次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶 1; HPRT1

HPRT
HGPRT

HGNC 批准的基因符号：HPRT1

细胞遗传学位置：Xq26.2-q26.3 基因组坐标（GRCh38）：X:134,460,165-134,500,668（来自 NCBI）

▼ 说明

HPRT1 在通过嘌呤补救途径生成嘌呤核苷酸方面发挥着核心作用。HPRT1 编码次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶（EC 2.4.2.8），通过从 5-磷酸核糖基 1-焦磷酸转移 5-磷酸核糖基，催化次黄嘌呤转化为肌苷单磷酸，鸟嘌呤转化为鸟苷单磷酸（Keebaugh 等人总结，2007）。

▼ 克隆与表达

乔利等人（1982）分离出部分编码人类HPRT的基因组克隆。乔利等人（1983）将编码 HPRT 的人类 mRNA 全长 1.6 kb cDNA 克隆到基于 SV40 的表达载体中，并确定了其完整核苷酸序列。

▼ 基因结构

帕特尔等人（1986）报道HPRT基因长约44kb，包含9个外显子；另见 Kim 等人（1986）和梅尔顿等人（1984）。

▼ 测绘

X-连锁首先由 Hoefnagel 等人提出（1965）并得到了一系列迅速积累的 HPRT 缺陷家庭的支持。使用人-小鼠体细胞杂交体的研究表明，通过类似于将胸苷激酶基因座定位到 17 号染色体（188300）的推理，HPRT 基因座位于 X 染色体上（Nabholz 等人，1969）。

Pai 等人研究体细胞杂交中的 X 常染色体易位（1980）表明 Xq27-q28 连接处的断点将 HPRT 与 G6PD 分开（305900）。G6PD 位于Xq28 的远端。他们将 HPRT 定位于 Xq26 和 Xq27 之间的片段。

Gross（2017）根据 HPRT1 序列（GenBank AY780550）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 HPRT1 基因对应到染色体 Xq26.2。

已鉴定出位于 3、5 和 11 号染色体上的三个 HPRT 假基因（Stout 和 Caskey，1984）。多布罗维奇等人（1987）鉴定了 3 号染色体上 HPRT 假基因（HPRTP1）的 RFLP。

有关 HPRT1 绘图研究的更多详细信息，请参阅历史。

▼ 基因功能

为了定义 HAP1 人骨髓性白血病细胞中 HPRT1 表达所需的基因组元件，Gasperini 等人（2017）在 HPRT1 基因周围的 206 kb 区域中诱导了基于 CRISPR/Cas9 的大量缺失。根据对嘌呤类似物 6-硫鸟嘌呤的敏感性来测量，所有 9 个外显子都是 HPRT1 表达和功能所必需的。未检测到远端 5 引物调控元件，HPRT1 表达只需要紧邻转录起始位点上游的非编码序列窄窗和 5 引物 UTR。

▼ 分子遗传学

Gibbs 和 Caskey（1987）使用核糖核酸酶 A 裂解程序，结合聚尿苷酸纸亲和层析步骤，鉴定 Lesch-Nyhan 综合征（LNS; 300322）患者 HPRT mRNA 中的突变病变。因未发现 HPRT Southern 或 Northern 印迹模式变化而选择的 14 名患者中，有 5 名患者的信使 RNA 具有独特的核糖核酸酶 A 切割模式。该方法使得检测点突变成为可能。该方法已用于表征基因组 DNA 中的 β-珠蛋白突变（Myers 等，1985）和肿瘤细胞系 RNA 中的 KRAS 变体。核糖核酸酶 A 裂解测定基于以下事实：RNA 与 RNA 或 DNA 杂交体中的一些单碱基错配位点将被 RNase A 裂解。由于杂交体内某个区域的单链状态而发生裂解。由于 Southern 和 Northern 印迹在约 15% 的病例中显示重排，因此将这些方法与核糖核酸酶 A 切割方法相结合，可以识别约 50% 的病例中的异常。辛普森等人（1988）描述了一种 PCR（聚合酶链式反应）方法，用于克隆和测序特定的人类 HPRT cDNA 以进行突变分析。杨等人（1984）发现7名Lesch-Nyhan患者的突变是不同的。他们展示了如何通过分子遗传学方法追踪新突变的起源。吉布斯等人（1989）使用对扩增的 HPRT cDNA 进行自动直接 DNA 序列分析来检测和表征导致 HPRT 缺陷的 15 个孤立突变中的核苷酸变化。戴维森等人（1989）使用 PCR 方法鉴定了来自 10 个缺陷个体的 B 淋巴细胞的 HPRT mRNA 突变。6 个包含单点突变，3 个包含缺失，1 个包含单核苷酸插入。其中一些突变位于先前识别的 HPRT 变体附近，并且位于分子的进化保守区域。爱德华兹等人（1990）报道了 HPRT 基因座 57 kb DNA 的完整序列。小笠原等人（1989）研究了一名 9 岁女孩，该女孩具有 Lesch-Nyhan 综合征的典型生化和行为特征。细胞遗传学和携带者研究显示患者及其父母的染色体结构正常，并证明突变是通过从头配子事件产生的。DNA 研究表明，母配子中发生了微缺失，涉及整个 HPRT 基因。然而，除此之外，通过对分离母本和父本 X 染色体而产生的体细胞杂交体的研究，Ogasawara 等人（1989）表明细胞遗传学正常的父系 X 染色体存在非随机失活。具体来说，另外 2 种 X 连锁酶，磷酸甘油酸激酶和 G6PD，仅在包含母体 X 染色体的体细胞杂交细胞中表达。此外，对已知对基因调控很重要的 HPRT 基因区域内的甲基化模式进行比较显示，父亲和患者的 DNA 之间存在差异，这与父亲的活跃 HPRT 基因座和患者的失活 HPRT 基因座一致。Ogasawara 等人通过研究分离母本和父本 X 染色体而产生的体细胞杂交体（1989）表明细胞遗传学正常的父系 X 染色体存在非随机失活。具体来说，另外 2 种 X 连锁酶，磷酸甘油酸激酶和 G6PD，仅在包含母体 X 染色体的体细胞杂交细胞中表达。此外，对已知对基因调控重要的 HPRT 基因区域内的甲基化模式进行比较显示，父亲和患者的 DNA 之间存在差异，这与父亲的活跃 HPRT 基因座和患者的失活 HPRT 基因座一致。Ogasawara 等人通过研究分离母本和父本 X 染色体而产生的体细胞杂交体（1989）表明细胞遗传学正常的父系 X 染色体存在非随机失活。具体来说，另外 2 种 X 连锁酶，磷酸甘油酸激酶和 G6PD，仅在包含母体 X 染色体的体细胞杂交细胞中表达。此外，对已知对基因调控重要的 HPRT 基因区域内的甲基化模式进行比较显示，父亲和患者的 DNA 之间存在差异，这与父亲的活跃 HPRT 基因座和患者的失活 HPRT 基因座一致（1989）表明细胞遗传学正常的父系 X 染色体存在非随机失活。具体来说，另外 2 种 X 连锁酶，磷酸甘油酸激酶和 G6PD，仅在包含母体 X 染色体的体细胞杂交细胞中表达。此外，对已知对基因调控重要的 HPRT 基因区域内的甲基化模式进行比较显示，父亲和患者的 DNA 之间存在差异，这与父亲的活跃 HPRT 基因座和患者的失活 HPRT 基因座一致（1989）表明细胞遗传学正常的父系 X 染色体存在非随机失活。具体来说，另外 2 种 X 连锁酶，磷酸甘油酸激酶和 G6PD，仅在包含母体 X 染色体的体细胞杂交细胞中表达。此外，对已知对基因调控重要的 HPRT 基因区域内的甲基化模式进行比较显示，父亲和患者的 DNA 之间存在差异，这与父亲的活跃 HPRT 基因座和患者的失活 HPRT 基因座一致。

在 Southern blot 模式中，Sinnett 等人（1988）在 3 个患有 LNS 的法裔加拿大家庭中，没有发现 HPRT 基因发生重大结构改变的证据。使用 HPRT cDNA 作为探针的 Northern 分析显示，第 1 个家族受影响成员中没有杂交 RNA，而第 2 个家族中正常大小的 mRNA 表达水平非常低，而第 3 个家族中的表达水平与正常水平相当。这里提供的这些数据和其他信息表明 LNS 的异质性是由点突变或小 DNA 缺失或重排引起的，这可能会影响 HPRT 信息的转录、稳定性或完整性。Seegmiller（1989）概述了 Lesch-Nyhan 综合征对理解嘌呤代谢的重大贡献，

在报告 HPRT 基因的损伤时，在一些报告中，起始蛋氨酸密码子被计为位置 1（例如，Wilson 等人，1983；Fujimori 等人，1988），而成熟蛋白的第一个氨基酸的密码子已在其他报告中使用（例如，Gibbs 等人，1989）。在下面的列表中，起始蛋氨酸密码子自始至终都算作第 1 位。

参见罗西特等人（1991）列出了导致 Lesch-Nyhan 综合征的 HPRT 突变。该列表的一个显着特点是可导致 Lesch-Nyhan 综合征的突变种类繁多，并且“重复”突变非常罕见： HPRT London（308000.0010）是导致早熟痛风的原因，发生在 2 个不相关的人身上；仅在 2 名不相关的 LNS 患者中发现了 his203 至 asp 的突变（308000.0019）。

斯卡利等人（1992）回顾了涉及HPRT编码区的突变。其中包括 32 个可预测导致翻译蛋白大小变化的突变以及 38 个代表导致单个氨基酸取代的突变。他们评论说，在缺乏 HPRT 蛋白 3 维结构的精确信息的情况下，仍然很难确定酶的结构和功能之间的任何一致的相关性。博伊德等人（1993）使用 Hydrolink 凝胶电泳异源双链检测来筛查 Lesch-Nyhan 综合征家族的突变。

在图 3 中，Renwick 等人（1995）提供了被确定为导致人类疾病的 HPRT 突变的摘要图。指出了插入和缺失以及点突变。他们表示已鉴定出 17 个微缺失，其中大多数小于 20 bp。使用cDNA探针进行Southern分析发现涉及HPRT基因的总体改变包括3个总基因缺失、3个涉及3-prime部分的部分基因缺失、2个重复和可能的插入。这些总体 DNA 改变仅占已报道的 Lesch-Nyhan 病例的 12%。他们报告了另一个病例，即一个 5 kb 缺失的病例，其终点位于第一和第三个内含子，并导致 Lesch-Nyhan 综合征。

科尔金等人（2002）研究了 HPRT 基因，以调查肾小管上皮细胞体细胞突变的谱和频率。研究人员对直接从人肾组织中生长的原代肾小管上皮细胞克隆进行了研究。作者发现，通过在嘌呤类似物 6-硫鸟嘌呤（TG）中生长而恢复的突变肾小管上皮细胞出奇地频繁出现。突变频率随供体年龄每年增加约 1%，并且肾脏中的突变频率比正常年龄匹配供体的外周血 T 淋巴细胞高 10 倍或更多。大多数来自单一供体的 TG 抗性肾小管上皮细胞含有不同的 HPRT 突变。很大一部分突变代表未报告的 HPRT 碱基替换、1-bp 缺失和多重突变。这种体细胞突变谱不同于人类外周血 T 淋巴细胞中发现的 HPRT 突变，也不同于 Lesch-Nyhan 综合征或高尿酸血症患者中发现的种系 HPRT 突变。结果表明，DNA损伤和突变可能在肾小管上皮中具有不寻常的特征，并且体细胞突变在人类肾脏疾病中发挥的作用可能比之前认识的更重要。

塞巴洛斯-皮科特等人（2009）证明 HPRT 缺乏会影响控制多巴胺能表型的早期发育过程。将微阵列方法和定量PCR应用于源自杂交MN9D细胞系的10种不同的HPRT缺陷亚系，该细胞系源自胚胎小鼠原代中脑多巴胺能神经元和小鼠神经母细胞瘤细胞系的体细胞融合。engrailed-1（EN1; 131290）和 -2（EN2; 131310）的 mRNA 持续增加，这两种转录因子已知在多巴胺神经元的规范和存活中发挥作用。mRNA 的增加伴随着 engrailed 蛋白的增加，HPRT 的恢复使 engrailed 表达恢复到正常水平。当细胞被迫进行化学分化时，HPRT 缺陷的 MN9D 细胞的异常发育分子特征的功能相关性在神经突生长贫乏中很明显。这些异常也见于 SK-N-BE（2）-M17 人神经母细胞瘤系的 HPRT 缺陷亚系中，并且在 Lesch-Nyhan 病患者的原代成纤维细胞中记录了 engrailed 的过度表达。塞巴洛斯-皮科特等人（2009）得出结论，HPRT 缺乏可能通过影响早期发育机制来影响多巴胺能神经元。Lesch-Nyhan 病患者的原代成纤维细胞中记录了 engrailed 的过度表达。塞巴洛斯-皮科特等人（2009）得出结论，HPRT 缺乏可能通过影响早期发育机制来影响多巴胺能神经元。Lesch-Nyhan 病患者的原代成纤维细胞中记录了 engrailed 的过度表达。塞巴洛斯-皮科特等人（2009）得出结论，HPRT 缺乏可能通过影响早期发育机制来影响多巴胺能神经元。

▼ 基因型/表型相关性

Madeo 等人对 85 名患有 HPRT 突变的法国和意大利患者进行了分子分析，其中 54 名患有 LNS，19 名患有 LNS 神经系统变异，12 名患有 HRH（2019）发现复杂重排、无义突变、广泛缺失和剪接突变几乎总是与神经系统和行为表现相关，对应于 LNS 或较少见的具有神经表型的 LNS，而错义突变在所有 3 个亚组中均发现，但在减毒变体中更常见。然而，还发现了家族内表型变异。

▼ 进化

Keebaugh 等人使用比较作图和测序，结合数据库分析（2007）表明 HPRT 基因家族由于古代脊椎动物特有的复制而扩展，并由 3 组组成：HPRT1、PRTFDC1（610751）和仅在鱼类中发现的 Hprt1l。这 3 个基因组具有不同的进化速度和潜在的不同功能。基博等人（2007）指出 HPRT1 是胎盘哺乳动物和有袋动物中的 X 连锁基因，而在其他脊椎动物中，它位于常染色体上。

▼ 动物模型

胡珀等人（1987）和库恩等人（1987）孤立报道了通过将首先在组织培养中被选择为 HPRT 阴性的多能干细胞注射到正常胚胎中，成功地产生了 HPRT 缺陷的雄性小鼠。他们发现这些培养的细胞定植于种系，从而产生种系嵌合并产生 HPRT 缺陷杂合的雌性后代。通过这种方式，可以获得与 Lesch-Nyhan 患者具有相同生化缺陷的突变小鼠品系。此类小鼠的可用性应该允许研究这种疾病表型的分子基础。HPRT 是这些研究的理想基因，因为它在所有细胞中表达，并且在 XY 细胞系中只需要消除 1 个拷贝即可产生酶缺陷；因为该基因具有合理的目标大小（34 kb），并且克隆的探针能够定位突变位点；特别是因为有一种强大的技术可用于选择 HPRT 阴性细胞。由于这些细胞与 HPRT 阳性细胞不同，无法回收游离嘌呤碱基，因此当向培养基中添加有毒嘌呤类似物（例如 6-硫鸟嘌呤和 8-偶氮鸟嘌呤）时，它们不会被杀死。这些工作人员使用的方法依赖于胚胎干（ES）细胞，这些细胞在培养物中进行基因操作后仍然可以进入种系。多奇曼等人（1987）使用 HPRT 基因和外源 DNA 之间的同源重组，对 ES 细胞系中的 HPRT 位点进行靶向校正，该细胞系先前已被分离并用于产生 HPRT 缺陷小鼠。科勒等人（1989）将“修正后的”胚胎干细胞注射到囊胚中，然后将囊胚引入假孕雌性小鼠体内以完成其发育。获得九只嵌合幼崽（6只雄性，3只雌性）。其中两只雄性将含有 HPRT 基因改变的胚胎干细胞基因组高频率地传递给它们的后代。Monk 等人使用 HPRT 缺陷小鼠模型（1987, 1990）表明，可以通过生化微量测定在植入前胚胎中进行性别鉴定和缺陷诊断。诊断速度足够快，无需在移植前冷冻胚胎。性别鉴定是可能的，因为雌性桑葚中的两条 X 染色体都活跃，并且从雌性植入前胚胎中取样的卵裂球的 X 编码 HPRT 活性是从雄性胚胎中取样的卵裂球的两倍。Wu 和 Melton（1993）研究了为什么使用胚胎干细胞系统产生的 HPRT 缺陷小鼠没有表现出 Lesch-Nyhan 综合征的自发行为异常特征的问题。他们怀疑小鼠对 HPRT 缺乏的耐受性更强，因为它们更依赖腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT；102600）而不是 HPRT 来回收嘌呤。按照这个想法，他们给 HPRT 缺陷的小鼠注射了 APRT 抑制剂，并诱导了持续的自残行为。性别鉴定是可能的，因为雌性桑葚中的两条 X 染色体都活跃，并且从雌性植入前胚胎中取样的卵裂球的 X 编码 HPRT 活性是从雄性胚胎中取样的卵裂球的两倍。Wu 和 Melton（1993）研究了为什么使用胚胎干细胞系统产生的 HPRT 缺陷小鼠没有表现出 Lesch-Nyhan 综合征的自发行为异常特征的问题。他们怀疑小鼠对 HPRT 缺乏的耐受性更强，因为它们更依赖腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT；102600）而不是 HPRT 来回收嘌呤。按照这个想法，他们给 HPRT 缺陷的小鼠注射了 APRT 抑制剂，并诱导了持续的自残行为。性别鉴定是可能的，因为雌性桑葚中的两条 X 染色体都活跃，并且从雌性植入前胚胎中取样的卵裂球的 X 编码 HPRT 活性是从雄性胚胎中取样的卵裂球的两倍。Wu 和 Melton（1993）研究了为什么使用胚胎干细胞系统产生的 HPRT 缺陷小鼠没有表现出 Lesch-Nyhan 综合征的自发行为异常特征的问题。他们怀疑小鼠对 HPRT 缺乏的耐受性更强，因为它们更依赖腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT；102600）而不是 HPRT 来回收嘌呤。按照这个想法，他们给 HPRT 缺陷的小鼠注射了 APRT 抑制剂，并诱导了持续的自残行为。

恩格尔等人（1996）培育 HPRT/APRT 双缺陷小鼠，试图在人类中诱导 Lesch-Nyhan 综合征的行为表现。他们指出 HPRT 缺陷的小鼠没有表现出行为异常。缺乏任何嘌呤补救途径的 APRT/HPRT 缺陷小鼠没有表现出新的行为表型。

▼ 历史

罗森布鲁姆等人（1967）和 Migeon 等人（1968）在杂合雌性中证明了2个成纤维细胞群的相关酶活性，从而为X连锁和里昂假说提供了支持。西尔弗斯等人（1972）通过研究 Lesch-Nyhan 综合征（LNS; 300322）杂合子女性的发根，证明了嵌合现象，这是由于 HPRT 完全缺乏所致。弗兰克等人（1976）研究了受影响男性中新突变的频率。Lesch-Nyhan 综合征特别适合此目的，因为受影响的雄性不会繁殖，诊断明确，病例容易引起注意，并且通过培养的 2 个成纤维细胞群体的存在可以在雌性中证明杂合性。几乎没有新的突变，与预期的三分之一相反。另一方面，正如理论预测的那样，大约一半的杂合女性是新突变。这一发现可能表明男性的突变频率高于女性。另一种可能性是体细胞和半染色单体突变的作用（Gartler 和 Francke，1975）。杂合女性的新突变病例的父母年龄较高。Vogel（1977）回顾了有关血友病和 Lesch-Nyhan 综合征的证据，得出男性突变率高于女性的结论。Francke 等人回顾了男性 Lesch-Nyhan 病突变率可能高于女性的证据（1976）并受到莫顿和拉卢埃尔（1977）的批评。弗兰克等人（1977）回应了批评。施特劳斯等人。

亨德森等人（1969）得出结论，HPRT 基因座与 Xg（314700）基因座密切相关；格林等人。然而，（1970）得出的结论是，HPRT 和 Xg 位点“在人类 X 染色体上彼此距离足够远，无法检测到连锁”。尼汉等人（1970）观察到 HPRT 缺陷和 G6PD 缺陷（300908）发生分离的同胞关系，并发现了 4 个重组体中的 2 个（1970）还发现杂合子的红细胞中 HPRT 水平正常。他们将此解释为表明 G6PD 正常细胞相对于 G6PD 缺陷细胞的选择性优势（在肾上腺脑白质营养不良（300100）中，突变细胞享有选择优势。）

在鼠人杂交细胞中，当小鼠亲本细胞属于 RAG 类型，由于 HPRT 缺乏而对 8-氮鸟嘌呤具有抗性时，需要人类形式的 HPRT 才能使杂交细胞在 HAT 选择性培养基中存活。Ruddle（1971）在 HAT 中维持的 100 多个人类 RAG 杂交细胞克隆中，无一例外地观察到人类 G6PD 活性的持续存在。这强烈表明 HPRT 和 G6PD 位点的紧密连锁或 X 染色体断裂和重排的发生率非常低。埃默森等人（1974）排除了 HPRT 和 deutan 色盲（303800）位点的密切连锁。Epstein（1972）发现 XO 产物中 2 细胞阶段的酶活性是 XX 中的一半，也表明 HPRT 基因座在小鼠中是 X 连锁的。在桑葚胚晚期和胚泡阶段没有观察到差异。G6PD 和 HPRT 在中国仓鼠中是连锁的（Rosenstraus 和 Chasin，1975），并且可能与人类一样位于 X 染色体上。

通过对细胞杂交的研究，Shows 等人（1976）发现 HPRT 和 G6PD 在麂中密切相关。Goss 和 Harris（1977）通过对辐射诱导分离子（通过与仓鼠细胞融合“拯救”受辐射的人类细胞）的研究表明，4 个基因座的顺序是 PGK：α-GAL：HPRT：G6PD，并且这 4 个基因座之间的 3 个间隔相对而言分别为 0.33、0.30 和 0.23。在兔杂交细胞研究中发现 α-GAL、HPRT、PGK（172270）和 G6PD 是 X 连锁的（Cianfriglia 等，1979；Echard 和 Gillois，1979）。通过类似的方法，Hors-Cayla 等人（1979）发现它们在牛中也存在 X 连锁。根据细胞杂交研究，HPRT、G6PD 和 PGK 在猪（Gellin 等，1979）和羊（Saidi 等，1979）中也是 X 连锁的。Francke 和 Taggart（1979）通过对小鼠-中国仓鼠杂交细胞的研究，将 HPRT 和 α-GAL 分配给中国仓鼠的 X 染色体。值得注意的是，尽管 HPRT 和 G6PD 位点从物理图谱看来位置很接近，但家族研究表明存在相当大的重组（Francke 等，1974）。Fenwick（1980）将 HPRT、G6PD 和 PGK 位点分配给中国仓鼠 X 染色体的短臂。

▼ 等位基因变异体（60 个精选示例）：

.0001 高尿酸血症，HPRT 相关
HPRT 安娜堡
HPRT，ILE132MET

藤森等人（1988）表明 HPRT（Ann Arbor）中的变化是核苷酸位置 396 处的单核苷酸变化（T 至 G）。这种颠换预测密码子 132 中从异亮氨酸（ATT）到甲硫氨酸（ATG）的氨基酸取代，该密码子位于 HPRT 假定的 PRPP 结合位点内。在 2 名患有高尿酸血症和肾结石的兄弟中发现了 HPRT（安娜堡）（HRH；300323）。

.0002 高尿酸血症，HPRT 相关
HPRT 阿灵顿
HPRT，ASP80VAL

Davidson 等人在患有痛风和部分 HPRT 缺陷的男性中（HRH; 300323）（1989）发现核苷酸 239 处发生 A 到 T 的变化，将天冬氨酸 80 变为缬氨酸。

.0003 高尿酸血症，HPRT 相关
HPRT 阿什维尔
HPRT，ASP201GLY

戴维森等人（1989）在核苷酸 602 处鉴定出 A 到 G 的转变，导致在称为 HPRT（Ashville）的变体中甘氨酸取代天冬氨酸作为氨基酸 201。携带该突变体的男性由于尿酸生成过多和部分 HPRT 缺乏而患有严重的性早熟痛风和尿酸肾结石（HRH；300323）。

.0004 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT 芝加哥
HPRT，1-BP INS，56T

Davidson 等人在一名 LNS 患者（300322）中（1989）证明插入了1个核苷酸，一个T，或者没有。56、57 或 58。这导致 CCTTGA 更改为 CCTTTGA 并在 asp20 处终止翻译。

.0005 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT 康纳维尔
HPRT，EX8DEL

Davidson 等人在一名 LNS 患者（300322）中（1989）发现核苷酸 532-609（全部外显子 8）的缺失导致 phe178 丢失为 asn203。阅读框的变化导致外显子 7 和 9 连接处下游 15 个核苷酸处出现终止密码子。

.0006 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT 底特律
HPRT，LEU41PRO

Davidson 等人在一名 LNS 患者（300322）中（1989）发现核苷酸 122 从 T 变为 C 导致脯氨酸取代 leu41。

.0007 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT 埃文斯维尔
HPRT，24AA+

Davidson 等人在一名 LNS 患者（300322）中（1989）发现 HPRT 蛋白异常长 24 个氨基酸，这是由编码最后 4 个氨基酸和终止密码子的核苷酸 643 变为 663 引起的。Gibbs 等人也报道了这种突变（1990）在细胞系RJK894中（RJK = Robert J. Kleberg，贝勒医学院医学遗传学研究所的主要捐助者。）

.0008 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT 火石
HPRT，PHE74LEU

Davidson 等人在一名 LNS 患者（300322）中（1988）发现了 C 到 A 的变化，将苯丙氨酸 74 转化为亮氨酸（该细胞系也称为RJK896（Gibbs等人，1990）。）该突变与HPRT Perth中的突变相同，被Sculley等人鉴定为孤立突变（1991）澳大利亚一名 Lesch-Nyhan 综合征患者。

.0009 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT KINSTON
HPRT、ASP194ASN 和 ASP193ASN

HPRT（Kinston）具有 G 至 A 的变化，导致第 194 位氨基酸被天冬酰胺取代为天冬氨酸（Wilson 和 Kelley，1983）。吉布斯等人（1990）描述了来自 LNS 患者（300322）的细胞系 RJK2188 中的 asp193 到 asn 的替换。这与 HPRT Kinston 相同；吉布斯等人（1990）使用的编号系统不计算最初的蛋氨酸，而 Wilson 和 Kelley（1983）确实使用了它。

.0010 高尿酸血症，HPRT 相关
HPRT LONDON
HPRT，SER110LEU

威尔逊等人（1983）在 HPRT（London）中发现第 109 位氨基酸被亮氨酸取代为丝氨酸。戴维森等人（1988）表明，在 2 个明显不相关的个体中观察到的 HPRT（London）导致部分 HPRT 缺陷和痛风（HRH; 300323），是导致氨基酸 110 处亮氨酸取代丝氨酸的突变的结果。DNA 变化是 bp 329 处的 C 到 T 转变。这种转变在 HPRT 基因的外显子 4 中创建了一个 HpaI 位点。这可以通过密码子 109 中从 UCA 变为 UUA 来解释。

.0011 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT 密歇根
HPRT，3-BP DEL，VAL179DEL

在 LNS（300322）的案例中，Davidson 等人（1989）表明该突变是核苷酸535-537的缺失，导致缬氨酸179的缺失。

.0012 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT 米德兰
HPRT，VAL130ASP

Davidson 等人在患有 Lesch-Nyhan 综合征（300322）的患者中（1988）和吉布斯等人（1989）发现 T 到 A 的变化导致天冬氨酸取代缬氨酸 130。

.0013 高尿酸血症，HPRT 相关
HPRT 密尔沃基
HPRT，ALA161SER

在患有部分 HPRT 缺陷和痛风的患者（HRH; 300323）中，Davidson 等人（1989）发现核苷酸 481 从 G 变为 T，导致丙氨酸 161 被丝氨酸取代（细胞系是 Gibbs 等人的 RJK949（1989）。）

.0014 高尿酸血症，HPRT 相关
HPRT 慕尼黑
HPRT，SER104ARG

Cariello 等人通过结合变性梯度凝胶电泳和体外 DNA 扩增（1988）将 DNA 突变定位于人类基因组的给定 100 bp 区域，并在无需克隆的情况下快速对 DNA 进行测序。Cariello 等人研究的突变（1988），HPRT（慕尼黑），来自一位痛风患者（HRH; 300323）；发现它代表单个碱基对取代，即碱基对 312 处的 C 到 A 颠换（由于核苷酸编号系统不同，Cariello 等人（1988）将其报告为 397。）Wilson 和 Kelley（1984）通过研究蛋白质序列将其定义为 ser104 到 arg bp 取代，Palella（1990）后来将核苷酸变化确定为 C 到 T。

.0015 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT 新英国
HPRT，PHE199VAL

在 LNS（300322）的案例中，Davidson 等人（1989）表明核苷酸 595 中的 T 到 G 的变化导致 phe199 被缬氨酸取代（这与 Gibbs 等人（1989）研究的细胞系 RJK950 相同。）

.0016 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT 纽黑文
HPRT，GLY70GLU

在 LNS（300322）的案例中，Davidson 等人（1989）表明核苷酸 209 中的 G 到 A 的变化导致 gly70 被谷氨酸取代。

.0017 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT 耶鲁
HPRT，GLY71ARG

在 LNS（300322）受试者中发现的突变型 HPRT（Yale）中，Wilson 等人（1986）发现 mRNA 的蛋白质浓度正常，无残留催化活性，并且 PAGE 时出现阴极迁移。Fujimori 等人通过克隆 HPRT（Yale） cDNA 并对其进行测序（1989）发现了一个单核苷酸取代：在核苷酸位置 211 处从 G 到 C。这种颠换预测了在氨基酸位置 71 处精氨酸取代了甘氨酸，解释了 HPRT（Yale）的阴极迁移。用庞大的精氨酸侧链代替甘氨酸可能会破坏蛋白质折叠。

.0018 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT，GLN108TER

吉布斯等人（1990）描述了来自 LNS 患者（300322）的细胞系 RJK1930 中的这种突变。

.0019 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT，HIS203ASP

吉布斯等人（1989）描述了来自 LNS 患者（300322）的细胞系 RJK1874 中的这种突变。吉布斯等人（1990）在一名无关的 LNS 患者（RJK2019）中发现了相同的突变。

.0020 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT，ARG44LYS

吉布斯等人（1990）描述了来自 LNS 患者（300322）的细胞系 RJK2163 中的这种突变。

.0021 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT，ASP176TYR

吉布斯等人（1990）描述了来自 LNS 患者（300322）的细胞系 RJK2185 中的这种突变。

.0022 移至 308000.0009

.0023 移至 308000.0007

.0024 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT、2-BP DEL、GT

Gibbs 等人在来自 LNS 患者（300322）的细胞系 RJK1747 中（1990）发现 2 个核苷酸（GT）的缺失导致移码。

.0025 已从数据库中删除

.0026 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT、1-BP DEL、TTA-TA

Gibbs 等人在来自 LNS 患者（300322）的细胞系 RJK1939 中（1990）发现 1 个核苷酸的缺失（TTA-to-TA）导致移码。

.0027 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT、1-BP DEL、TTG-TG

Gibbs 等人在来自 LNS 患者（300322）的细胞系 RJK2019 中（1990）发现 1 个核苷酸的缺失（TTG-to-TG）导致移码。

.0028 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT，40-BP DEL

Gibbs 等人在来自 LNS 患者（300322）的细胞系 RJK2108 中（1990）发现 40 个核苷酸的缺失导致移码。

.0029 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT，IVS8DS，GA，+5

Gibbs 等人在来自 LNS 患者（300322）的细胞系 RJK888 中（1990）发现内含子 8 中第五个核苷酸的 G 到 A 的变化，由于供体位点的变化而导致剪接缺陷。

.0030 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT、IVS8AS、ATAG-TTTG

Gibbs 等人在来自 LNS 患者（300322）的细胞系 RJK906 中（1990）发现内含子 8 的最后 4 个核苷酸发生了 ATAG 到 TTTG 的变化。受体剪接位点的突变导致加工过程受到干扰。

.0031 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT，IVS7DS，GA，+5

Gibbs 等人在来自 LNS 患者（300322）的细胞系 RJK1934 中（1990）在内含子 7 的开头发现了 GTAAGT 到 GTAAAT 的变化。供体剪接位点的突变导致加工过程受到干扰。参见 308000.0029 内含子 8 中的相应突变。

.0032 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT，IVS1AS，AT，-2

Gibbs 等人在来自 LNS 患者（300322）的细胞系 RJK1760 中（1990）发现内含子 1 的最后 2 个核苷酸发生 AG 到 TG 的变化。受体剪接位点的突变导致加工过程受到干扰。

.0033 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT，PRO176LEU

戴维森等人（1989）提到了他们对这种突变的观察。这种取代预示着β-转角结构的丧失和亲水性的变化，这可能对正常酶功能至关重要，因为这种突变以及埃文斯维尔和密尔沃基突变已大大降低或检测不到酶活性（Davidson（1990）将该突变鉴定为 pro176leu，而不是已发表的 pro174leu。）

.0034 高尿酸血症，HPRT 相关
HPRT 多伦多
HPRT，ARG51GLY

Wilson 等人在痛风患者（HRH; 300323）中进行了研究（1983）发现 HPRT 基因中的精氨酸 51（CGA）被甘氨酸（GGA）取代。

.0035 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT 富士见
HPRT，ARG51TER

Fujimori 等人在一名患有 Lesch-Nyhan 综合征的日本患者（300322）中（1990）发现密码子 51 从 CGA（arg）变为 TGA（stop）。HPRT（多伦多）涉及相同的密码子，尽管核苷酸不同。HPRT（多伦多）与导致痛风的不完全缺乏有关，而不是 Lesch-Nyhan 综合征。

.0036 LESCH-NYHAN 综合征，神经系统变异型
HPRT 蒙特利尔
HPRT，MET56THR

斯科佩克等人（1990）使用来自外周血 T 淋巴细胞的 DNA 证明了第 170 位（外显子 3）处的单碱基替换（T 到 C 转换）。预测的氨基酸变化是用苏氨酸取代蛋氨酸 56。先证者是一个法裔加拿大家庭的两名男孩。两人都存在发育迟缓，主要是运动方面的发育迟缓，并且在 5 岁时就只能坐在轮椅上。两人都没有攻击性行为或自残行为（见 300322）。对于大男孩和小男孩来说，HPRT 活动分别是父母价值观的 18% 和 10%。

.0037 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT，MET143LYS

Gibbs 等人在患有 LNS（300322）的 GB 患者（RJK1210）中（1989）发现外显子 6 中核苷酸 428 处有 TGC 到 AGC 的变化，导致 met143 到 lys 的取代。

.0038 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT，ARG170TER

在患有 LNS（300322）的患者 JC（RJK 974）中，Gibbs 等人。Marcus 等人（1989）发现密码子 170 处有 CGA 到 TGA 的变化。在一个至少有 3 名患有 Lesch-Nyhan 综合征的男性的家庭中，Marcus 等人发现了 170 号密码子中 CGA 到 TGA 的变化（1992）通过在培养的成纤维细胞中进行基因组 PCR 和 DNA 测序，发现了精氨酸 169 密码子 CpG 位点上的无义突变。在几个不相关的 Lesch-Nyhan 家族中，该位点的突变复发表明 5-甲基胞嘧啶的脱氨基作用是诱变的机制。患者成纤维细胞中 HPRT mRNA 水平与健康对照相似，但未检测到 HPRT 酶活性。在 3 个强制性雌性杂合子中，在 8-氮鸟嘌呤和 6-硫鸟嘌呤培养基中进行毛囊分析和成纤维细胞选择研究时发现非携带者表型，而X失活镶嵌现象在1个杂合子中得到证实。马库斯等人（1992）提出了 HPRT 突变与导致非随机 X 失活的未定义的 X 连锁致死突变相关的可能性。这一观察结果对于其他 Lesch-Nyhan 家族中的携带者检测具有实际意义。Marcus 等人将这种突变称为 ARG169TER（1992）与 Gibbs 等人编号为 arg170-to-ter 的相同（1989）。塔尔等人（1991）发现了相同的突变。马库斯等人（1992）引用 Gibbs 的话说，他发现了另外 3 名不相关的患者具有相同的突变，这可能占迄今为止已发现的碱基替代突变的 15% 左右（1992）提出了 HPRT 突变与导致非随机 X 失活的未定义的 X 连锁致死突变相关的可能性。这一观察结果对于其他 Lesch-Nyhan 家族中的携带者检测具有实际意义。Marcus 等人将这种突变称为 ARG169TER（1992）与 Gibbs 等人编号为 arg170-to-ter 的相同（1989）。塔尔等人（1991）发现了相同的突变。马库斯等人（1992）引用 Gibbs 的话说，他发现了另外 3 名不相关的患者具有相同的突变，这可能占迄今为止已发现的碱基替代突变的 15% 左右（1992）提出了 HPRT 突变与导致非随机 X 失活的未定义的 X 连锁致死突变相关的可能性。这一观察结果对于其他 Lesch-Nyhan 家族中的携带者检测具有实际意义。Marcus 等人将这种突变称为 ARG169TER（1992）与 Gibbs 等人编号为 arg170-to-ter 的相同（1989）。塔尔等人（1991）发现了相同的突变。马库斯等人（1992）引用 Gibbs 的话说，他发现了另外 3 名不相关的患者具有相同的突变，这可能占迄今为止已发现的碱基替代突变的 15% 左右（1991）发现了相同的突变。马库斯等人（1992）引用 Gibbs 的话说，他发现了另外 3 名不相关的患者具有相同的突变，这可能占迄今为止已发现的碱基替代突变的 15% 左右（1991）发现了相同的突变。马库斯等人（1992）引用 Gibbs 的话说，他发现了另外 3 名不相关的患者具有相同的突变，这可能占迄今为止已发现的碱基替代突变的 15% 左右。

德格雷戈里奥等人（2000）报道了一个阿根廷家庭，其中一名 22 岁男性和他 8 岁的妹妹具有临床上相同的 LNS 典型特征。母亲和一个大女儿是携带者并且具有正常表型。受影响的姐妹核型正常，且为 R169X 突变杂合子。她从母亲那里继承了 HPRT 突变，但携带正常 HPRT 基因的父本 X 染色体非随机失活。

.0039 高尿酸血症，HPRT 相关
HPRT，13-BP DEL，5-PRIME UTR

在患有痛风（HRH; 300323）的 RT（RJK 951）患者中，Gibbs 等人（1989）发现了13个核苷酸的缺失，其中第一个是HPRT基因中起始密码子5-prime处的12个核苷酸。随着起始密码子第一个核苷酸的丢失，框内起始可能发生在下游。

.0040 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT，EX2DEL

在患有 LNS（300322）的 MG 患者（RJK1780）中，Gibbs 等人（1990）发现外显子 2 缺失。

.0041 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT，EX4-9DEL

在患有 LNS（300322）的 EB（RJK849）患者中，Yang 等人（1984）发现外显子 4 至 9（含）被删除。没有发现 mRNA。

.0042 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT，EX6-9DEL

在患有 LNS（300322）的 EB（RJK984）患者中，Stout 和 Caskey（1985）以及 Gibbs 等人（1990）证明了外显子 6 至 9（含）的删除。没有显示出 mRNA。

.0043 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT，EX9DEL

在来自 LNS 患者（300322）的细胞系 GM3467 中，Yang 等人（1984）和吉布斯等人（1990）证明了外显子 9 的缺失。没有可证明的 mRNA。

.0044 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT、DEL

在患有 LNS（300322）的 BM（RJK853）患者中，Yang 等人（1984）和吉布斯等人（1990）发现整个HPRT基因被删除。在一名患有 LNS 的女性患者中也发现了整个基因的缺失（Ogasawara 等，1989）。两种情况下均不存在 mRNA。

.0045 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT，1-BP INS，207G

在患有 LNS（300322）的 CW（RJK866）患者中，Gibbs 等人（1989）发现在cDNA的大约核苷酸207处插入了单个鸟嘌呤核苷酸。由此产生的移码产生了含有 84 个氨基酸的蛋白质。

.0046 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT、INV/DEL、EX6-9

在来自 LNS 患者（300322）的 GM2227 中，Edwards 和 Caskey（1990）发现了涉及倒置和删除 6 至 9 号外显子的复杂重排。未发现 mRNA。

.0047 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT、EX2-3DUP、IVS1DEL

在来自 LNS 患者（300322）的 GM1662 和 GM6804 中，Yang 等人（1984, 1988）发现了涉及外显子 2 和 3 重复以及内含子 1 缺失的复杂重排。观察到 mRNA 大小增加。莫纳特等人（1992）证明GM6804中的重复是通过将重复的HPRT DNA非同源插入HPRT内含子1而产生的。他们发现该重复在遗传上不稳定并且具有比重复形成率高约100倍的回复率。外显子 2 和 3 以及周围的 13.7 kb HPRT 序列被复制。

.0048 高尿酸血症，HPRT 相关
HPRT 布里斯班
HPRT，THR168ILE

Gordon 等人在患有尿酸盐生成过多和痛风的患者（HRH; 300323）中（1990）发现了 C 到 T 的转变，预测 HPRT 蛋白第 168 位氨基酸处的苏氨酸被异亮氨酸取代。核苷酸取代产生了 BamHI 位点，证实了之前在该患者中观察到的 RFLP。在红细胞裂解物中，患者的 HPRT 活性约为正常的 10%，HPRT 蛋白的免疫相同性为 26%。

.0049 高尿酸血症，HPRT 相关
HPRT URANGAN
HPRT，GLY16SER

在部分 HPRT 缺陷（酶活性低于 0.1%；300323）的患者中，Sculley 等人（1991）在核苷酸 145 处发现了 G 到 A 的突变，导致丝氨酸取代甘氨酸 16。

.0050 高尿酸血症，HPRT 相关
HPRT TOOWONG
HPRT，GLY58ARG

在部分 HPRT 缺乏的患者中（酶活性 = 10%；300323），Sculley 等人（1991）鉴定了核苷酸 271 处的 G 到 A 突变，导致精氨酸取代甘氨酸 58。

.0051 高尿酸血症，HPRT 相关
HPRT SWAN
HPRT，LEU78VAL

在部分 HPRT 缺乏的患者中（酶活性 = 10%；300323），Sculley 等人（1991）在核苷酸 331 处发现了 C 到 G 的突变，导致 78 号亮氨酸被缬氨酸取代。

.0052 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT 彻姆赛德
HPRT，EX6DEL

Gordon 等人在患有 Lesch-Nyhan 综合征（300322）的患者中（1991）证明内含子 6 的第一个核苷酸发生 G 到 A 的转变，导致包含外显子 6 的 83 bp 缺失。

.0053 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT COORPAROO
HPRT，1-BP INS，14823T

Gordon 等人在患有 Lesch-Nyhan 综合征（300322）的患者中（1991）鉴定出在核苷酸 14823 或 14824 处插入了 T 核苷酸。这将终止密码子置于读码框内，导致 HPRT mRNA 翻译过早终止。

.0054 高尿酸血症，HPRT 相关
HPRT 爱丁堡
HPRT，ASP52GLY

斯奈德等人（1989）描述了 3 个兄弟在 16 至 26 岁之间患上急性痛风性关节炎（HRH; 300323）。一名兄弟在 5 岁时出现肾衰竭，一名兄弟在 12 岁时出现肾绞痛。没有人有神经系统紊乱的证据，但最小的兄弟出现了癫痫发作。从这些患者建立的淋巴细胞具有可检测到的 HPRT 活性，但低于 2%。莱特富特等人（1992）证明了外显子 3 中碱基 155 处的 A 到 G 转变，预测天冬氨酸 52 转变为甘氨酸。

.0055 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT 东京
HPRT，GLY140ASP

Fujimori 等人在一名患有 Lesch-Nyhan 综合征的日本患者（300322）中（1991, 1992）在核苷酸 419 处发现了 G 到 A 的转变，这预测了第 140 位处的天冬氨酸对甘氨酸的单个氨基酸取代。氨基酸取代位于推定的 5-磷酸核糖基-1-焦磷酸（PRPP）结合区域内。

.0056 高尿酸血症，HPRT 相关
HPRT MOOSE JAW
HPRT，ASP194GLU

斯奈德等人（1984）描述了一个家庭，其中 4 名男性患有痛风，伴有部分 HPRT 缺陷（HRH; 300323），并且该酶对 PPRP 的亲和力降低。先证者学习缓慢且口吃，但四人均未出现严重的神经系统异常。其中一个在 32 岁时死于肾衰竭，可能是由于肾痛风所致。这个加拿大家族的突变被称为 HPRT-Moose Jaw，是由于 582 号核苷酸（相对于翻译起始）处的 C 到 G 颠倒导致天冬氨酸 194 被谷氨酸取代。莱特富特等人（1994）证明次黄嘌呤突变蛋白的 K（m）增加了 12 倍，PPRP 的表观 K（m）增加了 44 倍。尽管突变蛋白的周转数或 k（cat）与野生型相当，

.0057 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT 巴黎
HPRT，TYR153TER

范博加尔特等人（1992）描述了一位女性患者的 Lesch-Nyhan 综合征（300322）的典型病例。阿拉尔等人（1996）证明该患者HPRT缺陷的分子基础是外显子6中先前未描述的核苷酸取代。该基因被命名为HPRT Paris，在碱基位置558处显示从T到G的单核苷酸取代，将酪氨酸-153（TAT）改变为终止密码子（TAG）。母亲表现出正常的 HPRT 序列，表明突变是通过从头配子事件产生的。外显子 6 的等位基因特异性扩增证实了单碱基替换，并表明该患者是杂合的。通过比较患者 DNA 的甲基化模式对 X 染色体失活的研究表明，X 染色体失活的非随机模式是母体等位基因优先失活。因此，作者得出结论，该女性患者缺乏 HPRT 活性是父系基因的从头点突变与母系基因选择性失活相结合的结果。

.0058 LESCH-NYHAN 综合征
HPRT，2969-BP DEL，NT970

在 2 名患有 Lesch-Nyhan 综合征的日本患者（300322）中，Mizunuma 等人（2001）检测到相同的大基因组缺失，从启动子区域的 Alu 序列到内含子 1 的另一个 Alu 序列，长度为 2,969 个碱基对，包括外显子 1。他们得出结论，2 名患者 HPRT1 基因中的这种相同缺失源自基因组重组的重复事件，因为线粒体 DNA 在 2 例中表现出差异。线粒体 DNA 被认为是一种有效的衡量标准，因为 HPRT1 突变和线粒体 DNA 从携带者母亲共同传递给后代。在该位点的体细胞突变中尚未报道相同的 Alu 介导的 HPRT1 缺失，这表明 Alu 序列侧翼的 HPRT1 基因区域是种系中的突变热点，但不是体细胞中的突变热点。

.0059 高尿酸血症、HPRT 相关
HPRT、LEU65PHE

Srivastava 等人在一名患有部分 HPRT 缺陷（HRH；300323）的 12 岁男孩中，因高尿酸血症而出现复发性急性肾功能衰竭，并且没有 Lesch-Nyhan 综合征的表型特征（2002）在 HPRT 基因外显子 3 的核苷酸 193 处发现了 C 到 T 的转变，导致 leu65 到 phe 的取代。红细胞裂解物的 HPRT 活性低于正常 HPRT 活性的 10%。

.0060 LESCH-NYHAN 综合征，神经变异型高尿酸
血症，HPRT 相关，包括
HPRT、ARG48HIS

Sampat 等人对来自 7 个不相关家庭的 9 名患有 Lesch-Nyhan 综合征神经系统变异的患者（参见 300322）进行了研究（2011）鉴定了 HPRT 基因中的 143G-A 转变，导致蛋白质二聚化之间的界面处的 α2 螺旋中的 arg48 到 his（R48H）取代。另一位患有高尿酸血症和冲动/对抗行为的患者也携带该突变，作者将其归类为 HPRT 相关高尿酸血症（HRH; 300323）。该突变可能孤立出现多次，因为它发生在 CpG 基序上。患者红细胞中几乎检测不到 HPRT 酶活性，但患者成纤维细胞中存在一些残留活性。大肠杆菌动力学研究表明，突变酶对次黄嘌呤和鸟嘌呤具有正常的亲和力，但与野生型相比，这些底物的 V（max）分别降低了 33% 和 37%。然而，另外的研究表明，突变蛋白的热稳定性较差，在37℃时只有16%的残余活性，在55℃时检测不到活性，这可能解释了突变携带者的可变表型后果。