贝斯特罗芬 1; BEST1

VMD2基因
TU15B

HGNC 批准的基因符号：BEST1

细胞遗传学位置：11q12.3 基因组坐标（GRCh38）：11:61,949,821-61,965,515（来自 NCBI）

▼ 说明

BEST1 属于阴离子通道 bestropin 家族，该家族包括 BEST2（607335）、BEST3（607337）和 BEST4（607336）。黄斑黄蛋白是跨膜（TM）蛋白，其共享含有高含量芳香族残基的同源区域，包括不变的 arg-phe-pro（RFP）基序。黄斑黄蛋白基因具有保守的基因结构，具有几乎相同大小的 8 个 RFP-TM 域编码外显子和高度保守的外显子-内含子边界。4 个黄斑黄蛋白基因中的每一个都有一个独特的可变长度的 3 引物末端（Stohr 等人，2002；Tsunenari 等人，2003）。

▼ 克隆与表达

为了鉴定早发型卵黄样黄斑营养不良（VMD2; 153700）（也称为最佳黄斑营养不良）中的突变基因，Petrukhin 等人（1998）通过重组断点分析确定了11号染色体上的最小遗传区域，并扫描了该区域的PAC克隆。他们发现了一种新的视网膜特异性基因，命名为 VMD2，它编码一种 585 个氨基酸的蛋白质，分子量为 68 kD，等电点为 6.9。亲水特性预测存在至少 4 个假定的跨膜结构域。或者，这些疏水氨基酸片段可能参与疏水袋的形成，或者可以与膜紧密相互作用而不穿过膜。该基因的 3 素非翻译区（UTR）包含与铁蛋白重链基因（FTH1；134770） 3 素非翻译区（UTR）反义互补的区域，表明 VMD2 和 FTH1 转录本之间存在反义相互作用的可能性。代表与人 VMD2 具有 89% 同一性的蛋白片段的小鼠 VMD2 探针在成年小鼠眼睛的视网膜色素上皮（RPE）中表现出精确的特异性表达；在人类视网膜中也看到了类似的结果。通过原位杂交鉴定出的 VMD2 基因表达的唯一其他位点是小鼠睾丸中的支持细胞。彼得鲁欣等人（1998）将 VMD2 基因编码的蛋白质命名为“bestropin”。代表与人 VMD2 具有 89% 同一性的蛋白片段的小鼠 VMD2 探针在成年小鼠眼睛的视网膜色素上皮（RPE）中表现出精确的特异性表达；在人类视网膜中也看到了类似的结果。通过原位杂交鉴定出的 VMD2 基因表达的唯一其他位点是小鼠睾丸中的支持细胞。彼得鲁欣等人（1998）将 VMD2 基因编码的蛋白质命名为“bestropin”。代表与人 VMD2 具有 89% 同一性的蛋白片段的小鼠 VMD2 探针在成年小鼠眼睛的视网膜色素上皮（RPE）中表现出精确的特异性表达；在人类视网膜中也看到了类似的结果。通过原位杂交鉴定出的 VMD2 基因表达的唯一其他位点是小鼠睾丸中的支持细胞。彼得鲁欣等人（1998）将 VMD2 基因编码的蛋白质命名为“bestropin”。

马夸特等人（1998）进一步推进了 Stohr 等人的工作（1998）鉴定了位于 11q13 上 Best 疾病关键区域内的新基因。他们表征了 9 个新基因，确定了它们的表达谱及其基因组组织，并分析了它们的外显子序列，以确定来自多代 Best 疾病谱系的患者是否存在突变。通过 Northern 印迹分析，发现其中一个名为 TU15B 的基因仅在视网膜色素上皮（RPE）中作为单个 2.4-kb 转录本表达。对 TU15B 假定翻译产物的数据库分析揭示了整个进化过程中高度的序列保守性。

▼ 基因功能

Marmorstein 等人使用兔多克隆和小鼠单克隆抗体以及猕猴和猪眼的免疫细胞化学染色（2000）发现黄斑黄蛋白定位于 RPE 细胞的基底外侧质膜。这种定位表明，bestropin 可能在产生 Best 疾病个体的眼电图改变方面发挥了作用。

Goodstadt 和 Ponting（2001）以黄斑黄蛋白酶活性的预测为例，说明遗传数据库如何通过识别同源性和功能基序来扩展对未知功能基因的理解。

Sun等人使用异源表达（2002）表明，人类、果蝇和秀丽隐杆线虫 bestina 蛋白同源物形成寡聚氯离子通道，并且人 bestina 蛋白对细胞内钙敏感。与卵黄样黄斑营养不良相关的 15 种错义突变中的每一种都大大减少或消除了膜电流。其中四种突变型黄斑黄蛋白与野生型共表达，每种均显着抑制野生型膜电流，这与该疾病的显性性质一致。这些实验证实了新的氯离子通道家族的存在以及作为通道病变的 VMD。

Sun 等人通过 BEST1 转染的 293 细胞的全细胞记录（2002）和 Tsunenari 等人（2003）检测到响应负电压阶跃的弱外向整流电流。常成等人（2003）在注射 BEST1 cRNA 后，没有在非洲爪蟾卵母细胞中发现新的氯离子电流，这表明人类细胞含有黄斑黄蛋白功能或质膜定位所需的因子或亚基。

Duta 等人使用蛋白质印迹分析和共聚焦显微镜（2004）表明黄斑黄蛋白在人肺腺癌细胞系中表达。Bestropin 引导的小干扰 RNA 减少了放射性氯化物跨细胞单层的移动。杜塔等人（2004）得出结论，黄斑黄蛋白有助于气道上皮细胞的基底外侧细胞电导。

虽然阶段性 GABA 释放是由神经元 Ca（2+）依赖性胞吐作用引起的，但强直性 GABA 释放的机制尚不清楚。李等人（2010）报道，小脑的强直性抑制是由于神经胶质细胞通过 bestropin-1（Best1）阴离子通道的渗透释放 GABA 所致。他们证明，GABA 直接渗透到 Best1 中，产生 GABA 释放，并且通过沉默 Best1 可以消除强直性抑制。胶质细胞同时表达GABA和Best1，并且胶质细胞中Best1的选择性表达在阻止Best1的普遍表达后，完全解救了强直性抑制。李等人（2010）得出的结论是，他们的结果确定了强直抑制的分子机制，并确定了神经胶质细胞和神经元之间的相互作用在介导强直抑制中的作用。

莫什费格等人（2016）发现与 VMD2 相关的 BEST1 突变影响高度保守的残基。结构模型预测这些 BEST1 突变会破坏五聚体形成的稳定性并影响通道功能。对野生型和患者干细胞衍生的 RPE 细胞的研究表明，BEST1 介导 RPE 细胞中的氯离子流出。

▼ 生化特征

晶体结构

杨等人（2014）描述了 BEST1 的细菌同源物（KpBest）的结构以及两个通道的功能特征。KpBest 是一种五聚体，形成 5 螺旋跨膜孔，由 3 个保守疏水残基环封闭，并具有出口受限的细胞质洞穴。Yang 等人通过对 KpBest 和 BEST1 中结构启发突变的电生理学分析，（2014）发现黄斑黄蛋白中离子选择性的敏感控制，包括阴离子/阳离子选择性的逆转，以及细胞质出口处突变的显着激活。杨等人（2014）还创建了 BEST1 的同源模型，该模型显示了致病突变的位置并表明了可能的调控作用。

迪克森等人（2014）展示了鸡 BEST1-Fab 复合物的 X 射线晶体结构，分辨率为 2.85 埃，具有渗透阴离子和 Ca（2+）。真核 BEST1 通道代表钙激活氯离子通道的第一个结构，由亚基的五聚体组装形成。Ca（2+）与通道大胞质区域结合。长度约为 95 埃的单个离子孔沿中心轴定位，并包含至少 15 个阴离子结合位点。

▼ 分子遗传学

卵黄样黄斑营养不良 2

在几个患有 Best 黄斑营养不良（VMD2; 153700）的瑞典和荷兰家庭中，包括 Nordstrom 和 Barkman（1977）报告并由 Graff 等人研究的一个瑞典大家庭（1997），彼得鲁欣等人（1998）在 VMD2 基因（607854.0001-607854.0005）中鉴定出 5 个与该疾病分离的不同杂合突变。

Marquardt 等人在 12 名最佳黄斑营养不良患者中进行了研究（1998）鉴定了TU15B基因中的杂合序列变化（参见例如607854.0006）。对于 10 个序列变化，在多代家庭中显示出疾病的分离。这些数据有力地证明了TU15B就是VMD2基因。

巴卡尔等人（1999）分析了 14 个不相关的瑞典、荷兰、丹麦和摩洛哥患有 Best 黄斑营养不良的家庭的 bestropin 基因，并鉴定了 8 个以前未报告的突变。3个家系均未检测到突变。作者指出，迄今为止发现的 19 个突变是错义突变，聚集在该基因的 4 个区域，并表明无效等位基因可能会导致其他眼部疾病。

Allikmets 等人在 2 名无关的女性中，在 60 岁时诊断出患有卵黄样黄斑营养不良（1999）鉴定了 BEST1 基因中的杂合错义突变（E119Q, 607854.0008; A146K, 607854.0009）。

考德威尔等人（1999）分析了 13 个患有 Best 黄斑营养不良的家族中的 bestropin 基因，并鉴定了 9 个家族中的突变，包括 6 个错义突变和 2 bp 缺失（607854.0012）。缺失发生在外显子 10；作者指出，这是在 bestropin 基因的 3-prime 半部分中报道的第一个突变，超出了外显子 8。在其中 3 个家庭中，有一个父母携带该突变，但缺乏临床表型，表明疾病基因的表达存在差异。

克莱默等人（2000）在患有青少年发病的黄斑营养不良的德国患者以及 32 名成年发病的黄斑营养不良患者中的 8 名 PRPH2 基因突变阴性的患者中发现了 VMD2 基因的几个突变（参见例如 607854.0005 和 607854.0010-607854.0011）。作者认为，成人发病的患者代表了贝斯特病的轻度形式。

怀特等人（2000）指出，在 Best 疾病家族的 VMD2 基因中描述了 48 种不同的突变，主要是错义突变。大多数情况下，这些突变影响蛋白质前 50% 的氨基酸，并发生在 4 个不同的簇中，可能代表具有重要功能的区域。对 2 大系列年龄相关性黄斑变性患者的分析结果（参见 603785）表明 VMD2 基因在这种疾病中不起主要作用（Kramer 等，2000；Allikmets 等，1999）。

沙茨等人（2006）报道了一个患有 Best 黄斑营养不良的瑞典家庭的 6 名受影响成员，他们的 BEST1 基因发生了突变。4 个是 R141H（607854.0013）或 Y29X（607854.0014）突变的杂合子，2 个是这些突变的复合杂合子。后 2 名患者出现了该疾病的变异形式。两人都在儿童早期出现视觉症状，并且视力明显下降。眼底检查和OCT扫描显示黄斑退行性黄变，外层视网膜-RPE-脉络膜复合体增厚和抬高，黄斑囊性水肿。

片桐等人（2015）对 16 个具有 VMD 典型特征的日本家庭的 BEST1 和 PRPH2 基因进行了突变分析，并在 13 个先证者（81%）中鉴定出了 12 个不同的 BEST1 变异。其中两个变体是新颖的，之前已报道过十个变体。12 名先证者具有杂合突变，1 名先证者具有复合杂合突变。PRPH2 基因中未发现突变。

卵黄蛋白病，常染色体隐性遗传

伯吉斯等人（2008）描述了一种视网膜疾病，他们将其命名为常染色体隐性 bestropin 病（ARB; 611809），由 BEST1 的双等位基因突变（例如 607854.0013 和 607854.0017）引起，并与中央视力丧失、特征性视网膜病变、眼电图光上升缺失和视网膜电图减弱有关。在 5 个家族中，每个家族的 10 个等位基因均发现了 DNA 变异。这些编码了 6 个不同的错义变体和 1 个无义变体。杂合子中未发现临床或电生理异常。两种 ARB 错义异构体严重降低了氯通道活性。然而，与之前与 Best 疾病相关的 2 个其他等位基因不同，与野生型 bestropin-1 共转染不会损害活性野生型 bestropin-1 通道的形成，符合该病症的隐性性质。伯吉斯等人（2008）提出 ARB 是人类 bestropin-1 的无效表型。

玻璃体视网膜脉络膜病变

亚德利等人（2004）对 5 个患有与视网膜营养不良相关的常染色体显性眼部发育异常的家族（参见玻璃体视网膜脉络膜病变，或 ADVIRC, 193220）进行了 BEST1 基因测序，并鉴定了 3 种不同的杂合错义突变（V86M, 607854.0019; V239M, 607854.0020; 和 Y236C, 6078 54.0021）。体外功能测定表明，所有 3 个突变都会破坏剪接并导致外显子跳跃，而已知会导致 Best 疾病的两个非常接近的突变 Y85H（607854.0002）和 A243T 则不会。对 18 名患有小眼球/缺损的无关个体（参见 MCOPCB1, 300345）和 50 名患有各种形式的眼前节发育不全的个体进行 BEST1 基因筛查，未发现致病性改变。

色素性视网膜炎 50

Davidson 等人在欧洲血统非近亲结婚家族的先证者中分离出常染色体显性色素性视网膜炎（adRP），对应到 11 号染色体（RP50; 613194）（2009）对 BEST1 基因进行了测序，并鉴定了与家族中疾病分离的错义突变（I205T; 607854.0022）的杂合性。对 95 名 adRP 患者（10 个已知 RP 基因突变呈阴性）和 12 名同心 RP 患者的 BEST1 分析显示，1 个 adRP 家族和 1 个同心 RP 家族受影响成员中存在 D228N 错义突变（607854.0023）杂合性，另一个同心 RP 家族中存在 Y227C 突变（607854.0024）杂合性。在巴基斯坦家族的受影响成员中发现了 BEST1 错义突变（L140V；607854.0025）的纯合性，该家族似乎正在分离 adRP，

▼ 基因型/表型相关性

Burgess 等人在患有常染色体显性遗传性玻璃体视网膜脉络膜病变（ADVIRC）家族的一名受影响的姐妹和兄弟中（2009）鉴定了 BEST1 基因（V235A; 607854.0026）中 704T-C 转换的杂合性。对 BEST1 基因外显子 6 中的外显子剪接增强子（ESE）活性的分析表明，2 个 ADVIRC 相关突变 V235A 和 Y236C（607854.0021; 707A-G）分别削弱或废除了 ESE 位点依赖性剪接，而最佳疾病相关突变（V235L; 703G-C; 参见 Yardley 等，200） 4）与野生型相比，ESE活性增强。此外，涉及富含丝氨酸/精氨酸（SR）的蛋白质（例如 SFRS1（600812））的凝胶迁移测定表明，与野生型或 V235L 突变序列相比，SFRS1 与 V235A 或 V236C 突变序列的结合增强。鉴于 ADVIRC 相关突变观察到的外显子跳跃及其对 SFRS1 的亲和力，Burgess 等人（2009）表明包含V235A和Y236C突变的区域（核苷酸704至709）可能形成复合外显子剪接调节元件（CERES）位点的一部分。

米伦科维奇等人（2018）发现影响 BEST1 N 端一半高度保守残基的病理突变可能会影响蛋白质稳定性。对转染的犬 MDCKII 细胞中 BEST1 半衰期的分析证实，BEST1 突变增强了蛋白质的不稳定性。由于使用了不同的降解机制，具有常染色体隐性突变的 BEST1 蛋白比野生型 BEST1 或具有常染色体显性突变的 BEST1 蛋白降解得更快。具有常染色体隐性突变的 BEST1 蛋白被内质网（ER）识别并随后降解，而具有常染色体显性突变的 BEST1 蛋白则逃脱了 ER 质量检查，并被高尔基复合体的 ER 后质量控制机制降解。

▼ 动物模型

惠美等人（2009）表明，Best1 基因的 -154 至 -104 bp 区域对于转基因小鼠中视网膜色素上皮（RPE）的表达是必需的。Best1 启动子区域包含一个预测的规范 OTX 结合位点（-127 至 -122 bp）和一个邻近的非规范 OTX 结合位点（-81 至 -76 bp），任一 OTX 结合位点的突变都会导致启动子活性降低。3 个 OTX 家族蛋白 OTX1（600036）、OTX2（600037）和 CRX（602225）在体外与两个 OTX 结合位点结合，并且它们都增加了 BEST1 启动子活性。人和牛的RPE不仅表达OTX2，还表达CRX，并且OTX2和CRX在体内均与BEST1近端启动子区域结合。

张等人（2010）在Best1中产生了携带Best卵黄状黄斑营养不良引起的突变W93C（607854.0001）的敲入小鼠。Best1（+/W93C）和 Best1（W93C/W93C）小鼠均具有正常的 ERG a 波和 b 波，但表现出改变的光峰值亮度响应，让人想起在 BVMD 患者中观察到的情况。形态学分析发现，年仅 6 个月大的小鼠体内就存在充满液体和碎片的视网膜脱离。到 18 至 24 个月大时，Best1（+/W93C）和 Best1（W93C/W93C）小鼠表现出 RPE 中脂褐质积累增加，并且由未吞噬的光感受器外节和脂褐素颗粒组成的碎片在视网膜下间隙中显着沉积。来自 Best1（W93C）小鼠的 RPE 细胞表现出正常的氯电导，相对于 Best1 +/+ 同窝小鼠，Best1（+/W93C）和 Best1（W93C/W93C）小鼠 RPE 细胞中 ATP 刺激的钙浓度变化受到抑制。作者假设 BVMD 的发生不是因为 Best1 缺陷，因为 Best1（+/W93C0）和 Best1（W93C/W93C）小鼠的表型在脂褐质积累以及光峰和 ATP 钙反应的变化方面与 Best1 -/- 小鼠不同。

▼ 等位基因变异体（26 个选定示例）：

.0001 黄斑营养不良，卵黄样，2
BEST1，TRP93CYS

在 Nordstrom 和 Barkman（1977）首次报道的患有 Best 黄斑营养不良（VMD2; 153700）的瑞典大家庭的受影响成员中，Petrukhin 等人（1998）鉴定了 VMD2 基因外显子 4 中 383G-C 颠换的杂合性，导致 trp93-to-cys（W93C）氨基酸取代。在这个瑞典家庭的 50 名主要是欧洲血统的无关个体或 50 名健康瑞典献血者中未发现 W93C 突变。受影响的家庭成员之一是 W93C 纯合子；Nordstrom 和 Barkman（1977）指出杂合子和表观纯合子之间的表型没有差异。

.0002 黄斑营养不良，卵黄样，2
BEST1，TYR85HIS

在患有 Best 黄斑营养不良（VMD2; 153700）的瑞典家庭的受影响成员中，Petrukhin 等人（1998）鉴定了 VMD2 基因中 357T-C 转变的杂合性，导致 tyr85 到 his（Y85H）取代。来自线虫的所有相关蛋白质在此位置均含有酪氨酸或同功能苯丙氨酸；酪氨酸与苯丙氨酸高度相似，因为它也是芳香族疏水性氨基酸。在所有受影响的家系成员中发现 Y85H 突变与该疾病共分离，并且在北美和瑞典血统的正常个体的 200 条染色体中未检测到 Y85H 突变。

.0003 黄斑营养不良，卵黄样，2
BEST1，GLY299GLU

在患有 Best 黄斑营养不良（VMD2; 153700）的瑞典家庭的受影响成员中，Petrukhin 等人（1998）鉴定了 VMD2 基因中 1000G-A 转变的杂合性，导致 gly299-to-glu（G299E）取代。G299E 突变在该瑞典谱系的所有受影响成员中均被发现，但在瑞典样本的 94 条正常染色体中未发现。

.0004 黄斑营养不良，卵黄状，2
BEST1，TYR227ASN

在所有患有最佳黄斑营养不良（VMD2；153700）的爱荷华州荷兰血统家庭成员中，最初由 Braley 和 Spivey（1964）、Petrukhin 等人报道（1998）鉴定出 VMD2 基因中的杂合 783T-A 颠换，导致 tyr227-to-asn（Y227N）取代。来自线虫的所有相关蛋白质在该位置都含有酪氨酸或同功能苯丙氨酸。

马林斯等人（2005）重新研究了来自该谱系的一名男性突变携带者，他在 51 岁时用照片记录了正常的黄斑，但随后在 75 岁时出现了小的卵黄样病变，随后在中周出现了广泛的斑点；另外 2 名家庭成员也表现出类似的多灶性病变。

.0005 黄斑营养不良，卵黄样，2
BEST1，THR6PRO

在来自 2 个不相关的荷兰家庭的患有 Best 黄斑营养不良（VMD2; 153700）的受影响成员中，Petrukhin 等人（1998）鉴定了 VMD2 基因中 120A-C 颠换的杂合性，导致 thr6-to-pro（T6P）取代。对 14 种线虫蛋白中该残基的分析并未表明该苏氨酸是保守的。然而，作者将 120A-C 变化归类为疾病突变，因为 thr6 位于氨基酸位置 5 处进化上保守的酪氨酸旁边，并且 Chou-Fasman 算法预测由于苏氨酸替换为脯氨酸而导致二级结构发生巨大变化。

Kramer 等人在一名患有成人发病的卵黄样黄斑营养不良的德国患者中（2000）鉴定了 VMD2 基因外显子 2 中 T6P 突变的杂合性。没有这种疾病的家族史。

Boon 等人在 2 名表现出多灶性病变的 Best 营养不良患者中（2007）鉴定了 VMD2 基因中 T6P 突变的杂合性。

.0006 黄斑营养不良，卵黄样，2
BEST1，ILE295DEL

Marquardt 等人在 2 个患有最佳黄斑营养不良（VMD2; 153700）的无关家庭的受影响成员中，其中 1 名来自德国，1 名来自加拿大（1998）在 VMD2 基因中发现了异亮氨酸密码子 295 的杂合缺失。

.0007 黄斑营养不良，卵黄样，2
BEST1，VAL9MET

在 VMD2 基因中发现的 10 个与最佳黄斑营养不良（VMD2; 153700）相关的错义突变中，Marquardt 等人（1998）鉴定了 VMD2 基因的外显子 2 中由 GTG 到 ATG 转变产生的 val9 到met（V9M）氨基酸取代。

.0008 黄斑营养不良，卵黄样，2
BEST1，GLU119GLN

Allikmets 等人在一名 61 岁女性中，于 57 岁时诊断出患有卵黄样黄斑营养不良症（VMD2；153700），她的右眼视网膜色素上皮有斑点，左眼呈现牛眼结构（1999）鉴定出 VMD2 基因中 355G-C 颠换的杂合性，导致 glu119 到 gln（E119Q）取代。

.0009 黄斑营养不良，卵黄状，2
BEST1，ALA146LYS

Allikmets 等人在一名 60 岁女性 54 岁时诊断出患有卵黄样黄斑营养不良（VMD2; 153700）的患者中（1999）鉴定出 VMD2 基因中的杂合 540GC-AA 变化，导致 ala146 替换为 lys（A146K）。

.0010 黄斑营养不良，卵黄状，2
BEST1，ALA243VAL

Kramer 等人在 8 名无关的卵黄样黄斑营养不良（VMD2; 153700）患者中，其中 3 名在儿童期发病，5 名在成年期发病（2000）鉴定了 BEST1 基因外显子 7 中 728C-T 转变的杂合性，导致 ala243 到 val（A243V）的取代。其中 4 名患者（3 名儿童期发病，1 名成人发病）的一级受影响亲属也携带该突变。

.0011 黄斑营养不良，卵黄样，2
BEST1，ARG47HIS

在一名患有成人发病的卵黄样黄斑营养不良（VMD2; 153700）的散发患者中，Kramer 等人（2000）鉴定了 VMD2 基因外显子 2 中的杂合 140G-A 转变，导致 arg47 到 his（R47H）取代。

.0012 黄斑营养不良，卵黄样，2
BEST1，2-BP DEL，1574CA

Caldwell 等人在患有 Best 黄斑营养不良（VMD2; 153700）的患者中（1999）鉴定出 VMD2 基因外显子 10 中 2 bp 缺失（1574delCA）的杂合性，引起移码，导致下游 24 个氨基酸过早终止密码子，从而将蛋白质截断 71 个氨基酸。作者表示，这是在斑黄蛋白基因 3 素半部分中报道的第一个突变，位于外显子 8 之外。

.0013 黄斑营养不良，卵黄样，2 种
良性遗传病，常染色体隐性遗传，包括
BEST1、ARG141HIS

Schatz 等人在患有最佳黄斑营养不良（VMD2; 153700）的瑞典家庭的 6 名受影响成员中（2006）发现了 BEST1 基因的突变。1 个为 arg141-to-his（R141H）突变杂合子，3 个为 tyr29-to-ter（Y29X; 607854.0014）突变杂合子，2 个为这些突变的复合杂合子。复合杂合子的 2 名成员具有更严重的表型。在 100 名瑞典对照个体中没有发现这两种突变。

Wittstrom 等人在一名患有多灶性最佳卵黄样黄斑营养不良的 15 岁先证者中（2011）鉴定了 BEST1 基因中 2 个突变的复合杂合性：R141H 突变和从头 pro233 到 ala（P233A）的取代。R141H 突变以杂合状态存在于她的母亲和兄弟身上，他们都没有任何视觉症状。然而，两种杂合子携带者在组合的总视杆和视锥全场 ERG 响应的 a 波和 b 波中都显示出延迟的隐式时间。

Burgess 等人在 2 名患有独特视网膜病变（称为 bestropinopathy（ARB; 611809））的患者中（2008）鉴定了 BEST1 基因错义突变的复合杂合性。两名患者均携带导致 R141H 取代的 442G-A 转变；1 名患者还发生了 949G-A 转变，导致 val317 向met 替代（V317M；607854.0017），另一名患者发生 122T-C 转变，导致 leu41 向 pro 替代（L41P；607854.0018）。

.0014 黄斑营养不良，卵黄样，2
BEST1，TYR29TER

讨论 Schatz 等人在 Best 黄斑营养不良（VMD2; 153700）患者的复合杂合状态下发现的 BEST1 基因中的 tyr29-to-ter（Y29X）突变（2006），参见 607854.0013。

.0015 最佳遗传病，常染色体隐性遗传
BEST1，ARG200TER

Burgess 等人的一对兄弟姐妹患有独特的视网膜病变，称为 bestropinopathy（ARB; 611809）（2008）鉴定了 BEST1 基因中 598C-T 转变的纯合性，该转变导致蛋白质截短（arg200 至 ter；R200X）。哥哥视力衰退的年龄是30，妹妹是18岁。

.0016 移至 607854.0013

.0017 最佳遗传病，常染色体隐性遗传
BEST1，VAL317MET

Burgess 等人报道的一名患者（2008）患有常染色体隐性遗传性黄斑病（ARB; 611809），在与 R141H（607854.0013）的复合杂合性中发生了 val317-to-met（V317M）突变。视力从 40 岁开始衰退。

.0018 最佳基因病，常染色体隐性遗传
BEST1，LEU41PRO

Burgess 等人报道的一名患者（2008）患有常染色体隐性遗传性 bestropin 病（ARB; 611809），BEST1 基因中的 leu41-to-pro（L41P）突变发生在与 R141H（607854.0013）的复合杂合性中。视力从 4 岁时开始恶化。

.0019 玻璃体视网膜脉络膜病变
BEST1，VAL86MET

在 3 个家族的受影响成员中，分别患有常染色体显性玻璃体视网膜脉络膜病变、小角膜、青光眼和白内障（VRCP; 193220），其中包括 Lafaut 等人之前报道的第 4 代比利时家族（2001），一个六代法国家庭最初由 Hermann（1958）报道，另一个比利时家庭，Yardley 等人（2004）鉴定了 BEST1 基因外显子 4 中 256G-A 转变的杂合性，导致保守残基处的 val86-to-met（V86M）取代。体外功能测定表明，V86M 会破坏剪接并导致外显子跳跃。在 400 条对照染色体中未发现该突变。

.0020 小角膜、视锥细胞营养不良、白内障和后葡萄肿 2（1 个家族）
BEST1、VAL239MET

在一个 3 代英国家庭的受影响成员中，患有小角膜、视锥细胞营养不良、白内障和后葡萄肿（MRCS2; 193220），最初由 Reddy 等人报道（2003），亚德利等人（2004）鉴定了 BEST1 基因外显子 7 中 715G-A 转变的杂合性，导致保守残基处的 val239-to-met（V239M）取代。体外功能测定表明，V239M 会破坏剪接并导致外显子跳跃。在 400 条对照染色体中未发现该突变。

.0021 玻璃体视网膜脉络膜病变
BEST1，TYR236CYS

在分离常染色体显性玻璃体视网膜脉络膜病变和纳米眼球（VRCP；193220）的家庭受影响成员中，Yardley 等人（2004）鉴定了 BEST1 基因外显子 6 中 707A-G 转变的杂合性，导致保守残基处的 tyr236 到 cys（Y236C）取代。体外功能测定表明，Y236C 会破坏剪接并导致外显子跳跃。在 400 条对照染色体中未发现该突变。

伯吉斯等人（2009）分析了 BEST1 基因外显子 6 中的外显子剪接增强子（ESE）活性，发现 707A-G 变体消除了 ESE 位点依赖性剪接。涉及富含丝氨酸/精氨酸（SR）的蛋白质的凝胶迁移测定表明，与野生型相比，SFRS1（600812）与 707A-G 的结合增强。

.0022 色素性视网膜炎 50
BEST1，ILE205THR

Davidson 等人在患有视网膜色素变性 50（RP50; 613194）的 10 名受影响家庭成员中进行了研究（2009）鉴定了 BEST1 基因外显子 5 中 614T-C 转变的杂合性，导致 ile205 到 thr（I205T）取代。在 5 名未受影响的家庭成员或 210 条种族匹配的对照染色体中未发现该突变。

.0023 色素性视网膜炎 50
色素性视网膜炎，同心，包括
BEST1，ASP228ASN

Davidson 等人在一对患有视网膜色素变性 50（RP50; 613194）的母子和一对患有同心 RP 的兄弟姐妹中（参见 613194）（2009）鉴定了 BEST1 基因外显子 6 中 682G-A 转变的杂合性，导致 asp228 到 asn（D228N）的取代。在 210 条种族匹配的对照染色体中未发现该突变。

.0024 黄斑营养不良，卵黄样，2
色素性视网膜炎，同心，包括
BEST1，TYR227CYS

在患有卵黄样黄斑营养不良（VMD2; 153700）的德国家庭成员中，Marquardt 等人（1998）鉴定了 BEST1 基因外显子 6 中 680A-G 转变的杂合性，导致高度保守残基处的 tyr227-to-cys（Y227C）取代。这种与疾病分离的突变在 84 条对照染色体中没有发现。

Davidson 等人在一位患有同心色素性视网膜炎的 45 岁女性中（参见 613194）（2009）鉴定了 BEST1 Y227C 突变的杂合性。眼底镜检查发现周边视网膜从正常突然变为异常，提示患有卵黄蛋白病（611809），但在检测到与同心 RP 家系中发现的 D228N（607854.0023）突变相邻的 Y227C 突变后，眼底图像被认为与同心 RP 一致。该患者的 2 个受影响的女儿具有相似的表型，但无法进行分子检测。

.0025 色素性视网膜炎 50
BEST1，LEU140VAL

Davidson 等人在来自巴基斯坦家庭的一名患有视网膜色素变性 50（RP50; 613194）的父亲和 2 个女儿中（2009）鉴定了 BEST1 基因外显子 4 中 418C-G 颠换的纯合性，导致 leu140 至 val（L140V）取代。戴维森等人（2009）指出，在未发表的结果中，他们之前在诊断为常染色体隐性遗传性黄斑病（ARB; 611809）的患者中发现了 L140V 突变。

.0026 玻璃体视网膜脉络膜病变
BEST1，VAL235ALA

Burgess 等人在来自常染色体显性遗传性玻璃体视网膜脉络膜病变（VRCP; 193220）家族的受影响姐妹和兄弟中（2009）鉴定了 BEST1 基因外显子 6 中 704T-C 转变的杂合性，预计会导致 val235 到 ala（V235A）的取代。在 210 条对照染色体中未发现该突变。HEK293 细胞中的剪接测定表明，产生了野生型产物和更大的剪接产物，包括外显子 6 的额外拷贝，在外显子 6 和 7 之间剪接。对 BEST1 基因外显子 6 中的外显子剪接增强子（ESE）活性的分析表明，与野生型相比，704T-C 变体削弱了 ESE 位点依赖性剪接，并且凝胶迁移测定涉及富含丝氨酸/精氨酸（SR）的蛋白质结果表明，与野生型相比，SFRS1（600812）与 704T-C 的结合增加。