾向，所有 LIRKO 小鼠在食用生石饮食 12 周后都出现了胆结石。这种倾向至少由两种不同的机制造成：Foxo1 基因（136533）的去抑制，增加胆汁胆固醇转运蛋白 Abcg5（605459）和 Abcg8（605460）的表达，导致胆汁胆固醇分泌增加；胆汁酸合成酶的表达减少，特别是 Cyp7b1（603711），它对法呢醇 X 受体（NR1H4；603826）产生部分抗性，导致形成结石的胆汁盐特征。比丁格等人。

拉贾拉等人（2008）培育了视杆细胞光感受器特异性 Insr 敲除小鼠，发现突变小鼠的视杆细胞 PI3K 和 Akt 减少。突变小鼠在弱光下饲养时具有正常的表型，但当暴露在强光下时，它们表现出视网膜功能显着下降和光感受器丧失。作者提出 INSR 可能对于光感受器神经保护至关重要。

▼ 等位基因变异体（37 个选定示例）：

.0001 糖尿病，胰岛素抵抗，伴有黑棘皮病
INSR，GLY1035VAL

阿登等人（2014）指出，根据修订后的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 17 中的 c.3104G-T，导致氨基酸 gly1035 变为 val（G1035V）。阿登等人（2014）指出，这种突变也被称为 gly1008 至 val（G1008V）。

Odawara 等人在一名患有胰岛素抵抗性糖尿病和黑棘皮症的年轻日本男性（610549）中发现酪氨酸蛋白激酶活性受损（1989）克隆了胰岛素受体的 cDNA。该人的一个等位基因发生突变，其中缬氨酸被甘氨酸-996（GLY996VAL）取代，甘氨酸-996 是三磷酸腺苷的假定结合位点中保守的 gly-X-gly-XX-gly 基序中的第三个甘氨酸。通过转染中国仓鼠卵巢细胞表达突变受体，证实该突变会损害酪氨酸激酶活性。突变受体的存在似乎对正常受体的活性有负面影响。将缺乏激酶的胰岛素受体转染到培养细胞中的研究表明，此类受体以显性失活突变的形式发挥作用，并抑制内源性胰岛素受体的功能（Kahn 和 Goldstein 综述，1989）。在大多数其他胰岛素抵抗病例中，突变表现为隐性突变。山本本田等人（1990）研究了胰岛素受体这种突变形式的功能。

.0002 多诺休综合征
INSR，LYS487GLU

阿登等人（2014）指出，根据修订的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 6 中的 c.1459A-G，导致氨基酸 lys487 变为 glu（K487E）。

Donohue 综合征（246200）是一种由于 INSR 基因缺陷导致的常染色体隐性遗传疾病。Kadowaki 等人在患者 leprechaun/Ark-1 中（1988）发现了 INSR 基因的 2 个不同的突变等位基因。该患者是复合杂合子，母体等位基因含有错义突变（AAG-to-GAG），编码α亚基中第460位赖氨酸的谷氨酸取代（LYS460GLU，K460E），而父系等位基因具有无义突变，导致α亚基中氨基酸671（147670.0003）后链过早终止，从而删除了两个跨膜和受体的酪氨酸激酶结构域。该突变被命名为妖精 Ark-1/等位基因-1。

.0003 多诺休综合征
INSR，GLN699TER

阿登等人（2014）指出，根据修订的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 10 中的 c.2095C-T，导致氨基酸从 gln699 变为 ter（Q699X）。

在由于 INSR 基因突变的复合杂合性而导致 Donohue 综合征（246200）的病例中，Kadowaki 等人（1988）发现父系等位基因具有无义突变（CAG-to-TAG），导致 α 亚基中氨基酸 671（GLN672TER，Q672X）后链过早终止，从而删除受体的跨膜和酪氨酸激酶结构域。该突变被命名为妖精 Ark-1 等位基因-2。母体等位基因携带错义突变（147670.0001）。

.0004 糖尿病，胰岛素抵抗，伴有黑棘皮病
INSR，ARG762SER

阿登等人（2014）指出，根据修订的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 12 中的 c.2286G-T，导致氨基酸从 arg762 变为 ser（R762S）。

卡基等人（1988）发现一名 23 岁日本女性的胰岛素受体前体加工有缺陷，患有严重的胰岛素抵抗、黑棘皮症、双侧多囊卵巢和红细胞胰岛素结合减少（610549）。抗受体抗体显示 210 kD 蛋白质含量增加，但未检测到 α 或 β 亚基。看来 190-kD 受体前体正常合成，并经历末端糖基化和正常的细胞内转运至细胞表面，但未发生蛋白水解成熟为 α 和 β 亚基。该突变可能位于 INSR 基因或受体加工酶基因中。事实证明前一种可能性是正确的。吉正等人（1988）发现该患者的胰岛素受体基因在四碱基加工位点内发生点突变，从 arg-lys-arg-arg 变为 arg-lys-arg-ser。外显子 12 包含密码子 735 从 AGG 到 AGT 的变化（ARG735SER、R735S）。来自该患者的 Epstein-Barr 病毒转化的淋巴细胞合成了一种胰岛素受体前体，该前体通常被糖基化并插入质膜中，但不会裂解成成熟的 α 和 β 亚基。胰岛素与这些细胞的结合严重减少，但通过胰蛋白酶的温和处理可以增加约 5 倍，同时伴随着正常 α 亚基的出现。这些结果表明，前受体的蛋白水解对于其正常的完全胰岛素结合敏感性和信号转导活性是必需的，并且需要比胰蛋白酶特异性更严格的细胞蛋白酶来处理受体前体。患者是一名 23 岁的日本女性，是表亲婚姻的产物。首次发现糖尿病是在 6 岁时。她患有非酮症胰岛素抵抗性糖尿病，血清胰岛素值显着升高、黑棘皮症、多毛症和男性化。她的姐姐也受到了类似的影响。此外，他们还表现出一些通常不属于该综合征的特征，包括智力低下、身材矮小和牙齿发育不良。后两个特征也曾在患有 Rabson-Mendenhall 综合征的无关受试者中报道过（Rabson 和 Mendenhall，1956 年），该受试者表达了改变的胰岛素受体（Taylor 等人，1983 年）。由于这种突变导致的胰岛素抵抗表现为隐性。

.0005 糖尿病，胰岛素抵抗，伴有黑棘皮症
INSR，TRP1227SER

阿登等人（2014）指出，根据修订后的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 21 中的 c.3680G-C，导致氨基酸 trp1227 变为 ser（W1227S）。

Grigorescu 等人研究的患者 A（2）。Moller 和 Flier（1986）与胰岛素抵抗性糖尿病和黑棘皮病（610549）一起，Moller 和 Flier（1988）检测到影响患者胰岛素受体酪氨酸激酶结构域的杂合点突变，导致色氨酸 1200 被丝氨酸取代（TRP1200SER、W1200S）。突变等位基因特异性寡核苷酸与 PCR 扩增的 cDNA 的杂交证实了先证者中突变等位基因的存在，并在她未受影响的姐妹和母亲、18 名正常对照受试者以及其他 6 名胰岛素抵抗受试者中排除了该突变等位基因。莫勒等人（1990）表明，用突变 cDNA 转染的中国仓鼠卵巢细胞产生了功能严重受损的突变受体。研究证明了trp-1200对于胰岛素受体激酶正常功能的重要性。观察结果表明，INSR 突变的杂合状态可能导致严重的胰岛素抵抗（Moller 等人（1990）使用 Ebina 等人（1985）的核苷酸和氨基酸编号系统。）

.0006 糖尿病，胰岛素抵抗，伴有黑棘皮症
INSR，EX17，ALU

平等人（1989）研究了一名 17 岁的日本女性，她患有胰岛素抵抗性糖尿病、身材矮小和黑棘皮病（610549）。母亲具有相同的表型，而父亲和 2 个兄弟姐妹未受影响。据说先证者的舅舅和外祖父也患有糖尿病且身材矮小。先证者及其母亲的红细胞和培养的成纤维细胞的胰岛素结合能力在正常范围内，但两者的培养成纤维细胞的 2-脱氧葡萄糖摄取率低于正常水平。因此，这种情况下的胰岛素抵抗似乎是由于胰岛素结合下游的缺陷造成的。平等人（1989）证明这两名受试者的突变胰岛素受体基因几乎缺乏整个酪氨酸激酶结构域。在先证者淋巴细胞经 Epstein-Barr 病毒转化后部分纯化的胰岛素受体中，受体自身磷酸化和对外源底物的酪氨酸激酶活性降低。Taira 等人使用几种区域特异性胰岛素受体 cDNA 探针（1989）进一步分析了该突变，并证明它发生在 lys1030 密码子之前的外显子内的核苷酸处。该氨基酸是受体三磷酸腺苷（ATP）结合位点的一部分，是酪氨酸激酶活性所必需的。包含突变的外显子对应于外显子 17，其编码激酶结构域的 NH（2）末端部分。受体基因序列在145位核苷酸突变位点的上游侧（详细研究的克隆片段）是正常的；在该位点的远端，它与在核苷酸 339 处到达终止密码子的点完全不同。因此，突变基因的推定产物在其 COOH 末端具有 65 个氨基酸的新序列。突变等位基因的新序列与Alu家族的共有序列同源，表明该突变是胰岛素受体17号外显子与Alu序列之间重组的结果。

阿登等人（2014）根据修订的 INSR 序列（GenBank NC_000019）将这种突变归类为复杂的重排。

.0007 多诺休综合症
INSR，ARG924TER

阿登等人（2014）指出，根据修订的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 14 中的 c.2770C-T，导致氨基酸从 arg924 变为 ter（R924X）。

Kadowaki 等人在一位多诺霍综合征（246200）患者中（1990）在患者胰岛素受体基因的父系等位基因的外显子 14 中的密码子 897（ARG897TER, R897X）处发现了无义突变。此外，他们获得的证据表明，患者的母体等位基因含有顺式作用显性突变，与父系等位基因一样，该突变会导致 mRNA 水平下降。整个蛋白质编码结构域的核苷酸序列以及母体等位基因的所有 22 个外显子的内含子-外显子边界序列均正常。这种突变被命名为小妖精 Minn-1。

.0008 糖尿病，胰岛素抵抗，伴有黑棘皮症
胰岛素抵抗，包括
INSR，ALA1161THR

阿登等人（2014）指出，根据修订后的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 19 中的 c.3481G-A，导致氨基酸从 ala1161 变为 thr（A1161T）。

莫勒等人（1990）研究了一个家庭，其中 3 名姐妹患有 A 型胰岛素抵抗综合征（610549），父亲患有高胰岛素血症，无黑棘皮症或其他异常（见 125853），母亲则正常。发现女儿和父亲在密码子 1134 处存在单碱基替换（GCA 至 ACA、ala 至 thr；ALA1134THR、A1134T）杂合。将突变的胰岛素受体基因转染到 CHO 细胞中表明，产生的蛋白质显着损害了胰岛素刺激的自身磷酸化。该家族证明，显性遗传的严重胰岛素抵抗可能是由错义突变引起的，并且在男性中临床上可能是沉默的。莫勒等人（1990）研究了中国仓鼠卵巢细胞中 ala1134 突变受体的表达。表达的突变受体加工正常，在胰岛素结合方面表现出正常的亲和力，但在胰岛素刺激的自磷酸化方面明显缺陷。莫勒等人（1990）指出丙氨酸-1134 是一个高度保守的残基，位于大多数酪氨酸激酶的共有序列中。

.0009 移至 147670.0005

.0010 多诺霍综合症
INSR，LEU260PRO

阿登等人（2014）指出，根据修订后的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 3 中的 c.779T-C，导致氨基酸从 leu260 变为 pro（L260P）。

Klinkhamer 等人在一名多诺霍综合征患者（246200）中，他的父母是远房表兄弟姐妹，来自荷兰盖尔代马尔森（Geldeimalsen）镇（1989）描述了233位的亮氨酸到脯氨酸的突变（LEU233PRO；L233P）。通过 DNA 扩增，他们显示患者是纯合子，而父母和 2 名近亲祖父母是杂合子。所有杂合子均表现出与培养的成纤维细胞的胰岛素结合减少，并且在体内具有轻度胰岛素抵抗。

.0011 糖尿病、胰岛素抵抗
INSR、PHE409VAL

阿登等人（2014）指出，根据修订的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 5 中的 c.1225T-G，导致氨基酸从 phe409 变为 val（F409V）。

Accili 等人的 2 名患有胰岛素抵抗性糖尿病的女性（见 125853）是委内瑞拉白人父母的第一代表亲的女儿（1989）鉴定了位置 1273 处的 T-G 颠换，导致胰岛素受体 α 亚基（PHE382VAL; F382V）中位置 382 的苯丙氨酸被缬氨酸取代。对 NIH 3T3 细胞中突变胰岛素受体 cDNA 的检查表明，val382 突变损害了翻译后加工并延迟了胰岛素受体向质膜的转运。他们使用多个 RFLP 来确定 INSR 基因座的单倍型，并得出与该家族中胰岛素抵抗性糖尿病相关的 lod 分数约为 1.9 至 2.3。他们指出，这个 lod 分数超过了在研究单个候选基因座时声明连锁的阈值（Lander 和 Botstein，1987）。巴恩斯等人此前曾报道过这对姐妹（1974）作为一个可能由于松果体功能障碍而导致胰岛素抵抗的病例。

.0012 拉布森-门登霍尔综合征
INSR，ASN42LYS

阿登等人（2014）指出，根据修订的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 2 中的 c.126C-A，并导致氨基酸从 asn42 变为 lys（N42K）。

门胁等人（1990）研究了一名患有 Rabson-Mendenhall 综合征的患者（RM-1）（Moncada 等人，1986；262190），该患者被发现是 INSR 基因 2 个突变等位基因的复合杂合子：用赖氨酸取代天冬酰胺 15 的错义突变（AAC 至 AAA；ASN15LYS、N15K）和密码子 1000 处的无义突变（CGA 至 TGA、ARG1000TER、R1000X；请参阅 147670.0013）。门胁等人（1990）表征了通过将突变体 cDNA 转染至 NIH 3T3 细胞而表达的 lys15 突变体受体。至少观察到 2 处胰岛素受体功能缺陷。该突变延迟了受体的翻译后加工，并损害了受体向质膜的转运，从而减少了细胞表面受体的数量。它还导致胰岛素受体的亲和力降低 5 倍。门胁等人（1990）表明这两种功能缺陷都与突变导致的受体三维结构的扭曲有关。据推测，异常构象干扰了受体通过内质网和高尔基体的转运，并且还抑制了胰岛素与其结合位点的结合。

.0013 RABSON-MENDENHALL 综合征
糖尿病，胰岛素抵抗，伴有黑棘皮病，包括
INSR，ARG1027TER

阿登等人（2014）指出，根据修订后的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 17 中的 c.3079C-T，导致氨基酸从 arg1027 变为 ter（R1027X）。

参见 147670.0012 和 Kadowaki 等人（1990）。参见 147670.0018 和 Kusari 等人（1991）。

.0014 多诺休综合征
INSR，HIS236ARG

阿登等人（2014）指出，根据修订后的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 3 中的 c.707A-G，导致氨基酸 his236 变为 arg（H236R）。

Kadowaki 等人在温尼伯近亲血统中发现了多诺霍综合征（246200）（1990）发现 CAC 至 CGC 突变的纯合性，导致组氨酸被精氨酸取代（HIS209ARG、H209R）。门胁等人（1991）证明这种突变会损害受体二聚化和受体向细胞表面的转运。转运到细胞表面的少量受体以正常亲和力结合胰岛素并具有正常酪氨酸激酶活性。

.0015 糖尿病，胰岛素抵抗，伴有黑棘皮病
INSR，TRP160TER

阿登等人（2014）指出，根据修订的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 2 中的 c.479G-A，导致氨基酸 trp160 变为 ter（W160X）。

Kadowaki 等人在患有胰岛素抵抗性糖尿病和黑棘皮病（610549）的患者（A-1）中（1990）发现trp133（TGG）无义突变（TAG）（TRP133TER、W133X）和错义突变（AAT至AGT、ASN462SER、N462S；参见147670.0016）的复合杂合性。

.0016 糖尿病，胰岛素抵抗，伴有黑棘皮病
INSR，ASN489SER

阿登等人（2014）指出，根据修订的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 6 中的 c.1466A-G，导致氨基酸从 asn489 变为 ser（N489S）。

参见 147670.0015 和 Kadowaki 等人（1990）。

.0017 糖尿病，胰岛素抵抗，伴有黑棘皮症
INSR，EX14DEL

Shimada 等人在一名患有 A 型胰岛素抵抗（高胰岛素血症、胰岛素结合力下降和黑棘皮病；610549）的 16 岁日本女孩中（1990）发现从她母亲遗传的 1 个 LDLR 等位基因含有 1.2 kb 的缺失，该缺失是由于 2 个 Alu 元件（一个在内含子 13 中，另一个在内含子 14 中）之间的重组而产生的，并且删除了外显子 14。从父亲遗传的等位基因的性质尚未确定。父亲患有临界糖耐量受损和轻度胰岛素抵抗。岛田等人（1992）扩展了这些研究，证明删除改变了阅读框，导致氨基酸867（glu）后出现终止密码子，从而产生没有跨膜区和胞质结构域的截短胰岛素受体。

阿登等人（2014）根据修订后的 INSR 序列（GenBank NC_000019），将此突变归类为包括外显子 14 的 1.2 kb 缺失。

.0018 糖尿病，胰岛素抵抗，伴有黑棘皮病
INSR，ARG1020GLN

阿登等人（2014）指出，根据修订的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 17 中的 c.3059G-A，导致氨基酸从 arg1020 变为 gln（R1020Q）。根据阿登等人的说法（2014），这种突变也被称为 arg993 到 gln（R993Q）。

Scarlett 等人描述了一名患有棘皮症和胰岛素抵抗性糖尿病（610549）的患者（1982），库萨里等人（1991）在 INSR 基因座发现了复合杂合性。父母非近亲结婚。父系等位基因含有一个错义突变，编码受体酪氨酸激酶结构域中第 981 位（ARG981GLN、R981Q）处的精氨酸被谷氨酰胺取代。母体等位基因含有无义突变，导致 β 亚基（ARG988TER，R988X；147670.0013）中氨基酸 988 之后过早终止，从而删除了大部分激酶结构域。CGA 到 CAA 的突变导致了第一个变化，CGA 到 TGA 的突变导致了第二个变化。

.0019 移至 147670.0013

.0020 多诺休综合征
INSR，GLY58ARG

阿登等人（2014）指出，根据修订后的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 2 中的 c.172G-A，导致氨基酸 gly58 变为 arg（G58R）。

马森等人（1988）描述了一位患有 Donohue 综合征（246200）的名叫 Helmond 的患者，当使用糖蛋白组分时，该患者完整的成纤维细胞显示胰岛素结合显着降低，但受体自身磷酸化显着。在这名患者中，van der Vorm 等人（1992）证明了外显子 2 中 GGA 到 AGA 的变化导致了 gly31 到 arg 的取代（GLY31ARG、G31R）。先证者是复合杂合子。该突变也以杂合状态存在于母亲和外祖父身上。在母亲和祖父中，该突变与口服葡萄糖耐量试验后胰岛素与培养成纤维细胞的结合减少以及体内高胰岛素血症有关。在父系中，所有受试者的胰岛素结合都在正常范围内，并且不存在 G31R 突变。

.0021 2 型糖尿病
INSR，ARG1191GLN

阿登等人（2014）指出，根据修订后的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 20 中的 c.3572G-A，导致氨基酸从 arg1191 变为 gln（R1191Q）。阿登等人（2014）指出，该突变也被分类为 arg1164 至 gln（R1164Q）。

在一名非胰岛素依赖型糖尿病患者（125853）中，Cocozza 等人（1992）通过变性梯度凝胶电泳（DGGE）鉴定了 INSR 基因外显子 20 的异常。测序显示密码子 1152 从 CGG 变为 CAG 的杂合性，导致精氨酸被谷氨酰胺取代（ARG1152GLN、R1152Q）。尽管纯化的胰岛素受体的自身磷酸化似乎是正常的并且与来自患者的完整红细胞的胰岛素结合在正常范围内，但是纯化的胰岛素受体没有表现出针对外源底物的可检测的活性。

埃斯波西托等人（1995）对 68 名意大利 NIDDM 患者和 65 名对照者进行了 INSR R1152Q 筛查，没有在任何患者或对照者中发现该变异。作者得出的结论是，R1152Q 变体与意大利人群中 NIDDM 的发展无关。

.0022 多诺霍综合症
INSR，ARG399TER

阿登等人（2014）指出，根据修订的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 5 中的 c.1195C-T，导致氨基酸从 arg399 变为 ter（R399X）。

在一名黑人女性中，她是西班牙裔和非裔美国人后裔健康、无血缘关系的父母的第二个孩子，Longo 等人（1992）发现 Donohue 综合征（246200）的临床特征与不同突变的复合杂合性相关。父系衍生的突变，即 bp 1333 处的 C 到 T 转变，将精氨酸 372 转换为终止密码子（ARG372TER、R372X）。母系遗传的等位基因在蛋白质编码区内没有突变，这表明第二个突变位于 INSR 基因涉及基因表达控制的区域。Norton 等人报告了该患者的临床特征（1990）。这种突变被标记为“西奈山妖精”。

.0023 多诺休综合征
检查员，VAL55ALA

阿登等人（2014）指出，根据修订后的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 2 中的 c.164T-C，导致氨基酸从 val55 变为 ala（V55A）。

巴贝蒂等人（1992）使用变性梯度凝胶电泳（DGGE）来鉴定标记为 leprechaun/Verona-1 的患者 INSR 基因中 2 个不同突变的复合杂合性。该患者是一名白人女性，其外表表明出生时患有多诺休综合征（246200）（特征性相貌、多毛症、阴蒂肥大）。出生后不久，她在禁食期间出现低血糖。此外，她饭后血糖升高。在口服葡萄糖耐量测试期间，她的免疫反应胰岛素峰值非常高。6.5岁时，盆腔超声检查显示多囊卵巢，腹部超声检查显示双侧髓质海绵肾。从父亲遗传的 INSR 等位基因发生突变，用丙氨酸取代了缬氨酸 28（VAL28ALA、V28A）；在从母亲遗传的等位基因中，精氨酸取代甘氨酸-366（GLY366ARG、G366R）。巴贝蒂等人（1992）也将 DGGE 方法应用于其他几例多诺霍综合征病例，这些病例先前已鉴定出遗传缺陷。

.0024 多诺休综合征
INSR，GLY393ARG

阿登等人（2014）指出，根据修订的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 5 中的 c.1177G-A，导致氨基酸 gly393 变为 arg（G393R）。

参见 147670.0023。

.0025 多诺休综合症
INSR，ARG113PRO

阿登等人（2014）指出，根据修订后的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 2 中的 c.338G-C，导致 arg113 氨基酸变为 pro（R113P）。

从患有宫内生长迟缓和严重胰岛素抵抗的 Donohue 综合征（246200）患者（指定为妖精亚特兰大（Atl）-1）中培养的成纤维细胞具有正常量的胰岛素受体蛋白和缺陷的胰岛素结合，但胰岛素受体自身磷酸化和激酶活性以及葡萄糖转运的组成性激活（Longo 等人，1993）。在相同的成纤维细胞中，生长受到损害。怀疑 INSR 基因突变存在纯合性，因为他从有血缘关系的父母那里继承了该基因的相同 DNA 单倍型。隆戈等人（1993）发现先证者确实是纯合的，并且父母双方都是杂合的，因为在将精氨酸 86 转化为脯氨酸的 INSR cDNA 的核苷酸 476 处有 G 到 C 的转换（ARG86PRO，R86P）。这种突变在 CHO 细胞中的表达通过激活葡萄糖转运来复制自然突变，而不增加胰岛素结合或胰岛素刺激的细胞生长。R86P 取代与受体 α 亚基的疏水性 β 片层相邻，涉及胰岛素分子芳香残基的结合。

.0026 糖尿病，胰岛素抵抗，伴有黑棘皮症
INSR，ALA1162GLU

阿登等人（2014）指出，根据修订后的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 19 中的 c.3485C-A，导致氨基酸从 ala1162 变为 glu（A1162E）。

卡马等人（1993）描述了一位 32 岁胰岛素抵抗女性的分子发现。她在 11 岁时就诊，患有 A 型胰岛素抵抗，包括黑棘皮病和男性化（610549）。随后，她的黑棘皮症消失了，她开始自然排卵，在没有医疗干预的情况下怀孕了，并生了一个表面上正常的女儿。Cama 等人使用与内含子 18 和 19 中的序列互补的寡核苷酸（1993）使用 PCR 扩增胰岛素受体基因的外显子 19。通过对扩增的基因组 DNA 进行直接测序，他们证明密码子 1135 从 GCG（ala）突变为 GAG（glu）（ALA1135GLU、A1135E）。父母均没有突变，该突变在命题中是杂合的。与之前描述的酪氨酸激酶结构域突变一样，glu1135 突变损害了受体酪氨酸激酶活性，并抑制了胰岛素刺激胸苷掺入和受体内吞作用的能力。然而，与之前描述的受体胞内结构域突变不同，新突变损害了前受体蛋白水解分裂成单独的亚基，并损害了受体向细胞表面的转运。后一种缺陷导致患者循环单核细胞表面受体数量减少。与之前描述的受体胞内结构域突变不同，新突变损害了前受体蛋白水解分裂成单独的亚基，并损害了受体向细胞表面的转运。后一种缺陷导致患者循环单核细胞表面受体数量减少。与之前描述的受体胞内结构域突变不同，新突变损害了前受体蛋白水解分裂成单独的亚基，并损害了受体向细胞表面的转运。后一种缺陷导致患者循环单核细胞表面受体数量减少。

.0027 多诺休综合征
检查员，LYS148TER

阿登等人（2014）指出，根据修订的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 2 中的 c.442A-T，导致氨基酸从 lys148 变为 ter（K148X）。

在巴基斯坦血统的近亲父母的后代中，Krook 等人（1993）观察到 Donohue 综合征（246200）由无义突变 lys121 到 ter（LYS121TER, K121X）的纯合性引起。整个怀孕期间，严重的宫内生长迟缓都很明显，婴儿出生时外观消瘦，腹部膨胀，缺乏皮下脂肪，肌肉质量下降。面容憔悴，多毛，耳朵突出，牙龈肥大。存在全身性多毛症。父母双方的 INSR 基因密码子 121 均发生杂合，该突变将 AAG（赖氨酸）更改为 TAG（终止）。

.0028 多诺休综合症
INSR, DEL

阿登等人（2014）根据修订后的 INSR 序列（GenBank NC_000019），将此突变归类为整个 INSR 基因的缺失。

Wertheimer 等人在一名患有 Donohue 综合征（246200）的 15 个月大男孩中，他是表亲父母的后代（1993）发现 INSR 基因纯合缺失。因此，与之前的预测相反，INSR 基因的完全缺失与生命是相容的。

.0029 重新分类 - 意义未知的变体
INSR，VAL1012MET

这种变体以前的标题为糖尿病，非胰岛素依赖型，已根据 Lek 等人的报告重新分类（2016）。

阿登等人（2014）指出，根据修订的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 17 中的 c.3034G-A，并导致氨基酸更改 val1012 为 met（V1012M）。

在对 11 个 NIDDM 家族谱系（125853）的研究中，Elbein 等人（1993）发现 1 其中一些成员在外显子 17 中进行了 val985 到 met 的取代（VAL985MET、V985M）。这种替代存在于 3 代 NIDDM 个体中，其中包括一名 24 岁时发病的瘦个体。这种替代在 1 名受影响的个体中不存在，但存在于一些非糖尿病谱系成员中。在校正年龄、体重和性别后，与其他家系的 266 名成员相比，该突变的非糖尿病携带者被发现具有显着更高的葡萄糖水平。埃尔拜因等人（1993）表明，虽然 val985-met 替代不会导致严重的胰岛素抵抗，并且在 NIDDM 表型的表达方面外显率较低，

在鹿特丹的一项基于人口的研究中，'t Hart 等人（1996）使用 SSCP 检查了 161 名 NIDDM 患者和 538 名健康对照者的 INSR 基因突变是否存在。在 5.6% 的糖尿病受试者和 1.3% 口服葡萄糖耐量试验正常的个体中检测到将缬氨酸 985 变为蛋氨酸的杂合突变。调整年龄、性别和体重指数后，研究结果表明，met985 携带者患糖尿病的相对风险为 4.49。当对整个研究组进行分析时，'t Hart 等人（1996）发现突变的发生率随着血清葡萄糖水平的增加而增加。

在对来自 Hoorn 和鹿特丹人口研究的 NIDDM 受试者和对照的随机样本进行的研究中，'t Hart 等人（1999）发现 val985-to-met INSR 变异在 NIDDM 和血糖正常患者中的频率分别为 4.4% 和 1.8%。纳入其他 2 项研究的数据得出的总结优势比为 1.87。作者得出的结论是，先前在鹿特丹研究中报道的 INSR 基因中的 val985-to-met 变异与 II 型糖尿病之间的关联得到了与第二项基于人群的研究和其他研究的联合分析的支持。

莱克等人（2016）指出，ExAC 数据库中，V1012M 变异在南亚人群中具有较高的等位基因频率（0.0225），表明它不具有致病性。

.0030 糖尿病，胰岛素抵抗，伴有黑棘皮症高胰岛素性低
血糖，家族性，5，包含
INSR，ARG1201GLN

阿登等人（2014）指出，根据修订的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 20 中的 c.3602G-A，导致氨基酸从 arg1201 变为 gln（R1201Q）。

Among 22 unrelated women with insulin resistance, acanthosis nigricans, and the polycystic ovary syndrome（manifested by hyperandrogenemia, oligoamenorrhea, and hirsutism; 610549）, Moller et al.（1994） found heterozygosity for a CGG-to-CAG transition in exon 20 of the INSR gene, resulting in an arg1174-to-gln（ARG1174GLN, R1174Q） amino acid substitution. The mutation involved the intracellular receptor β 子单元. The mutation was found in an affected sister, whereas it was absent in the unaffected mother. It was probably present in 2 paternal aunts who were reportedly affected. Thus, arg1174 to gln, involving the insulin receptor tyrosine kinase domain, is a cause of dominantly inherited insulin resistance.

Hojlund 等人在患有高胰岛素性低血糖（609968）的第 3 代丹麦家庭的所有受影响成员中（2004）鉴定了 INSR 基因外显子 20 密码子 1174 处 GA 转变的杂合性，导致 arg1174 到 gln（R1174Q）取代。在任何未受影响的家庭成员中均未发现这种突变。

.0031 胰岛素抵抗
INSR，MET1180ILE

阿登等人（2014）指出，根据修订后的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 20 中的 c.3540G-A，导致氨基酸从 met1180 变为 ile（M1180I）。

Cama 等人证明 INSR 基因中的 met1153-to-ile 突变（MET1153ILE、M1153I）是胰岛素抵抗的原因（1991、1992）。该突变导致相对于正常受体的受体内化缺陷。患者的胰岛素抵抗表现出波动的临床过程，这表明患者细胞表面正常受体与突变受体的比例可能会根据促进或抑制受体内吞作用的因素而变化，例如高胰岛素血症和肥胖。库恩等人（1994）将生理学相关系统应用于这种突变的研究，以剖析与葡萄糖转运相关的胰岛素信号转导的分子机制。该方法涉及将 DNA 转染至原代培养的大鼠脂肪细胞中。作为报告基因，他们使用编码 GLUT4（138190）的 cDNA，在第一个外表面环中带有表位标签，以便可以专门在转染细胞中研究 GLUT4 易位。胰岛素刺激转染的表位标记的 GLUT4 向细胞表面募集 4.3 倍。共转染报告基因和人胰岛素受体基因的细胞在基础状态（无胰岛素）下表现出细胞表面GLUT4的增加，达到与仅转染报告基因的细胞的最大胰岛素刺激所观察到的水平相当的水平。相反，相对于仅转染报告基因的细胞，过度表达met1153-to-ile突变的细胞显示基底细胞表面GLUT4没有增加，胰岛素剂量反应曲线没有变化。相比之下，与单独转染报告基因的细胞相比，过度表达met1163-to-ile突变的细胞显示基底细胞表面GLUT4没有增加，胰岛素剂量反应曲线没有变化。结果被解释为表明胰岛素受体酪氨酸激酶活性对于脂肪细胞中胰岛素刺激的葡萄糖转运至关重要。

.0032 多诺休综合征
INSR，TRP439SER

阿登等人（2014）指出，根据修订的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 6 中的 c.1316G-C，导致氨基酸 trp439 变为 ser（W439S）。

van der Vorm 等人的土耳其近亲父母的后代患有多诺霍综合征（246200）（1994）在 INSR 基因中发现了 trp412-to-ser 突变（TRP412SER、W412S）。该突变体受体在 CHO 细胞中稳定表达，并在 COS-1 细胞中瞬时表达，发现该突变体没有被切割成 α 和 β 亚基，而是在细胞内位点保留为 210 kD 的前受体。交联实验表明，突变型前受体能够以与野生型α链相当的亲和力结合胰岛素。尽管具有结合胰岛素的能力，但突变受体并未自磷酸化。前受体向细胞表面的转移受损似乎是在完整细胞中观察到的结合缺陷的主要原因。该患者被认为是该突变的纯合子。

.0033 多诺休综合征
INSR，ILE146MET

阿登等人（2014）指出，根据修订的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 2 中的 c.438C-G，导致氨基酸变化 ile146 变为 met（I146M）。

加扎利等人（1993）描述了来自近亲家庭的 5 名婴儿患有多诺休综合征（246200）的“轻度”变异。Hone 等人使用变性梯度凝胶电泳和选定外显子的后续序列（1994）鉴定了该家族中 INSR 基因外显子 2 中的 ile119-to-met（ILE119MET, I119M）替换导致的纯合突变。胰岛素结合域的突变预示胰岛素信号转导无效。

.0034 拉布森-门登霍尔综合征
INSR，IVS4AS，AG，-2

阿登等人（2014）根据修订后的 INSR 序列（GenBank NC_000019），将此突变编录为 c.1124-2A-G。

Takahashi 等人在一位患有 Rabson-Mendenhall 综合征的英国患者（262190）中进行了研究（1998）发现了 INSR 基因新突变的复合杂合性。一种是内含子 4 的 3-prime 剪接受体位点处的 A 到 G 转变，另一种是外显子 12 中的 8 bp 缺失。两者都以顺式显性方式降低 mRNA 表达，并预计会产生严重截短的蛋白质。出乎意料的是，患者淋巴细胞中的胰岛素受体表达水平几乎正常，尽管通过免疫印迹评估的表达水平约为对照细胞的 10%。胰岛素结合亲和力显着降低，但存在胰岛素依赖性酪氨酸激酶活性。通过 RT-PCR 对淋巴细胞的 INSR mRNA 进行分析，发现外显子 5 中隐藏剪接位点的激活导致异常剪接，发现导致 4 个氨基酸缺失和 1 个氨基酸取代，但恢复了开放解读码组。在患者和突变杂合的母亲中都发现了跳过的外显子 5，这是另一种异常剪接，而隐秘剪接位点的激活几乎只发生在患者身上。高桥等人（1998）推测，突变型受体可能通过拯救因完全缺乏功能性胰岛素受体而导致的更严重的表型，从而使患者获得相对较长的生存期。该患者先前由 Quin 等人报道（1990），患有严重的胰岛素抵抗糖尿病和间歇性酮尿症，并用重组胰岛素样生长因子 1（IGF1; 147440）成功治疗。尽管其他治疗药物均未成功，

.0035 拉布森-门登霍尔综合征
INSR，8-BP DEL，NT2480

阿登等人（2014）根据修订的 INSR 序列（GenBank NC_000019），将该突变编录为外显子 12 中的 c.2480_2487del8。

参见 147670.0034 和 Takahashi 等人（1998）。

.0036 多诺休综合征
INSR，ASN458ASP

阿登等人（2014）指出，根据修订的 INSR 序列（GenBank NC_000019），该突变是外显子 6 中的 c.1372A-G，导致氨基酸从 asn458 变为 asp（N458D）。

Maassen 等人在一名患有 Donohue 综合征的苏格兰白人男性（246200）中于 3 个月大时死亡（2003）在 INSR 基因中检测到新的纯合 A 到 G 转变，导致 asn431 到 asp（ASN431ASP、N431D）氨基酸变化。N431D 突变仅部分减少了胰岛素前受体的处理和信号级联的激活。Longo 等人报道了成纤维细胞胰岛素结合与患者生存持续时间之间的相关性（2002）没有被观察到。