伊曼纽尔综合症

多数 DER（22）t（11;22）综合症

细胞遗传学位置：22q11.2 基因组坐标（GRCh38）：22:17,400,001-25,500,000

Emanuel 综合征是由 t（11;22）（q23;q11.2）易位的错误分离引起的，这是人类中少数反复出现的非罗伯逊体质易位之一（Fraccaro 等，1980；Zackai 和 Emanuel，1980）。

另请参见多余的 der（22）t（8;22）综合征（613700）。

▼ 说明

伊曼纽尔综合征的特点是多种先天性异常、颅面畸形以及明显的发育迟缓和智力低下。特征包括耳朵异常、耳前耳垂或窦、腭裂或高弓、小颌畸形、小头畸形、肾脏异常、心脏缺陷和男性生殖器异常（Carter 等人的总结，2009）。

平衡组成性 t（11;22）易位的携带者表型正常，但由于 der（22）的错误分离，其后代有 10% 的风险患有多余 der（22）t（11;22）综合征。受影响的后代基因型不平衡，因为它们携带 der（22）作为多余染色体 - 47,XX,+der（22）t（11;22）或 47,XY,+der（22）t（11;22）（Zackai 和 Emanuel，1980；Lin 等，1986）。

▼ 临床特征

卡特等人（2009）报道了 63 名伊曼纽尔综合征患者的问卷调查信息，年龄范围从新生儿到成人。最常见的异常是耳窝（76%）、小颌畸形（60%）、心脏畸形（57%）和腭裂（54%）。36% 发现肾脏缺陷，64% 发现阴茎小，46% 发现隐睾。畸形特征包括上睑下垂、眼睛深陷、上斜睑裂、下垂的鼻小柱、小颌畸形和面部不对称。随着年龄的增长，小颌畸形变得不那么明显。其他特征包括近视、斜视、听力障碍、癫痫发作、发育迟缓和反复感染，尤其是中耳炎。大多数人因胃食管反流和/或便秘而出现喂养困难，导致生长不良。精神运动发育一致延迟。

▼ 细胞遗传学

为了阐明 der（22）的错误分离机制，Shaikh 等人（1999）使用 11 号和 22 号染色体上的短串联重复多态性标记分析了 16 个具有 t（11;22）易位的家族。在所有信息丰富的病例中，先证者从 t（11;22）易位携带者父母那里获得了 3 个等位基因中的 2 个，即 22 号染色体断点上方和 11 号染色体断点下方的标记。这些数据强烈表明 t（11;22）平衡易位载体亲本中 3:1 减数分裂 I 的错误分离是所有 16 个家族的机制。谢赫等人（1999）得出的结论是，大多数 t（11;22）易位发生在相同的基因组间隔内，并且大多数多余的 der（22）后代是由平衡易位载体中 3:1 减数分裂 I 错误分离造成的。

▼ 诊断

仓桥等人（2000）使用位于两条染色体的回文 AT 丰富重复序列（PATRR）侧翼的 PCR 引物，开发了一种基于 PCR 的易位检测系统，用于 t（11;22）易位。他们比较了 40 个不相关的 t（11;22）平衡易位携带者和 2 个额外的 der（22）综合征孤立病例的易位断点。从 t（11;22）平衡易位的所有 40 个携带者的两个衍生染色体以及两个患有不平衡多余 der（22）综合征的后代的 der（22）中获得了类似的易位特异性连接片段，这表明所有情况下的断点都位于这些 PATRR 内，并且易位是通过类似的机制产生的。这种 PCR 策略为快速诊断易位提供了一种便捷的技术，

▼ 发病机制

仓桥等人（2000）鉴定了 11 号和 22 号染色体上富含 AT 的回文重复序列中 t（11;22）易位的断点，表明发夹/十字形结构介导了导致易位的双链断裂。仓桥等人（2000）对 der（11）连接片段进行了测序。Kurahashi 和 Emanuel（2001）提供的数据支持了这样的假设：减数分裂中回文介导的双链断裂导致 11q23 和 22q11 之间的非法重组，从而导致这种反复易位。

Kurahashi 和 Emanuel（2001）描述了正常男性精子中异常高的从头构成性 t（11;22）易位率。来自这些人和其他正常个体或患有染色体断裂综合征的人的体细胞DNA没有产生PCR连接片段，表明这种易位起源于减数分裂期间。

加藤等人（2006）发现正常健康个体中 11 号染色体上的 PATRR 大小是可变的。最常见的等位基因约为 450 个碱基对，称为 L-PATRR11，形成近乎完美的回文。已鉴定出几种类型的短变体（S-PATRR11），这些变体似乎主要是通过回文结构对称中心附近的删除而衍生自较长版本。加藤等人（2006）将 S-PATRR11 分为 4 组。最常见的 350 bp 变体 S1-PATRR11 在两个回文臂上都有 50 bp 缺失，但仍然保持完全对称。S2-PATRR11的中心有一个不对称缺失，但新的中心表现出对称的回文结构。S3-PATRR11 由于回文中心的缺失而不具有回文特征。加藤等人（2006）鉴定了一个罕见的 434 bp S-PATRR11，即 S4-PATRR11，它持续了不对称的中心缺失，随后插入了来源不明的富含 AT 的序列。加藤等人（2006）还鉴定了另一个罕见的等位基因 EL-PATRR11，它具有近端臂的重复，构成了 603 bp 的不对称回文。然后他们分析了具有不同 PATRR11 基因型的个体的精子 DNA。L-PATRR11 基因型纯合的五名男性产生了频率范围在 1.52 x 10（-5）和 1.57 x 10（-4）之间的从头易位。L-PATRR11 和 S1-或 S2-PATRR11 等位基因的杂合子以相似的总体频率产生从头易位，L-PATRR11 的纯合子也是如此。进一步的序列变异表明，几乎所有从头易位似乎都源自 L-PATRR11，其在一般人群中的总体等位基因频率为 87.1%。加藤等人（2006）得出的结论是，他们的工作表明，在人类中产生反复易位的易感性中，遗传变异超过 3 个数量级，并指出基因组序列变异对染色体重排频率的重要性。