重症肌无力； MG

重症肌无力是一种自身免疫性疾病，其中抗体与乙酰胆碱受体或神经肌肉接头处突触后膜中的功能相关分子结合。这些抗体会导致骨骼肌无力，这是唯一的疾病表现。无力可以是全身性的，也可以是局部性的，近端无力比远端无力，几乎总是包括眼部肌肉，伴有复视和上睑下垂。除了眼睛受累之外，受累模式通常是对称的，眼睛受累通常明显不对称并涉及多个眼部肌肉。这种无力通常会随着运动和重复性肌肉使用（疲劳）而加剧，并且在一天中和每一天中都会有所不同，通常早上的肌肉力量几乎正常（Gilhus 总结，2016 年）。

▼ 临床特征

根据 Celesia（1965） 的说法，家族性重症肌无力通常影响幼儿或青少年，成年后发病的情况很少见。此外，家族形式是静态的或只是缓慢进展的。

Bundey（1972） 得出结论，儿童期肌无力有两种形式。两岁前发病且病程较轻但持续的形式可能是常染色体隐性遗传。2 至 20 岁之间发病的病例类似于成人肌无力，与自身免疫和甲状腺功能障碍发病率增加有关。

中尾等人（1980） 发现重症肌无力与特定的 Gm 类型之间存在关联。胸腺瘤病例表现出特别强烈的关联。

普罗文扎诺等人（1988）描述了患有重症肌无力的父子。父亲有典型的抗乙酰胆碱受体抗体，而儿子似乎有针对其他抗原的抗体。两名患者均显示 HLA-DR2 抗原，该抗原在重症肌无力患者中的出现频率有所增加。

托拉等人（1994） 检查了 47 名意大利散发性重症肌无力患者的 HLA 抗原。患者中 B8 和 DR3 的频率分别为 19.1% 和 27.3%，而对照组为 9.7% 和 14.1%。B8 等位基因与胸腺增生导致的全身性重症肌无力的早期发作之间也存在关联。55% 的眼肌无力患者中发现了 DR1 抗原，而只有 2.8% 的全身肌无力患者中发现了 DR1 抗原。50% 患有并发自身免疫性疾病的患者中存在 DR3，而没有更广泛的自身免疫性疾病的患者中只有 4.54% 存在 DR3。

伯格芬等人（1992, 1994） 描述了一个家庭，其中父母是堂兄弟姐妹，10 个兄弟姐妹中有 5 个患有自身免疫性重症肌无力，发病年龄从 50 岁到 72 岁不等。三名同胞的抗乙酰胆碱受体抗体滴度升高。一名受影响的姐妹有甲状腺疾病史。两名受影响的兄弟和一名未受影响的兄弟患有糖尿病。

几位临床诊断为重症肌无力的母亲生下了患有 Pena-Shokeir 综合征（208150） 的婴儿，该综合征的特点是肺发育不全、多发性强直和面部畸形。布鲁顿等人（1994） 报道了 2 名没有重症肌无力神经系统症状但抗乙酰胆碱受体抗体滴度升高的母亲生下了 8 名具有 Pena-Shokeir 表型的婴儿。这些母亲被诊断出患有重症肌无力。对于患有重症肌无力的母亲，佩纳-肖凯尔综合征的复发风险很高，而且还没有在受影响的妊娠后出生正常孩子的例子。

穆拉尼等人（2000）回顾了 34 名儿童重症肌无力患者的自然史和眼科受累情况。7 名先天性肌无力综合征儿童的严重程度各不相同。严重病例的诊断常常因呼吸暂停发作、误吸和发育迟缓而被掩盖。眼科体征和症状（斜视、眼肌麻痹和上睑下垂）在轻度病例中更为突出，并且在缓解期间不会消失。

▼ 遗传

根据 Celesia（1965） 的说法，在 22 个报告的多发病例家庭中，有 18 个家庭中的这一疾病仅限于一代人。其他4个家庭有2代人受到影响。Teng 和 Osserman（1956） 以及 Celesia（1965） 等人报告了受影响的兄妹对。Foldes 和 McNall（1960） 等人报告了受影响的父母和后代。

Noyes（1930） 注意到一位父亲和 2 个女儿患有重症肌无力。

Kurland 和 Alter（1961） 回顾了家族聚集和双胞胎病例的报告，并得出结论：“目前还没有足够的证据表明遗传因素在重症肌无力的病因学中具有重要意义。”

Herrmann（1966） 报道了受影响的父子。

家族聚集虽然是明确的，但并不符合简单的孟德尔模式。Jacob 等人在 70 名重症肌无力患者的样本中（1968）没有发现家族发生的例子。他们对报告的家族病例进行了全面调查，并指出了与他们自己的系列病例的差异，特别是家族病例中发病较早的情况。

难波等人（1971）根据85个有多例病例的家庭（不包括肌无力母亲的后代的短暂性新生儿肌无力）指出，家族病例最常涉及同胞。

Pirskanen（1977） 在芬兰发现了 264 名 MG 患者，其中 19 名（17 名女性和 2 名男性）是来自 8 个家庭的家族病例：11 名同胞、2 名母子和 6 名表兄弟姐妹。在临床上，家族性和非家族性病例非常相似。45 对双胞胎之间没有发现任何一致性。没有观察到祖父母出生地的明确聚集，例如芬兰许多孟德尔疾病的情况。192个家庭中，有7个家庭发现了父母近亲结婚。在家族性和非家族性重症肌无力家族中，“结缔组织病”和甲状腺疾病的发病率均有所增加。作者得出的结论是，家族易感性可能一般是由于自身免疫所致（见 109100）。

▼ 分子遗传学

通过分子分析，对一个父母为表兄弟姐妹且 10 名同胞中有 5 名患有自身免疫性重症肌无力的家庭进行分子分析，发病年龄为 50 至 72 岁（Bergoffen 等人（1992，1994）），Bergoffen 等人（1994） 排除了主要组织相容性复合物、乙酰胆碱受体的 β 亚基（CHRNB1; 100710） 以及 T 细胞受体的 α（见 186880） 和 β（见 186930） 亚基作为该家族中该疾病的候选基因；患者证明了这些位点的不同等位基因。关于 CHRNA1（100690）、CHRNG（100730） 和 CHRND（100720） 的结果没有提供任何信息。

克罗克森等人（2002） 报道了 2 姐妹在儿童时期被诊断患有先天性肌无力综合征，她们中的每人都被发现在 N 末端附近的 AChR ε 亚基基因（CHRNE; 100725） 中携带 2 个突变。两名患者的血清抗 AChR 抗体水平均为阴性。34岁时，妹妹的病情恶化，出现呼吸衰竭，需要进行气管切开术和辅助通气。血清抗AChR滴度升高，提示自身免疫性重症肌无力，患者通过血浆置换、免疫抑制和胸腺切除术成功治疗。克罗克森等人（2002） 表明ε-AChR 基因突变可能导致抗AChR 抗体的后期发展。作者还指出，妹妹最近生了 3 个孩子，与姐姐不同的是，

Feferman 等人使用微阵列分析（2005） 发现患有实验性自身免疫性重症肌无力的大鼠的淋巴结细胞中 Cxl10（147310） 及其受体 Cxcr3（300574） 的表达增加。实时 RT-PCR、FACS 和免疫组织化学分析证实了这些发现，并揭示了另一种 Cxcr3 趋化剂 Cxcl9（601704）、Tnf（191160） 和 Il1b（147720） 的表达上调，它们与 Ifng（147570） 协同作用，在肌无力大鼠的淋巴结细胞和肌肉中诱导 Cxcl10。用 AChR 片段诱导粘膜耐受后，这些基因的上调减少。Feferman 等人使用 RT-PCR、流式细胞仪和荧光显微镜分析（2005） 发现与年龄匹配的对照相比，MG 患者的胸腺和肌肉中 CXL10 和 CXCR3 的表达增加，在 MG 大鼠模型中验证他们的发现。他们得出结论，CXCL10/CXCR3 信号传导与 MG 发病机制相关，并提出 CXCL10 和 CXCR3 可能作为治疗 MG 的新药物靶点。

CHRNA1 基因（100690） 编码肌肉乙酰胆碱受体的 α 亚基，该受体是自身免疫性重症肌无力中致病性自身抗体的主要靶标。吉罗等人（2007） 在 CHRNA1 启动子（16862847） 中发现了一个功能性双等位基因变异，该变异与 2 个孤立人群（法国和英国）的自身免疫性重症肌无力的早期发作有关。他们表明，这种变体在体外可阻止干扰素调节因子 8（IRF8；601565） 的结合，并消除胸腺上皮细胞中的 CHRNA1 启动子活性。值得注意的是，CHRNA1 启动子变体和 AIRE（607358） 均在离体和反式激活测定中调节人髓质胸腺上皮细胞中的 CHRNA1 mRNA 水平。吉罗等人。

▼ 群体遗传学

Gilhus（2016） 指出，重症肌无力的年发病率为每 100 万人中 8 至 10 例，患病率为每 100 万人中 150 至 250 例。

▼ 动物模型

Im 等人试图开发针对自身免疫性疾病重症肌无力的抗原特异性疗法（1999）给大鼠口服AChR的非肌无力重组片段。该片段对应于人类 AChR α 亚基的细胞外结构域，可保护大鼠免受随后诱导的实验性自身免疫性重症肌无力（EAMG） 的影响，并在疾病的急性或慢性阶段开始治疗时抑制正在进行的 EAMG。EAMG 的预防和抑制伴随着 AChR 特异性体液和细胞反应的显着降低。该药物诱导的口服耐受的潜在机制似乎是主动抑制，由 T 辅助细胞 1（Th1） 反应转变为 Th2/Th3 反应介导。

林等人（2002） 证明缺乏腐烂加速因子（DAF；125240）（一种内在补体调节剂）的小鼠对实验性自身免疫性重症肌无力的易感性增强。注射抗 AChR Ab 后，Daf1 -/- 小鼠（缺乏神经肌肉 DAF 蛋白）比其 Daf1 +/+ 同窝小鼠表现出显着更严重的肌肉无力。依酚铵对肌无力的逆转与肌无力疾病一致。免疫组织化学显示突触后连接处的 C3b 沉积大大增加，放射免疫测定显示 AChR 水平更显着降低。电子显微镜显示，与 Daf1 +/+ 同窝小鼠相比，Daf1 -/- 小鼠的连接损伤明显更大。