S 相激酶相关蛋白 2； SKP2

CDK2/细胞周期蛋白 A 相关蛋白 p45
F框和富含亮氨酸重复蛋白 1；FBXL1；FBL1

HGNC 批准的基因符号：SKP2

细胞遗传学定位：5p13.2 基因组坐标（GRCh38）：5:36,152,111-36,193,530（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

人类细胞周期由多种蛋白质的相互作用调节，包括细胞周期蛋白（例如，123836）、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK，例如，123829）和磷酸酶。德米特里克等人（1996）指出含有 CDK、细胞周期蛋白、增殖细胞核抗原（PCNA; 176740）和其他几种蛋白质的复合物调节 G1/S 和 G2/M 边界的主要细胞周期转变点。除了 p21（116899）和 PCNA 之外，CDK2/细胞周期蛋白 A 激酶复合物还包括 19 kD 蛋白（p19 或 SKP1；601434）和 45 kD 蛋白（p45 或 SKP2）。张等人（1995）克隆了编码 p19 和 p45 的 cDNA。

白等人（1996）确定 SKP2 含有约 40 个残基的新型结合基序，称为 F 框。Bai 等人鉴定出大约一半的 F框蛋白（1996），F 框与富含亮氨酸的区域（LRR）相关，如 SKP2，或与 WD40 重复序列相关，如 BTRC（603482）。

Cenciarelli 等人使用 SKP1 作为酵母 2 杂交筛选中的诱饵并搜索 DNA 数据库（1999）鉴定了几个编码 F框蛋白的基因，包括 FBL1。推导的蛋白质在其 N 端一半包含一个 F 框，在其 C 端一半包含 5 个 LRR。Northern 印迹分析检测到在所有检查的组织中都表达了 4.4 kb SKP2 转录物。9.5-kb 转录物在多种组织中以较低水平表达。

金等人（2004）在 SKP2 的 C 端一半中鉴定出 7 个 LRR。

▼ 基因功能

张等人（1995）表明显微注射 p45 特异性抗体可特异性阻断 G1 期细胞周期，表明 p45 对于进入 S 期至关重要。他们发现 p45 似乎充当 p19 和 CDK2（116953）/cyclin A（123835）复合物之间的桥梁。p19 的功能尚不清楚；它可能有助于将激酶复合物定位到 DNA 合成位点。

白等人（1996）确定 SKP1 与细胞周期蛋白 F（CCNF; 600227）、SKP2 结合，并可能与其他可能通过其 F 框参与泛素蛋白水解的调节蛋白结合。

森西亚雷利等人（1999）表明，在体外 Pull-down 测定中，体外翻译的 FBL1 结合 SKP1。

磷酸化导致 p27（KIP1）（CDKN1B；600778）泛素化和降解。卡拉诺等人（1999）确定 SKP2 主要在 S 期而非 G1 期特异性识别磷酸化的 CDKN1B，并且是 CDKN1B 泛素化所需的泛素蛋白连接酶。

拉特雷斯等人（2001）发现 SKP2 表达与人类淋巴瘤的恶性程度直接相关，与 p27 水平成反比。为了直接评估 SKP2 在体内失调生长的潜力，他们生成了表达针对 T 淋巴谱系的人类 SKP2 基因的转基因小鼠，以及共表达人类 SKP2 和激活的小鼠 Nras 的双转基因小鼠（164790）。结果提供了 F框蛋白在肿瘤发生中的作用的证据，并将 SKP2 确定为与淋巴瘤发病机制相关的原癌基因。

巴希尔等人（2004）证明 SKP2 和 CKS1 蛋白在 G1 中都不稳定，并且它们的降解是由泛素连接酶 APC/C（Cdh1）（后期促进复合物/环体及其激活剂 Cdh1；参见 608473、603619）介导的。G1 细胞中通过 RNA 干扰沉默 CDH1 可稳定 SKP2 和 CKS1，从而增加 p21 和 p27 蛋白水解。CDH1 的耗竭还增加了处于 S 期的细胞百分比，而同时下调 SKP2 则逆转了这种效应，表明 SKP2 是 APC/C（Cdh1）的重要靶标。不能结合 APC/C（Cdh1）的稳定 SKP2 突变体的表达诱导过早进入 S 期。因此，巴希尔等人。

魏等人（2004）孤立地表明 F框蛋白 SKP2 被多泛素化，因此被指定为可被 APC（CDH1）破坏。因此，SCF（SKP2）的积累需要 APC（CDH1）的预先激活。魏等人（2004）得出的结论是，他们的发现提供了对细胞周期进程中 SCF 和 APC 活动的协调以及 APC 在 G1 中的参与的深入了解。

Kamura 等人使用 NIH-3T3 小鼠成纤维细胞和小鼠胚胎成纤维细胞（2004）发现 Skp2 是参与 S 期和 G2 期核 p27（KIP1）泛素化的主要泛素连接酶，而由 Kpc1（RNF123; 614472）和 Kpc2（UBAC1; 608129）组成的复合物在 G1 期泛素化细胞质 p27（KIP1）。

左等人（2007）发现 Foxp3（300292）突变杂合的小鼠乳腺癌表现出 Skp2 表达增加。人乳腺上皮细胞中小干扰 RNA 下调 FOXP3 导致 SKP2 表达增加。报告基因检测显示小鼠 Foxp3 直接与 Skp2 启动子相互作用并抑制 Skp2 启动子。对 200 多个原发性乳腺癌样本的分析揭示了 FOXP3 和 SKP2 水平之间的负相关。左等人（2007）得出结论，FOXP3 是 SKP2 转录抑制因子。

北川等人（2008）指出 SKP2 的耗尽会降低细胞生长并增加细胞凋亡。他们表明，SKP2 抵消了 p53（TP53; 191170）的反式激活功能，并抑制了几种人类细胞系中由 DNA 损伤或 p53 稳定介导的细胞凋亡。SKP2 直接结合 p53 结合的 p300（EP300; 602700）的 CH1 和 CH3 结构域，并在细胞内和体外拮抗 p300 和 p53 之间的相互作用。p300-p53 相互作用的拮抗作用抑制了 p300 介导的 p53 乙酰化并下调了 p53 反式激活功能。相反，在过表达 SKP2 的细胞中，p300 的异位表达挽救了 p53 的反式激活功能。北川等人（2008）得出结论，SKP2 控制癌细胞中的 p300-p53 信号通路。

王等人（2010）发现，Rb1（614041）的靶标 Skp2 失活可以完全阻止 Rb1 +/- 小鼠垂体中的自发性肿瘤发生。Skp2 失活不会抑制 Rb1 缺失的黑素细胞的异常增殖，但会诱导其凋亡。消除 p27 磷酸化再现了 Skp2 敲除的效果。王等人（2010）得出结论，由于 SKP2 介导的磷酸化 p27 泛素化不受调节，随后发生 p27 降解和细胞周期进展，RB1 的下调具有致瘤性。

林等人（2010）表明，尽管 Skp2 失活本身不会诱导细胞衰老，但异常的原癌信号以及肿瘤抑制基因的失活确实会在缺乏 Skp2 的小鼠和细胞中引发有效的肿瘤抑制衰老反应。值得注意的是，Skp2 失活和致癌应激驱动的衰老既不会引起 p19（Arf）（参见 600160）-p53 通路的激活，也不会引起 DNA 损伤，而是依赖于 Aft4、p27 和 p21（116899）。林等人（2010）进一步证明，即使在 p19（Arf）-p53 反应受损的致癌条件下，遗传性 Skp2 失活也会引起细胞衰老，而在临床前研究中，Skp2-SCF 复合物抑制剂可以触发 p53/Pten（601728）缺陷细胞的细胞衰老和肿瘤消退。林等人。

▼ 测绘

德米特里克等人（1996）使用荧光原位杂交将 CDK2/细胞周期蛋白 A 相关蛋白 p45（SKP2）的基因定位到 5p13，将 p19 相关基因 p19A（SKP1A）和 p19B（SKP1B; 601435）分别定位到 7q11.2 和 12p12。研究人员指出，所有这 3 个基因座都与核型改变、肿瘤相关扩增或可疑的肿瘤抑制基因相关。

金等人（2004）指出小鼠 Skp2 基因定位于染色体 15A2。

▼ 生化特征

晶体结构

F框蛋白是 SCF（SKP1、CUL1（603134）和 F框蛋白）泛素蛋白连接酶的底物识别成分。舒尔曼等人（2000）描述了SKP1-SKP2复合物的晶体结构。他们确定该复合体类似于一把镰刀，SKP1 和 SKP2 的 F 框代表手柄，SKP2 的 LRR 代表刀片。SKP1 的 N 端 125 个氨基酸形成类似于 BTB/POZ 结构域折叠的 α/β 结构，但具有 2 螺旋 C 端延伸。SKP2 的 10 个 LRR，每个由 β 链和 α 螺旋组成，包装成弯曲结构。晶体结构表明存在一个保守的核心界面，可以将 F框蛋白招募到 SCF 连接酶中，还有一个可变界面，可以为特异性提供基础。

郑等人（2002）报道了包含CUL1、RBX1（603814）、SKP1和SKP2的F框的四元络合物的3.2埃分辨率的晶体结构，以及CUL1-RBX1络合物的3.0埃结构。CUL1 是一种细长蛋白，由长柄和球状结构域组成。球状结构域通过分子间 β-折叠结合环指蛋白 RBX1，形成 2 亚基催化核心，招募泛素结合酶。长柄由 3 个重复的新型 5 螺旋基序组成，在其尖端结合 SKP1-F 框（SKP2）蛋白底物识别复合物。CUL1 作为刚性支架，组织 SKP1-F 框（SKP2）和 RBX1 亚基，使它们相距超过 100 埃。