微小RNA 34C; MIR34C

miRNA34C
MIRN34C

HGNC 批准的基因符号：MIR34C

细胞遗传学位置：11q23.1 基因组坐标（GRCh38）：11:111,513,439-111,513,515（来自 NCBI）

▼ 说明

MicroRNA（miRNA），例如 MIR34C，通过 RNA 干扰途径强制转录后沉默（He et al., 2007）。

▼ 克隆与表达

通过EST和数据库分析以及5素数RACE，He等人（2007）确定 miR34B（611374）和 miR34C 由相同的初级转录物编码。

▼ 基因结构

他等人（2007）确定 MIRN34B 和 MIRN34C 由相同的初级转录本编码，其中包含 2 个外显子。第一个外显子是非编码的，MIRN34B和MIRN34C分别位于内含子1和外显子2。启动子区域包含与规范 p53 结合位点相匹配的回文序列。

▼ 测绘

Hartz（2007）根据成熟 MIRN34C 序列（AGGCAGUGUAGUUAGCUGAUUGC）与基因组序列（版本 36.1.）的比对，将 MIRN34C 对应到染色体 11q23.1。

▼ 基因功能

He 等人使用野生型和 p53（TP53; 191170）缺失小鼠胚胎成纤维细胞的半定量 RT-PCR（2007）发现 miR34a（611172）、miR34b 和 miR34c 的表达与 p53 状态精确相关。这些 miR34 基因是人类和小鼠细胞中 p53 的直接转录靶标，它们对 DNA 损伤和致癌应激的诱导在体外和体内都依赖于 p53。将 miR34A、miR34B 或 miR34C 转染到肿瘤细胞系中会导致一组基因的特异性下调，而参与细胞周期控制的基因，包括细胞周期蛋白 E2（CCNE2; 603775）、CDK4（123829）和 MET（164860），在该组中表达过高。

法布里等人（2011）发现，与具有正常细胞遗传学特征的 CLL 细胞相比，染色体 11q23 缺失（612559）的 CLL 细胞的 MIRN34B 和 MIRN34C 的表达水平显着较低，而 ZAP70（176947）的表达水平显着较高。与没有这些变化的患者相比，有这些变化的患者的总体生存率较差。在 ZAP70 开放解读码组中检测到 MIRN34 家族的结合位点，并在染色体 11q+/- 缺失患者的原代 B-CLL 细胞中观察到 ZAP70 表达减少，其中 MIRN34A、MIRN34B 和 MIRN34C 过表达。TP53直接刺激miRNA的转录，而miRNA反过来又直接靶向并抑制ZAP70。在染色体 13q14 缺失（109543）的 CLL 细胞中也观察到 TP53 与 MIRN15A（609703）和 MIRN16-1（609704）参与反馈环路。此外，一个 miRNA 家族的变化通过调节 TP53 的水平间接影响另一个 miRNA 家族的表达。法布里等人（2011）得出的结论是，他们的发现表明 microRNA/TP53 反馈电路与 CLL 的发病机制和预后相关。

Minones-Moyano 等人在帕金森病（PD; 168600）患者的大脑中进行了研究（2011）发现在疾病的不同临床阶段具有不同神经病理学影响的区域中 MIRN34B 和 MIRN34C 的表达降低，包括杏仁核、额叶皮层、黑质和小脑。在疾病的运动前阶段也检测到 MIRN34B/C 的失调，特别是在杏仁核中。分化的多巴胺能神经元细胞中 MIRN34B 或 MIRN34C 的耗竭导致细胞活力中度降低，并伴有线粒体功能和动力学改变、氧化应激以及细胞总 ATP 含量减少。这些 miRNA 的下调与 DJ1（602533）和 PARK2（602544）的表达下降相关，这两个基因与 PD 相关，在细胞研究和患者脑组织中。研究结果表明，MIRN34B 和 MIRN34C 的早期失调可以触发线粒体功能障碍和氧化应激背后的下游转录组改变，最终损害 PD 中的细胞活力。

裴等人（2012）发现 BMP2（112261）在 C2C12 细胞的成骨细胞分化过程中诱导 Mir34b 和 Mir34c 的表达。Mir34c 通过 Notch1（190198）、Notch2（600275）和 Jag1（601920）下调 Notch 信号通路，所有这些信号的 3 素 UTR 中都含有 Mir34 结合位点。在成骨细胞中过度表达 Mir34c 的转基因小鼠由于成骨细胞的终末分化和破骨细胞的骨吸收增加而出现与年龄相关的骨质疏松症。

Mir34/Mir449 家族由位于 3 个基因组位点的 6 个同源 miRNA 组成：Mir34a、Mir34b、Mir34c、Mir449a（613131）、Mir449b（613132）和 Mir449c。宋等人（2014）报道称，缺乏所有 Mir34/Mir449 家族 miRNA 的小鼠表现出产后死亡、不孕以及因粘液纤毛清除缺陷导致的严重呼吸功能障碍。在小鼠和非洲爪蟾中，由于基体成熟和顶端对接缺陷，Mir34/Mir449缺陷的多纤毛细胞表现出纤毛长度和数量显着减少。Mir34/Mir449 对纤毛发生的影响至少部分是通过 Cp110（609544）的转录后抑制介导的，Cp110 是一种抑制纤毛组装的中心粒蛋白。与此相一致的是，Mir34/Mir449 缺陷的多纤毛细胞中的 Cp110 敲低可通过挽救基体成熟和对接来恢复纤毛发生。宋等人（2014）得出的结论是，他们的发现阐明了 Mir34/Mir449 调节运动纤毛发生的保守细胞和分子机制。