CLAUDIN 10; CLDN10

• 少突胶质细胞特异性蛋白样；OSPL
• 产气荚膜梭菌肠毒素受体样 3；CPETRL3

HGNC 批准的基因符号：CLDN10

细胞遗传学位置：13q32.1 基因组坐标（GRCh38）：13:95,433,755-95,579,759（来自 NCBI）

▼ 说明

Claudins，例如 CLDN10，定位于上皮细胞之间的紧密连接并调节跨上皮离子交换和电阻（Gunzel 等，2009）。

▼ 克隆与表达

Gunzel 等人通过对人肾 cDNA 文库进行数据库分析和 PCR 进行了分析（2009） 克隆了 4 个从外显子 1a 起始的 CLDN10 剪接变体（CLDN10a 变体）和 2 个从外显子 1b 起始的 CLDN10 剪接变体（CLDN10b 变体）。他们还从小鼠肾脏克隆了同源变体。全长 CLDN10a 和 CLDN10b 蛋白具有 4 个跨膜结构域、跨膜结构域 1 和 2 之间的大细胞外环以及长的细胞内尾。外显子 1a 中存在 57 bp 缺失的 CLDN10a 变体编码的蛋白质在细胞外环中缺乏高度保守的半胱氨酸，并且净电荷发生了改变。缺乏外显子 4 的 CLDN10a 和 CLDN10b 变体编码缺乏跨膜结构域 4 的蛋白质，可能导致细胞外 C 末端尾部。小鼠组织的半定量 PCR 检测到所有 4 个 Cldn10a 变体仅在肾脏和子宫中表达，而 Cldn10b 在所有检查的组织中都有表达，其中在肾脏中表达最高。对解剖小鼠肾小管的 PCR 分析显示，全长 Cldn10a 和 Cldn10b 具有不同的表达模式，并且外显子 1a 中 57 bp 缺失的 Cldn10a 变体始终与 Cldn10a 一起表达。在转染的 MDCK 犬肾细胞中，含有跨膜结构域 4（即由具有外显子 4 的变体编码的那些）的小鼠和人类 CLDN10 亚型在质膜上表达并定位于紧密连接，而缺乏跨膜结构域 4 的那些（即由缺乏外显子 4 的变体编码的那些）保留在内质网中。在肾脏中表达最高。对解剖小鼠肾小管的 PCR 分析显示，全长 Cldn10a 和 Cldn10b 具有不同的表达模式，并且外显子 1a 中 57 bp 缺失的 Cldn10a 变体始终与 Cldn10a 一起表达。在转染的 MDCK 犬肾细胞中，含有跨膜结构域 4（即由具有外显子 4 的变体编码的那些）的小鼠和人类 CLDN10 亚型在质膜上表达并定位于紧密连接，而缺乏跨膜结构域 4 的那些（即由缺乏外显子 4 的变体编码的那些）保留在内质网中。在肾脏中表达最高。对解剖小鼠肾小管的 PCR 分析显示，全长 Cldn10a 和 Cldn10b 具有不同的表达模式，并且外显子 1a 中 57 bp 缺失的 Cldn10a 变体始终与 Cldn10a 一起表达。在转染的 MDCK 犬肾细胞中，含有跨膜结构域 4（即由具有外显子 4 的变体编码的那些）的小鼠和人类 CLDN10 亚型在质膜上表达并定位于紧密连接，而缺乏跨膜结构域 4 的那些（即由缺乏外显子 4 的变体编码的那些）保留在内质网中。外显子 1a 中 57 bp 缺失的 Cldn10a 变体始终与 Cldn10a 一起表达。在转染的 MDCK 犬肾细胞中，含有跨膜结构域 4（即由具有外显子 4 的变体编码的那些）的小鼠和人类 CLDN10 亚型在质膜上表达并定位于紧密连接，而缺乏跨膜结构域 4 的那些（即由缺乏外显子 4 的变体编码的那些）保留在内质网中。外显子 1a 中 57 bp 缺失的 Cldn10a 变体始终与 Cldn10a 一起表达。在转染的 MDCK 犬肾细胞中，含有跨膜结构域 4（即由具有外显子 4 的变体编码的那些）的小鼠和人类 CLDN10 亚型在质膜上表达并定位于紧密连接，而缺乏跨膜结构域 4 的那些（即由缺乏外显子 4 的变体编码的那些）保留在内质网中。

Lal-Nag 和 Morin（2009） 报道全长人类 CLDN10a 和 CLDN10b 分别含有 226 和 228 个氨基酸。CLDN10 属于非经典密蛋白组，与 CLDN15（615778） 具有最高的序列相似性。

通过汗腺的免疫荧光染色，Klar 等人（2017） 证明 CLDN10b 定位于分泌部分的细胞外周，对应于透明细胞，最有可能位于基底膜内折叠中，以及位于小管内衬的质膜中，在较小程度上位于管腔中。CLDN10b 染色与“密封”claudins CLDN1（603718） 和 CLDN3（602910） 共定位。CLDN10b 和 闭合蛋白（OCLN; 602876） 的共染色证实了小管和管腔内膜的重叠，并且 闭合蛋白 也与 ZO1（TJP1; 601009） 在小管和管腔膜中共定位。

Hadj-Rabia 等人通过对人体皮肤进行免疫染色（2018） 观察到 CLDN10 在表皮各层以及小汗腺中的表达。在小鼠中，Cldn10a 和 Cldn10b 在肾脏、唾液腺和皮肤中表达。在显微解剖的小鼠肾小管中，在近端小管中检测到 Cldn10a，而在 Henle 袢粗升肢（TAL） 的髓质和皮质部分中检测到 Cldn10b；未检测到超出 TAL 的 Cldn10。

▼ 基因结构

冈泽尔等人（2009） 确定 CLDN10 基因有 6 个编码外显子，包括替代外显子 1a 和 1b。外显子 1a 和 1b 都有起始 ATG 密码子。

▼ 测绘

Lal-Nag 和 Morin（2009） 报道 CLDN10 对应到染色体 13q31。

Hartz（2017） 根据 CLDN10 序列（GenBank AK055855） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 CLDN10 基因对应到染色体 13q32.1。

▼ 基因功能

Gunzel 等人使用转染的 MDCK 细胞（2009） 发现全长小鼠和人类 CLDN10a 和 CLDN10b 亚型对单层对无机离子和有机阴离子的渗透性以及跨上皮电阻具有明显的影响。由外显子 1a 中缺少 57 bp 的变体编码的 CLDN10a 同工型在共表达时似乎可以调节全长同工型的功能。

克拉尔等人（2017） 观察到，在 MDCK-C7 细胞形成囊肿的条件下，与对照相比，CLDN10b 表达导致囊肿的平均管腔直径显着增加，并且用突变体 CLDN10b（N48K；参见 617579.0001）转染的细胞显示出相当少的管腔扩张。

▼ 分子遗传学

螺旋综合症

在 2 个远亲巴基斯坦家庭中，患有全身无汗症、严重耐热不耐受、轻度肾功能衰竭伴轻度电解质不平衡、流泪和口干症（HELIX; 617671），Klar 等人（2017） 鉴定了 CLDN10 基因（N48K; 617579.0001） 中错义突变的纯合性，该突变在两个家族中与疾病完全分离，并且在对照中未发现。

Hadj-Rabia 等人在 2 个患有少汗症、电解质失衡、泪腺功能障碍、鱼鳞病和口干症的不相关近亲家庭中（2018） 鉴定了 CLDN10 基因中错义突变的纯合性：S131L（617579.0002） 和 M1T（617579.0003）。

关联待确认

Bongers 等人在 2 名不相关的低钾性碱失盐肾病患者中进行了研究，他们的 SLC12A3（600968） 和 CLCNKB（602023） 基因突变呈阴性（2017） 进行了全外显子组测序，并鉴定了 CLDN10 基因（NM_006984.4） 变异的复合杂合性，该变异由 2 个错义突变（P149R; D73N） 和 1 个剪接位点突变（c.465-1G-A） 组成。这些突变在两个家族中都随着疾病而分离，并且在公共变异数据库中没有发现。HEK293 细胞的功能分析显示，与野生型相比，错义突变的表达相似或增加，而剪接位点突变的表达减少。两种错义突变体均定位于 HEK293 和 MDCK-C7 细胞的细胞连接处，而剪接位点突变体则不然。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 螺旋综合症
CLDN10，ASN48LYS

Klar 等人在 2 个远亲巴基斯坦家庭的 13 名受影响成员中发现，这些成员患有全身无汗症、严重耐热不耐受和轻度肾功能衰竭（HELIX; 617671）（2017） 鉴定了 CLDN10 基因中 c.144C-G 颠换（c.144C-G，NM_006984.4）的纯合性，导致 CLDN10b 变体第一个胞外环内保守密蛋白共有基序中的残基发生 asn48 至 lys（N48K） 取代。该突变在两个家族中均与疾病完全分离，并且在 600 条巴基斯坦对照染色体或 ExAC 数据库中未发现。患者汗腺的形态和数量均正常，在面向管腔的膜中显示出claudin-10b染色，但与对照组相比，染色主要在细胞内，并且在小管中显着减少，表明 CLDN10b 与紧密连接的关联受损，并可能作为降解产物在细胞内积聚。与转染野生型 Cldn10b 的细胞相比，转染 N48K 突变体的形成囊肿的 MDCK-C7 细胞显示出明显较少的管腔扩张，并且突变体显示出的分布表明细胞内积累增加。稳定表达突变体和野生型 Cldn10b 的 MDCK-C7 细胞显示，表达 N48K 突变体的细胞层的稀释电位逐渐降低，而野生型蛋白的稀释电位保持稳定；与野生型相比，突变体的跨上皮耐药性也减少得较少。N48K 突变体与 Na+ 相对于 Cl- 的选择性降低相关，作者认为，严重降低的 Na+ 电导率可能是导致 Mg（2+） 和 Ca（2+） 重吸收增加的一个机制，从而导致在该家族中观察到的肾脏损伤。HEK293 细胞中 CLDN10b 更新的分析显示，与野生型相比，突变体的 CFP/YFP 荧光增加，细胞裂解物的蛋白质印迹分析显示，与野生型相比，突变体的裂解产物更多，表明 N48K 增强了 CLDN10b 的降解。冷冻断裂电子显微镜显示突变型 CLDN10b 与紧密连接链形成受损有关；尽管野生型和 N48K CLDN10b 主要定位于 HEK293 细胞的质膜，但突变体的接触富集明显低于野生型，

.0002 螺旋综合症
CLDN10, SER131LEU

Hadj-Rabia 等人在 4 名患有少汗症、电解质失衡、泪腺功能障碍、鱼鳞病和口干症的近亲家庭（A 族）成员中（HELIX; 617671）（2018） 鉴定了 CLDN10 基因外显子 2 中 c.392C-T 转换（c.392C-T，NM_006984）的纯合性，导致 CLDN 同种型 10b 中高度保守的残基处发生 ser131 至 leu（S131L） 取代（CLDN 同工型 10a 中的突变是 c.386C-T 转变，导致 ser129 到 leu（S129L） 的取代。）该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 500 个种族匹配的对照染色体或 1000 个基因组计划或 ExAC 数据库中未发现。对患者皮肤的免疫组织化学分析显示，与对照皮肤相比，汗腺上皮细胞中出现 CLDN10 斑驳的核周沉积，基底上层中 CLDN10 的表达减少。此外，表皮中丝聚合蛋白（135940）的表达略有减少。小鼠肾TAL细胞的瞬时转染显示野生型Cldn10主要定位于质膜，而S131L突变体主要在细胞中表达，在质膜上没有检测到表达。

.0003 螺旋综合症
CLDN10，MET1THR

Hadj-Rabia 等人在 2 名患有少汗症、电解质失衡、泪腺功能障碍、鱼鳞病和口干症的近亲家庭（B 族）成员中（HELIX；617671）（2018） 鉴定了 CLDN10 基因外显子 1b 中 c.2T-C 转换（c.2T-C，NM_006984）的纯合性，导致高度保守的残基（翻译起始密码子）处的 met1 至 thr（M1T） 取代。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 500 条种族匹配的对照染色体或 1000 基因组计划或 ExAC 数据库中未发现。患者皮肤的免疫组织化学分析显示基底上层中 CLDN10 的表达减少，表皮中丝聚蛋白（135940） 的表达略有减少。在对照肾组织中，在 Henle 环的 TAL 中检测到 CLDN10，