含有富含亮氨酸的免疫球蛋白超家族重复 2； ISLR2

富含亮氨酸重复结构域和免疫球蛋白结构域的轴突延伸蛋白； LINX
KIAA1465

HGNC 批准的基因符号：ISLR2

细胞遗传学位置：15q24.1 基因组坐标（GRCh38）：15:74,100,318-74,141,826（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从尺寸分级的人胎脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，（2000）获得了部分 ISLR2 克隆，他们将其命名为 KIAA1465。转录本的 3 素末端包含重复元素。推导的 642 个氨基酸部分序列包含 2 个富含亮氨酸的重复序列（LRR）、一个 LRR C 端结构域和一个免疫球蛋白结构域。RT-PCR ELISA 检测到胎儿和成人大脑、睾丸和心脏中 ISLR2 表达相对较低，而在其他检查组织中几乎没有表达。在成人大脑中，在杏仁核、胼胝体、小脑、尾状核、海马和丘脑底核中检测到表达，但在黑质、丘脑或脊髓中未检测到表达。

曼代等人（2009）克隆了小鼠 Islr2，他们将其称为 Linx。推导的 745 个氨基酸的蛋白质具有一个 N 端信号序列，后面是 5 个串联的 LRR，两侧是富含半胱氨酸的 LRR N 端和 C 端结构域、一个免疫球蛋白结构域、一个跨膜结构域和一个短的 C 端胞质尾。小鼠胚胎的免疫组织化学分析显示，Linx 在脊髓腹侧、背根神经节（DRG）的背根和腹根以及交感链神经节中高表达，但在 DRG 体细胞中不表达。从胚胎第 14.5 天到出生后第 7 天，DRG 感觉神经元中 Linx 的表达逐渐下降。

使用蛋白质印迹分析，Abudureyimu 等人（2018）表明 Linx 在雄性小鼠出生后和成年阶段的小鼠大脑和睾丸中特异性表达。在几种小鼠和人神经母细胞瘤细胞系中检测到 Linx 表达，但在非神经细胞系中未检测到。在人神经胶质瘤细胞系中微弱地检测到 Linx 表达。免疫荧光分析表明，Linx 定位于未分化的 N1E-115 小鼠神经母细胞瘤细胞中的短神经突尖端，以及分化的 N1E-115 细胞中的神经突尖端和生长轴突。Linx 定位于从小鼠前脑的吻侧迁移流外植体迁移出来的神经母细胞的主导过程。

▼ 测绘

Nagase 等人通过对人类-啮齿动物杂交组进行 PCR 检测（2000）将 ISLR2 基因对应到 15 号染色体。Hartz（2011）根据 ISLR2 序列（GenBank AB040898）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 ISLR2 基因对应到染色体 15q24.1。

▼ 基因功能

通过共免疫沉淀分析，Mandai 等人（2009）表明小鼠 Linx 在 293T 细胞中表达后与 Trka（NTRK1; 191315）、Trkc（NTRK3; 191316） Ret（164761）和 p75（Ntr）（NGFR; 162010）相互作用。Linx 还形成同源多聚体。突变分析显示 Linx 和 Trka 通过其细胞外结构域相互作用。

阿布都热伊姆等人（2018）发现 Linx 耗尽会损害分化 N1E-115 细胞中的神经突延伸，并增加未分化和分化 N1E-115 细胞的细胞体大小。免疫沉淀和质谱分析证实小鼠 Linx 与 Ret 和 Trka 相互作用。Linx 还与 Rho 激酶（例如 ROCK1；601702）相互作用并调节其活性，可能影响细胞体大小和神经突延伸。

关联待确认

有关 ISLR2 基因变异与先天性脑积水、关节弯曲和腹胀之间可能关联的讨论，请参阅 614179.0001。

▼ 动物模型

曼代等人（2009）发现 Linx -/- 小鼠在出生后不久就死亡。Linx -/- 胚胎在感觉和运动神经元轴突投射方面表现出缺陷，与 Ngf（参见 NGFB；162030）、Trka 和 Ret 突变小鼠中发现的缺陷相似，但程度较轻。Linx -/- 小鼠的表型通过删除单个 Ret 基因拷贝而得到增强。培养的 Linx -/- 感觉和运动神经元显示 Ngf 和 Gdnf（600837）依赖性轴突生长缺陷。曼代等人（2009）得出结论，Linx 在周围神经系统投射发育过程中的 NGF-TRKA 和 GDNF-RET 信号传导中发挥作用。

阿布都热伊姆等人（2018）发现 Linx -/- 小鼠在胚胎晚期或出生后不久死亡，可能是由于严重脑积水的发生。Linx -/- 小鼠在内囊（IC）发育方面存在严重缺陷，其中形成 IC 上升部分的丘脑皮质投射异常。Linx +/- 小鼠也出现脑积水，并表现出前连合发育的严重缺陷。Linx -/- 小鼠大脑的原代海马神经元表现出细胞体尺寸增加和神经突延伸受损。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 意义未知的变体
ISLR2，1-BP DEL，1660T

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对先天性脑积水、关节弯曲和腹胀的影响尚未得到证实。

阿拉扎米等人（2019）研究了来自沙特近亲家庭的 4 名同胞，他们均在婴儿期死于先天性脑积水、先天性多发性关节挛缩和非阻塞性腹胀。先证者（IV:6）表现出严重脑积水、额叶隆起、缝线分离宽、囟门宽、耳位低、双上肢和下肢关节挛缩、手臂固定伸展、握紧双手、拇指内收（皮质拇指）、腿部固定屈曲、双足马蹄内翻畸形。神经系统检查显示全身肌张力减退，反射减弱，眼科检查显示眼底拔罐。患者在肠内喂养时出现严重腹胀，因哥哥患病而怀疑先天性巨结肠（IV：5）直肠活检有类似无神经节细胞症的表现；然而，先证者的直肠活检没有显示神经节缺失的证据，也没有发现腹胀的其他原因。肌酸激酶正常，肌肉活检显示非特异性肌病。脑部 MRI 显示严重幕上脑积水，侧脑室和第三脑室严重扩张，第四脑室和小脑延髓池正常，提示导水管狭窄导致梗阻。先证者在 2 个月大时死于败血症和中毒性巨结肠。她的大哥（IV：1）除了脑积水和关节挛缩之外，还患上了中毒性巨结肠，并在4个月大时去世；未进行直肠活检。自合子分析和全外显子组测序揭示了 1 bp 缺失的纯合性（c.1660delT，NM_020851. 2）在 ISLR2 基因中，引起移码，预计会导致提前终止密码子（Trp554GlyfsTer40），该密码子与家族中的疾病分离，并且在大约 2,300 个外显子组的本地数据库或 gnomAD 数据库中未发现。注意到据报道 Islr2 -/- 小鼠会出现严重脑积水，但不会出现关节弯曲，作者建议需要更多的家系来确认 ISLR2 基因变异与沙特家系中存在的综合征之间的关联。