驱动蛋白家族成员 5A； KIF5A

驱动蛋白，重链，神经元特异性；NKHC

HGNC 批准的基因符号：KIF5A

细胞遗传学位置：12q13.3 基因组坐标（GRCh38）：12:57,550,044-57,586,633（来自 NCBI）

▼ 说明

驱动蛋白是基于微管的运动蛋白，参与真核细胞中细胞器的转移。它们通常由 2 条相同的、大约 110 至 120 kD 的重链（例如 KIF5A）和 2 条相同的、大约 60 至 70 kD 的轻链组成。重链包含 3 个结构域：N 端球状结构域、长 α 螺旋卷曲螺旋结构域和小的 C 端球状结构域。与普遍表达的 KIF5B（602809）不同，KIF5A 仅在神经元中表达（Niclas 等人总结，1994）。

▼ 克隆与表达

Niclas 等人通过用人驱动蛋白重链（KHC）表达序列标签克隆的片段筛选人海马 cDNA 文库（1994）分离出编码 NKHC 的 cDNA。预测的 1,032 个氨基酸蛋白具有 KHC 的特征，以及独特的 C 端延伸的 69 个氨基酸。NKHC的氨基酸序列与KNS1和果蝇KHC的氨基酸序列分别有65%和54%相同。对大鼠组织的 Northern 印迹分析仅在大脑中检测到 Nkhc 表达，并在大脑中发现了多个转录本。使用 NKHC 特异性抗体对大鼠组织提取物进行免疫印迹分析，仅在脑和坐骨神经组织中检测到约 120 和 133 kD 的双联体。通过间接免疫荧光法，作者表明 NKHC 分布在整个中枢神经系统中，但在神经元亚群中高度丰富。在培养的海马神经元中，NKHC 集中在细胞体中，特别是在核周区域。

▼ 命名法

劳伦斯等人（2004）提出了基于 14 个家族名称的标准化驱动蛋白命名法。在该系统下，KIF5A 属于驱动蛋白-1 家族。

▼ 测绘

通过 FISH，Hamlin 等人（1998）将 KIF5A 和 GALGT（601873）基因对应到 12q13。他们发现这些基因与 GLI（165220）和 DDIT3（126337）基因包含在相同的约 200 kb YAC 插入片段中。

▼ 基因功能

驱动蛋白具有由铰链区分隔的 N 端运动结构域和 C 端货物结合尾结构域。卡奈等人（2004）发现 Kif5a、Kif5b 和 Kif5c（604593）的铰链和 C 末端尾部区域结合了来自小鼠大脑的大的耐去污剂的 RNase 敏感颗粒。质谱分析显示，该颗粒含有 Camk2-α（CAMK2A; 114078）和 Arc（NOL3; 605235）的 mRNA 以及 42 种蛋白质，包括用于 RNA 转运、蛋白质合成和翻译沉默的蛋白质。颗粒定位于树突并进行双向运动。Kif5 过度表达增强了颗粒的远端定向运动，Kif5 功能阻断则减少了颗粒的远端定向运动。卡奈等人（2004）得出结论，驱动蛋白通过这种大颗粒在树突中转移 RNA。

▼ 分子遗传学

痉挛性截瘫 10

Reid 等人发现，在患有遗传性痉挛性截瘫的原始家族受影响成员中，发现与染色体 12q13（SPG10; 604187）有关（2002）发现了 KIF5A 基因中的错义突变（602821.0001）。该突变发生在一个不变的天冬酰胺残基上，当该残基在直系同源驱动蛋白重链运动蛋白中发生突变时，可以防止微管结合对运动 ATP 酶的刺激。不同物种中驱动蛋白直系同源物的突变导致类似于遗传性痉挛性截瘫的表型。驱动蛋白马达为膜细胞器和其他大分子货物从神经元细胞体到轴突远端的细胞内运动提供动力。

为了更好地定义 SPG10 的表型和频率，Goizet 等人（2009）对 175 名患有常染色体显性遗传性痉挛性截瘫的先证者和 30 名散发性疾病的患者进行了 KIF5A 基因测序，其中排除了其他几个 SPG 相关基因的突变。大多数患者是法国人。在 175 个家庭中的 8 个（4.8%）中发现了 8 个不同的杂合致病性突变（参见，例如 602821.0002；602821.0005-602821.0007），法国家庭中的频率为 5.1%（156 个法国家庭中的 8 个）。所有突变都位于高度保守的运动结构域。对来自这些家庭的 17 名患者的临床特征进行了详细回顾。尽管发病年龄各异，但大多数在三四十岁期间发病，并且均表现为下肢僵硬导致的步态异常。所有患者均出现下肢反射亢进、痉挛和足底伸肌反应，通常与下肢无力有关。上肢痉挛和膀胱功能障碍很常见，但并不总是观察到。感觉障碍很常见：10 名患者（59%）振动感下降，9 名患者（53%）远端感觉减退。疾病进展为轻度至中度，所有患者即使在发病多年后仍然能够在没有帮助的情况下行走。8 个家庭中有 7 个受影响的个体患有复杂的 SPG，并具有不同的附加特征，包括轴突感觉运动周围神经病变、严重的手部肌萎缩、轻度至中度智力低下和帕金森病。一名患者患有耳聋，另一名患者患有色素性视网膜炎。存在家族内变异性：在 1 个家庭中，先证者具有纯 SPG 形式，

克里米拉等人（2012）在 45 名患有常染色体显性痉挛性截瘫的意大利先证者中，有 4 名（8.8%）发现了杂合突变（例如，602821.0006；602821.0008-602821.0009）。94 名散发性 SPG 患者中，有 1 名（1%）发现了杂合突变。在 2 个家庭中，该疾病伴有轴突感觉运动周围神经病变。Crimella 等人在 36 名 CMT 患者中检测了 1 名（2.7%）的 KIF5A 基因突变（2012）鉴定了运动结构域中的从头杂合突变（G235E; 602821.0009）。研究结果表明，轴突神经病可能代表与 KIF5A 突变相关的神经系统疾病的一个极端。

新生儿顽固性肌阵挛

Duis 等人在 2 名无关的新生儿顽固性肌阵挛患者（NEIMY; 617235）中（2016）报道了 KIF5A 基因中不同的从头杂合移码突变（c.2854delC, 602821.0011 和 c.2934delG, 602821.0012），这两种突变都被预测会导致正常终止密码子通读的终止，从而产生具有 14 个额外残基的伸长蛋白质。两种情况下预测的异常蛋白是相同的。通过全外显子组测序，在病例 1 中发现了 c.2854delC 突变。c.2934delG 突变最初由 DaRe 等人在案例 2 中发现（2013）通过对一组涉及线粒体功能的基因进行测序。这两种突变均通过桑格测序得到证实。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计这些突变会对驱动蛋白复合物产生显性负效应，从而扰乱神经元中的细胞器转移。临床特征与神经元内线粒体功能障碍一致，可能是由于驱动蛋白“马达”异常导致线粒体转移异常所致。杜伊斯等人（2016）指出 KIF5A 的 C 末端区域结合 GABARAP（605125），后者通过介导与微管的相互作用来聚集神经递质受体。这些数据表明，这些患者的肌阵挛可能是由于 GABA 信号传导异常导致神经元兴奋增加引起的。可能是由于驱动蛋白“马达”异常导致线粒体转移异常所致。杜伊斯等人（2016）指出 KIF5A 的 C 末端区域结合 GABARAP（605125），后者通过介导与微管的相互作用来聚集神经递质受体。这些数据表明，这些患者的肌阵挛可能是由于 GABA 信号传导异常导致神经元兴奋增加引起的。可能是由于驱动蛋白“马达”异常导致线粒体转移异常所致。杜伊斯等人（2016）指出 KIF5A 的 C 末端区域结合 GABARAP（605125），后者通过介导与微管的相互作用来聚集神经递质受体。这些数据表明，这些患者的肌阵挛可能是由于 GABA 信号传导异常导致神经元兴奋增加引起的。

Rydzanicz 等人在患有 NEIMY 的男婴中（2016）在 KIF5A 基因（602821.0013）中发现了一个从头杂合的终止突变。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。雷扎尼茨等人（2016）推测该突变诱导了与 TRAK2（607334）或其他驱动蛋白接头蛋白的异常结合。

肌萎缩侧索硬化症易感性 25

Nicolas 等人在来自 9 个不相关家庭的 12 名患有肌萎缩侧索硬化症 25（ALS25; 617921）的患者中（2018）鉴定了 KIF5A 基因 C 末端区域的杂合功能丧失（LOF）变体（参见，例如 602821.0014-602821.0016）。基于全基因组关联研究（GWAS）的结果，KIF5A 基因被选为研究候选基因，该研究涉及多个队列，包括 20,806 个 ALS 病例和 59,804 个对照。在 GWAS 中，KIF5A 基因中的 P986L 错义变异（rs113247976）与 ALS 之间存在显着相关性（OR = 1.38，p = 6.4 x 10（-10））。ALS 与 P986L 的关联在另外 4,159 例 ALS 病例和 18,650 例对照中得到了复制。作者指出，这种错义变异可能不是主要危险因素，并且可能与其他致病变异存在连锁不平衡，或者它可能是一种常见的、低外显率的风险等位基因。LOF 点突变最初是在 1,138 名患有家族性 ALS 的先证者和 19,494 名对照者中发现的，这些对照者接受了全外显子组罕见变异负荷（RVB）分析以了解 LOF 变异的关联。尼古拉斯等人（2018）在患者 KIF5A 基因中发现了 6 个杂合 LOF 变异（0.53%），而对照组中有 3 个这样的变异（0.015%）。对该患者队列的进一步分析确定了 KIF5A 基因（Asp996fs 和 Asn999fd）中的 2 个小插入缺失，预计它们会导致移码。KIF5A 基因的变异达到全外显子组显着性（OR = 41.16，p = 3.8 x 10（-9））。其中两个变异（602821.0014 和 602821.0015）通过桑格测序得到证实，并与该疾病分离到 2 个不相关的家族中。所有与 ALS 相关的 KIF5A 变异都发生在 34 bp 的 DNA 片段内，预计会影响编码氨基酸 998-1007 的外显子 27 的剪接。预测突变会导致外显子 27 的完全跳过，产生在残基 998 处发生移码的转录物、货物结合结构域的正常 C 端 34 个氨基酸的缺失以及异常的 39 个氨基酸向 C 端的延伸。预计这 2 个小插入缺失在外显子 27 附近具有类似的效果。在另外 9,046 名 ALS 病例（主要是散发患者）队列中进行 KIF5A 突变筛查，发现另外 3 名 C 端变异携带者。在来自 2 名不相关的突变患者的细胞中证实了剪接异常。尼古拉斯等人（2018）指出，与 SPG10 相关的 KIF5A 突变几乎都是影响 N 端运动结构域的错义突变，而与 ALS 相关的突变主要发现于 C 端货物结合区，这表明基因型/表型相关。尼古拉斯等人（2018）推测 KIF5A 变异通过破坏轴突转移引起疾病。在货物结合结构域中鉴定出的变体可能会导致细胞质蛋白聚集在神经元细胞体上聚集，导致神经突末端某些货物蛋白的缺乏（2018）推测 KIF5A 变异通过破坏轴突转移引起疾病。在货物结合结构域中鉴定出的变体可能会导致细胞质蛋白聚集在神经元细胞体上聚集，导致神经突末端某些货物蛋白的缺乏（2018）推测 KIF5A 变异通过破坏轴突转移引起疾病。在货物结合结构域中鉴定出的变体可能会导致细胞质蛋白聚集在神经元细胞体上聚集，导致神经突末端某些货物蛋白的缺乏。

Brenner 等人在 3 名患有家族性 ALS25 的无关先证者中（2018）鉴定了 KIF5A 基因中的 3 个不同突变（参见，例如 602821.0017）。这些突变是通过对 426 名先证者进行全外显子组测序发现的，并通过桑格测序得到证实。在每一个案例中，家庭隔离研究都表明突变与疾病是隔离的，但无法从其他受影响的家庭成员获得 DNA 来证实。还有不完全外显的证据。所有 3 个突变（c.2993-1G-A、c.3019A-G 和 3020+2T-C）均发生在外显子 26 和 27 内或附近的 C 末端，并且所有突变均预计会导致剪接异常。其中 1 名患者的淋巴母细胞中证实存在异常剪接。识别出的变体与 ALS 变体服务器数据库中报告的 c.3020+1G-A 变体相似。布伦纳等人（2018）假设单倍体不足为致病机制。此外，布伦纳等人（2018）在 426 名家族性 ALS 患者中，有 29 名患者（等位基因频率为 3.4%）发现了 KIF5A 基因中的 P986L 变异，而 6,137 名对照患者中的 123 名患者（等位基因频率为 1%）和 gnomAD 数据库（等位基因频率为 1.13%）中发现了 P986L 变异。然而，29 名携带这种错义变异的患者中有 11 名在其他 ALS 相关基因中也有杂合变异。对携带 P986L 变体的淋巴母细胞的分析表明，该变体对剪接没有任何影响，并且 mRNA 水平与对照相似。137 个对照（等位基因频率为 1%）和 gnomAD 数据库（等位基因频率为 1.13%）。然而，29 名携带这种错义变异的患者中有 11 名在其他 ALS 相关基因中也有杂合变异。对携带 P986L 变体的淋巴母细胞的分析表明，该变体对剪接没有任何影响，并且 mRNA 水平与对照相似。137 个对照（等位基因频率为 1%）和 gnomAD 数据库（等位基因频率为 1.13%）。然而，29 名携带这种错义变异的患者中有 11 名在其他 ALS 相关基因中也有杂合变异。对携带 P986L 变体的淋巴母细胞的分析表明，该变体对剪接没有任何影响，并且 mRNA 水平与对照相似。

潘特等人（2022）研究了用突变 KIF5A 基因转染的 HEK293 细胞的表型，该基因具有外显子 27（ex27del）的跳跃和异常的 39 个氨基酸 C 末端（参见 602821.0017）。KIF5A ex27del 蛋白与野生型 KIF5A 相互作用并隔离，形成异常的细胞质颗粒。将 ex27del 突变转染至原代小鼠皮质神经元会导致自抑制受损并增强微管的持续合成能力，这表明存在功能获得机制。潘特等人（2022）随后研究了源自 iPSC 的运动神经元的细胞表型，这些 iPSC 由 3 名 ALS25 患者的外周血单核细胞产生。一名患者在 KIF5A 的内含子 26 中具有杂合性 c.3020+2T-C 转变，另外 2 名患者在 KIF5A 的内含子 26 中具有杂合性 c.2993-1A-G 转变。两种突变均被证明会导致异常的 39 个氨基酸 C 端序列的表达。诱导的运动神经元显示出异常的 KIF5A 内含物。

▼ 动物模型

潘特等人（2022）生成了一个果蝇模型，该模型持续表达突变型 KIF5A 基因，该基因具有外显子 27（ex27del）的跳跃和异常的 39 个氨基酸 C 末端（参见 602821.0017），该基因已在 ALS25 患者中发现。突变果蝇的翅膀未展开，并且具有早期致死性。当 KIF5A ex27del 突变仅限于肌肉时，突变果蝇的寿命会缩短。当 KIF5A ex27del 突变仅在运动神经元中表达时，果蝇的攀爬能力受损。

▼ 等位基因变异体（17 个选定示例）：

.0001 痉挛性截瘫 10
KIF5A，ASN256SER

在被鉴定为患有常染色体显性遗传性痉挛性截瘫的原始家族中-10（604187），Reid等人（2002）在 KIF5A 基因中发现了 asn256 到 Ser（N256S）的突变。

埃宾等人（2008）指出 N256S 位于 KIF5A 环 11 中，该区域连接微管和 ATP 结合位点。N256S 取代降低了体外微管依赖性 ATP 酶活性，但其对微管的亲和力仅比野生型略有降低。当以 50:50 的比例与野生型 KIF5A 混合时，N256S 突变体在一些体外运动滑翔和货物转移测定中表现出显性失活方式。

.0002 痉挛性截瘫 10 伴有或不伴有周围神经病变
KIF5A、ARG280CYS

Fichera 等人在患有痉挛性截瘫 10（SPG10；604187）的 4 代家庭受影响成员中（2004）在 KIF5A 基因中发现了一个杂合的 838C-T 转变，导致参与微管结合活性的蛋白质区域中的 arg280 到 cys（R280C）取代，并包含在运动结构域内的开关 II 簇中。arg280残基高度保守，作者预测R280C突变会导致蛋白质功能丧失。

戈伊泽等人（2009）在一对患有 SPG10 的法国父子中发现了杂合 R280C 突变。除了痉挛之外，儿子还伴有轻度智力低下和手部震颤，父亲患有轴突感觉运动周围神经病变。两人还都有高弓足、泌尿系统症状和远端感觉障碍。在另一个患有该疾病的法国家族中发现相同的密码子发生突变（参见 R280H，602821.0007），表明存在突变热点。

刘等人（2014）在一名 39 岁男性中发现了杂合 R280C 突变，该男性在 8 岁时出现周围神经病变，后来出现痉挛和认知功能障碍。一名无关的 32 岁女性也发现了 R280C 突变，她在 28 岁时出现痉挛性截瘫，后来出现周围神经病变和认知功能障碍。没有对该变体进行功能研究。

.0003 痉挛性截瘫 10
KIF5A, TYR276CYS

Blair 等人在患有痉挛性截瘫 10（SPG10; 604187）的大家族受影响成员中（2006）鉴定了 KIF5A 基因外显子 10 中的杂合 1035A-G 转换，导致该蛋白高度保守的驱动蛋白运动结构域内发生 tyr276 至 cys（Y276C）取代。该突变不存在于任何未受影响的家庭成员或 200 条对照染色体中。值得注意的是，所有受影响的成员都是在成年后出现症状的（平均年龄 36 岁）。

.0004 痉挛性截瘫 10
KIF5A, ALA361VAL

Lo Giudice 等人在一名患有痉挛性截瘫 10（SPG10; 604187）的意大利患者中进行了研究（2006）在 KIF5A 基因的外显子 11 中发现了一个杂合的 1082C-T 转换，导致该蛋白卷曲螺旋结构域内高度保守的残基被 ala361 替换为 val（A361V）。该患者在 35 岁时出现症状，据报道，该患者的 4 代家庭成员中有数名受影响。在 750 条对照染色体中未发现该突变。

.0005 痉挛性截瘫 10 伴有或不伴有周围神经病变
KIF5A、GLU251LYS

Goizet 等人在一位 30 多岁时患有纯痉挛性截瘫 10（SPG10; 604187）的法国女性中（2009）在 KIF5A 基因的外显子 9 中发现了一个杂合的 751G-A 转变，导致运动结构域中的 glu251 到 lys（E251K）取代。她的父亲也携带这种突变，在五十多岁的时候患上了轴突感觉运动神经病。他有下肢肌萎缩和远端感觉减退，但没有痉挛或反射亢进。研究结果反映了表型的显着家族内变异性，并表明 KIF5A 突变可能与周围神经病变相关。

.0006 痉挛性截瘫 10 伴有周围神经病变
KIF5A、ARG204GLN

Goizet 等人在患有痉挛性截瘫 10（SPG10; 604187）的法国家庭的 4 名受影响成员中（2009）在 KIF5A 基因的外显子 8 中发现了杂合 611G-A 转换，导致运动结构域开关 I 区域中高度保守的残基处的 arg204 到 gln（R204Q）取代。表型很复杂，除了痉挛外，还包括 2 名患者严重上肢肌萎缩和 3 名患者远端感觉障碍。

克里米拉等人（2012）在一位患有 SPG10 的意大利父母和孩子中发现了杂合 R204Q 突变。一名不相关的意大利零星患者被发现携带相同的突变。这些患者在 13 岁至 33 岁之间出现下肢痉挛和无力，并伴有反射亢进和足底伸肌反应。所有患者均患有高弓足和轴突感觉运动性多发性神经病。2例患者出现上肢痉挛；1人有轻度认知障碍。在 500 个对照中未发现该突变。

刘等人（2014）在一名 38 岁男性中发现了杂合 R204Q 突变，该男性在 20 岁之前出现痉挛性截瘫。他还出现了周围轴突神经病变和远端感觉障碍。没有对该变体进行功能研究。

.0007 痉挛性截瘫 10 伴有或不伴有周围神经病变
KIF5A、ARG280HIS

Goizet 等人在一对患有痉挛性截瘫 10（SPG10; 604187）的法国母子中（2009）鉴定了 KIF5A 基因中的杂合 839G-A 转换，导致运动结构域中高度保守的残基处 arg280 到 his（R280H）取代。两名患者均在最初十年内出现痉挛；儿子的表型因色素性视网膜炎而变得复杂。在另一个法国家族中发现相同的密码子发生突变（参见 R280C，602821.0002），表明存在突变热点。

刘等人（2014）在一名 62 岁女性中发现了杂合 R280H 突变，她在 42 岁时出现轴突周围神经病。她行走困难，有轻度远端感觉障碍，但没有痉挛症状。没有对该变体进行功能研究。

.0008 痉挛性截瘫 10
KIF5A、GLU755LYS

在一名 6.5 岁的意大利儿童中，他很早就出现了痉挛性截瘫 10（SPG10；604187），Crimella 等人（2012）鉴定了 KIF5A 基因外显子 20 中的杂合 2263G-A 转换，导致茎结构域中高度保守的残基处由 glu755 替换为 lys（E755K）。该患者在 1.2 岁时出现下肢痉挛、无力、肌萎缩、反射亢进和足底伸肌反应。还存在轻度反射亢进和上肢无力。患者的父亲也携带该突变，在 50 岁时检查时反应才有所增强。在 500 个对照中未发现该突变。

.0009 痉挛性截瘫 10 伴有周围神经病变
KIF5A、GLY235GLU

Crimella 等人在一名患有痉挛性截瘫 10 变异型（SPG10; 604187）的意大利患者中仅表现为轴突周围神经病变（2012）在 KIF5A 基因的外显子 8 中发现了一个杂合的从头 704G-A 转变，导致运动结构域开关 II 基序中高度保守的残基处发生 gly235-to-glu（G235E）取代。在 500 个对照中未发现该突变。患者 16 岁时出现下肢远端无力和易疲劳。25岁时，他出现下肢萎缩、高弓足、脊柱侧弯、踝关节无力、步态笨拙等症状。查体可见下肢远端萎缩，手小肌轻度无力，远端振动感和位置觉减退，下肢反射消失。没有痉挛的迹象。电生理学研究与轴突感觉运动神经病一致。该患者是 36 名腓骨肌萎缩症患者（2.7%）中的一名，接受了 KIF5A 基因突变检测。研究结果表明，孤立性轴突周围神经病可能代表与 KIF5A 突变相关的神经系统疾病谱系的一个极端。

.0010 痉挛性截瘫 10 伴有或不伴有周围神经病变
KIF5A、ASP232ASN

在 2 名患有痉挛性截瘫 10（SPG10; 604187）不同表现的兄弟中，Liu 等人（2014）在 KIF5A 基因的外显子 8 中发现了一个杂合的 c.694G-A 转换，导致运动结构域开关 II 区域中高度保守的残基发生 asp232 到 asn（D232N）的取代。在外显子组变异服务器数据库或 221 个对照外显子组中未发现该突变。一名兄弟在 40 岁时出现轴突周围神经病，后来出现痉挛，而他的兄弟则患有纯粹的痉挛性截瘫。没有对该变体进行功能研究。

.0011 肌阵挛，难治性，新生儿
KIF5A，1-BP DEL，2854C

Duis 等人在一名患有新生儿难治性肌阵挛的男婴中（NEIMY; 617235）（2016）在 KIF5A 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.2854delC）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，预计会导致通读正常终止密码子时的终止，从而产生具有 14 个额外残基的延长蛋白质。还预测该突变会对驱动蛋白复合物产生显性负效应。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0012 肌阵挛，难治性，新生儿
KIF5A，1-BP DEL，2934G

杜伊斯等人（2016）报道了一名患有新生儿难治性肌阵挛的女婴（NEIMY; 617235），其 KIF5A 基因中存在从头杂合 1-bp 缺失（c.2934delC）。DaRe 等人之前通过对一组涉及线粒体功能的基因进行新一代测序，在该患者中发现了这种突变（2013），通过桑格测序证实。预计该突变会导致通读正常终止密码子的终止，从而产生具有 14 个额外残基的延长蛋白质。还预测该突变会对驱动蛋白复合物产生显性负效应。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0013 肌阵挛，难治性，新生儿
KIF5A，1-BP DEL，2921C

Rydzanicz 等人在一名患有新生儿难治性肌阵挛的波兰婴儿（NEIMY; 617235）中进行了研究（2016）在 KIF5A 基因的外显子 26 中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.2921delC, NM_004984.2），预计会导致 C 端货物结合尾部发生移码（Ser974fs）。该突变预计会在引入 14 个残基后导致蛋白质过早终止。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 ExAC、外显子组测序计划、1000 基因组计划数据库或 1,343 个波兰对照中均未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。雷扎尼茨等人（2016）推测该突变诱导了与 TRAK2（607334）或其他驱动蛋白接头蛋白的异常结合。

.0014 肌萎缩侧索硬化症，易感性，25
KIF5A，IVS26AS，CT，-3

Nicolas 等人在 3 名患有肌萎缩侧索硬化症 25（ALS25；617921）的同胞中（2018）在 KIF5A 基因外显子 27 的 5-prime 剪接处鉴定出杂合 C-to-T 转变（c.2993-3C-T, NM_004984.2）。该突变是通过全外显子组罕见变异负荷（RVB）分析发现的，并通过桑格测序证实。另一个兄弟也受到影响，但无法获得 DNA。尚未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该突变会导致外显子 27 的跳跃、货物结合结构域中关键残基的删除以及异常残基向 C 末端的延伸。

.0015 肌萎缩侧索硬化症，易感性，25
KIF5A，IVS27DS，TA，+2

Nicolas 等人在 2 名患有肌萎缩侧索硬化症 25（ALS25; 617921）的同胞中（2018）在 KIF5A 基因外显子 27 的 3-prime 剪接处鉴定出杂合 T 至 A 颠换（c.3020+2T-A, NM_004984.2）。该突变是通过全外显子组罕见变异负荷（RVB）分析发现的，并通过桑格测序证实。兄弟姐妹的母亲也受到影响，但无法获得 DNA。预计该突变会导致外显子 27 的跳跃、货物结合域中关键残基的删除以及异常残基向 C 末端的延伸。患者淋巴母细胞显示出异常 KIF5A 转录物的存在，且外显子 27 发生跳跃。在 4 个对照细胞系中未发现这种剪接形式。

.0016 肌萎缩侧索硬化症，易感性，25
KIF5A，IVS27DS，GA，+1

Nicolas 等人在一名患有肌萎缩侧索硬化症 25（ALS25; 617921）的患者中（2018）在 KIF5A 基因外显子 27 的 3-prime 剪接处鉴定出杂合的 G 到 A 转换（c.3020+1G-A, NM_004984.2）。该突变是通过全外显子组罕见变异负荷（RVB）分析发现的，并通过桑格测序证实。该患者有 ALS 家族史，但无法获得其他家庭成员的 DNA。预计该突变会导致外显子 27 的跳跃、货物结合域中关键残基的删除以及异常残基向 C 末端的延伸。患者外周血单核细胞显示存在异常 KIF5A 转录物，且外显子 27 发生跳跃。在 4 个对照细胞系中未发现这种剪接形式。

.0017 肌萎缩侧索硬化症，易感性，25
KIF5A，3019A-G

Brenner 等人在患有肌萎缩侧索硬化症 25（ALS25; 617921）的患者中（2018）在 KIF5A 基因的外显子 27 中鉴定出杂合的 c.3019A-G 转换（c.3019A-G，NM_004984），预计会导致剪接位点改变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。对患者淋巴细胞的 RNA 分析表明，该突变破坏了内含子 27 的剪接供体位点，导致外显子 27 的跳跃，预计这会导致移码和过早终止（Asn999ValfsTer39）。