甘德综合症; GAND
- 智力低下，常染色体显性遗传 18；MRD18
有证据表明 GAND 综合征（GAND） 是由染色体 1q21 上的 GATAD2B 基因（614998） 杂合突变引起的。
▼ 说明
GAND 综合征是一种神经发育综合征，其特征是从婴儿期起就明显的整体发育迟缓，伴有运动迟缓和中度至重度智力发育受损。大多数患者言语习得较差，尤其是表达性语言发展较差，并可能出现言语失用的症状。受影响的个体在婴儿期有肌张力低下和喂养困难，以及常见的畸形特征，如大头畸形、额叶隆起、距离过远、眼睛深陷、耳朵后旋、鼻尖突出、拉长宽鼻。更多可变特征可能包括癫痫发作、心脏异常和脑成像的非特异性发现（Shieh 等人总结，2020）。
▼ 临床特征
德利赫特等人（2012） 报道了一名患有整体发育迟缓的女孩（患者 69），她 3 岁学会走路，8 岁时会说几个单词。她有抽动、痛阈高和视神经发育不全。34岁时，她患有严重的智力障碍和斜视，并做出鬼脸。身高和头围正常。面部特征包括稀疏的金发、深陷的眼睛、鼻尖宽阔的管状鼻子和上唇薄的大嘴。该女子被发现 GATAD2B 基因存在杂合突变。德利赫特等人（2012） 对第二组 765 名智力障碍患者进行了筛查，并在一名患有严重发育迟缓、运动里程碑延迟、言语受限和面部特征重叠的患者中发现了 GATAD2B 的第二个突变。
威廉森等人（2013） 报道了一名发育迟缓和与 de Ligt 等人报道的患者类似的畸形特征的女孩（2012）。患者在新生儿期出现低渗，此后表现出精神运动发育迟缓。她2岁时学会走路，第三年开始说话，但12岁时只能说6个单词。她的行为特点是多动、不恰当的笑声、对闪亮物体的痴迷以及轻微的自残。她还患有斜视和远视散光。面部畸形包括宽阔的前额、宽阔的鼻梁和饱满的鼻尖、宽阔的嘴巴和宽阔的中切牙、短人中和长眼睑裂。她有一头稀疏的金发。她的手指很长，手上肉肉的。
罗等人（2017）报道了两名无亲属关系的中国儿童患有严重发育迟缓和智力发育受损。一名儿童患有距离过远、睑裂向下倾斜和鼻梁扁平等症状。4岁时，他无法稳定行走。11岁时，他只能说几句话，可以正常行走，但不能跑步。另一个孩子是非近亲父母足月出生的，有小眼睑裂、距离过远、扁平低鼻梁和牙齿错位。她 10 个月大时就可以坐，1 岁时可以站，2 岁时可以走路。9 岁时，她出现多动症。12岁时，她还不会说话；她可以独自跑步、玩耍、孤立吃饭，但不能洗脸。
拉宾等人（2018） 报道了一名患有 GAND 综合征的 9 岁女孩。她在婴儿期患有巨头畸形和发育迟缓。她 2 岁时会走路，4 岁时说出了她的第一句话。8岁时，她能够写作和阅读，但言语表达能力较差，符合言语失用症。其他特征包括肌张力低下、协调性差和一些癫痫发作。畸形特征包括额部隆起、额部毛发上翘、眼睛深陷、轻度距离过远和上颚高拱。
谢赫等人（2020） 从世界各地的医疗中心确定了 50 名 GAND 综合征患者，通过外显子组或基因组测序进行遗传分析证实了诊断。尽管有 2 组同卵双胞胎和 1 组非双胞胎同胞，但大多数患者没有血缘关系。诊断时的平均年龄为 6.8 岁。约42%的妊娠合并羊水过多，所有新生儿均出现肌张力低下，常伴有新生儿喂养困难。所有患者从婴儿早期就表现出整体发育迟缓，包括语言迟缓、运动技能迟缓和认知功能受损。大多数人在三岁时就能行走，尽管许多人步态不稳。5名患者仍不能行走。智力发育受损和语言困难很常见，特别富有表现力的语言；11名患者无法言语。大多数患者有正常的目光接触，并且可以遵循简单的命令。然而，许多人并没有完成完整的如厕训练。尽管大多数脑电图检查结果正常并且可以通过药物控制癫痫发作，但 24% 的患者患有癫痫。进行脑成像时，约 60% 的患者显示非特异性异常：包括脑室扩大、白质信号异常、胼胝体薄和髓鞘形成不足。大多数患者具有常见的畸形面部特征，包括额部隆起（100%）、大头畸形（92%，出生时60%）、突出的眶上嵴（62%）、后旋耳朵（59%）、距离过远（78%）、下斜睑裂（45%）、内眦赘皮（30%）、突出或球状鼻尖（83%）、鼻底宽、鼻子长（35%）、人中短（51%）、下巴尖（92%）。眼科检查结果包括斜视（88%）、散光（41%）、远视（30%）、近视（22%）、瞳孔大小不等（14%）和视神经发育不全（9%）。许多患者患有胃食管反流病和口腔运动功能障碍，有些患者有轻度心脏异常，例如主动脉瓣狭窄。
维拉等人（2020） 报告了 19 名不同种族的无亲属关系的 GAND 综合征患者，经基因分析证实。这些患者的年龄从 2.9 岁到 36 岁不等，是通过国际合作确定的。大多数患者在婴儿早期出现肌张力低下和喂养困难，随后全部出现全面发育迟缓。大约 2.5 岁时即可行走，通常步态不稳定或宽阔。一些患者在大约 3 岁的时候就说出了他们的第一个单词，尽管言语进展很差并且 35% 的患者仍然无法言语。所有患者均出现智力发育障碍，通常为中度至重度，但其中一名患者严重受损，另一名患者仅有轻度智力障碍。所有患者都需要接受特殊教育，老年患者的孤立性因无法工作而受到限制。大约 68% 的患者存在行为问题，例如挫败耐受力低、自闭症特征、刻板印象、攻击性和焦虑，尽管其他患者脾气很好。5 名患者的脑成像结果正常，而 12 名患者则出现非特异性异常，例如脑室扩大、白质信号或髓鞘形成延迟。大多数患者具有畸形特征，包括大头畸形、宽额头、窄睑裂、深陷的眼睛、距离过远、宽鼻基、突出的大鼻子、短人中、尖下巴、下垂的嘴、薄上唇和稀疏的金发。大约一半的患者存在手部或足部异常，例如扁平足和手指过长。约 50% 的患者还观察到斜视和视力缺陷，包括远视或散光。癫痫发作、心脏缺陷和锥体征很少见。
▼ 遗传
Shieh 等人在大多数 GAND 综合征患者中发现了 GATADB2 基因的杂合突变（2020）从头开始。
拉宾等人（2018），考尔等人（2019）和Shieh等人（2020） 报道了从未受影响的父母那里继承了突变的患者，这些父母是该突变的嵌合体。未患病父母中嵌合体的存在对遗传咨询具有重要意义。
▼ 分子遗传学
de Ligt 等人在 2 名 GAND 综合征患者中（2012） 鉴定了 GATAD2B 基因中的杂合从头突变：无义突变（Q470X; 614998.0001） 和移码突变（614998.0002）。
Willemsen 等人在患有智力障碍和畸形特征的患者中（2013） 鉴定出 GATAD2B 基因中的杂合截短突变（614998.0003）。她未受影响的母亲携带马赛克状态的突变（外周血白细胞中 10%）。该患者是从 80 名具有相似特征的患者中筛选出来的，这些患者都经过了 GATAD2B 基因突变筛查。
在 2 名患有严重智力障碍、语言发育受限和畸形特征的患者中，Luo 等人（2017） 鉴定出 GATAD2B 基因（614998.0004-614998.0005） 中的杂合从头移码突变。这些突变是由针对与智力障碍相关基因的下一代测序小组鉴定的。蛋白质印迹分析显示，与正常对照相比，两个个体的淋巴母细胞中 GATAD2B 蛋白均减少。
Rabin 等人对一名患有 GAND 综合征的 9 岁女孩进行了研究（2018） 发现了 GATAD2B 基因中的杂合无义突变（Q237X; 614998.0009）。这种突变是通过基于三重奏的全外显子组测序发现的，遗传自未受影响的马赛克母亲。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。
Kaur 等人对一名患有 GAND 综合征的 20 个月大男孩进行了研究（2019） 发现了 GATAD2B 基因中的杂合无义突变（R116X; 614998.0010）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在包括 gnomAD 在内的多个公共数据库中并不存在。该患者临床上未受影响的父亲携带低嵌合状态的突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。该患者具有整体发育迟缓、肌张力低下、几乎没有语言能力以及与其他患有该疾病的患者相似的畸形特征。
Shieh 等人在 50 名大多数无关的 GAND 综合征患者中进行了研究（2020） 鉴定了 GATAD2B 基因中的杂合突变（参见例如 614998.0006-614998.0008）。大多数突变是从头发生的，尽管有 3 组受影响的同胞可能通过父母嵌合遗传了这些变异。这些突变是通过外显子组或基因组测序发现的。致病变异包括缺失（3）、无义突变（17）、移码（16）、剪接位点（7）和错义（7）。所有错义突变均位于 2 个高度保守的结构域内：CR1 和 CR2。对几种错义突变的体外免疫沉淀研究表明，与野生型相比，它们不同程度地损害了GATAD2B与MBD2/MBD3或CHD（参见例如CHD3；602120）旁系同源物的相互作用。这些发现预测了 NuRD 复合体的破坏，与功能丧失效应一致。尽管与其他突变的患者相比，错义突变的患者癫痫发作频率更高（分别为 57% 和 19%），但没有明显的基因型/表型相关性。
Vera 等人在 19 名无关的 GAND 综合征患者中进行了研究（2020） 鉴定了 GATAD2B 基因中 19 种不同的杂合推定功能丧失突变。有 10 个无义突变、5 个移码、2 个剪接位点和 2 个基因内缺失。除一名患者外，所有患者均从头发生突变，该患者从其未受影响的嵌合体父亲那里遗传了突变。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。
▼ 细胞遗传学
威廉森等人（2013） 报道了一名患有智力障碍的女孩，该女孩与染色体 1q21.3 的 249-kb 新杂合缺失有关，该缺失包含 10 个基因并破坏了 GATAD2B。删除区域中没有其他已知的疾病相关基因。该女孩在新生儿期出现肌张力低下和喂养困难，随后出现精神运动发育迟缓和语言障碍。医疗问题包括远视和斜视，并且她有过 1 次失神性癫痫发作。面部畸形包括距离过远、宽阔的额头、宽而平坦的鼻梁和完整的方形鼻尖。她有一头稀疏的金发。
▼ 动物模型
威廉森等人（2013） 发现，在神经元中靶向敲除 Gatad2b 直系同源物的果蝇表现出习惯化受损，表明经典学习和记忆存在缺陷。突变果蝇神经肌肉接头处的突触显示出生长不足，包括长度减少、分支数量减少以及突触前部位面积减少。
