微小RNA 219-1; MIR219-1

miRNA219-1
MIRN219-1

HGNC 批准的基因符号：MIR219A1

细胞遗传学位置：6p21.32 基因组坐标（GRCh38）：6:33,207,835-33,207,944（来自 NCBI）

▼ 说明

MicroRNA（miRNA）是小的非编码 RNA，可调节其目标 mRNA 的稳定性或翻译。MIRN219-1 是一个受时钟（601851）控制的基因，在调节昼夜节律的长度中发挥作用（Cheng et al., 2007）。

▼ 克隆与表达

通过数据库分析，Cheng 等人（2007）表明 miR219-1 序列在人类、小鼠、大鼠和狗之间高度保守。

▼ 基因功能

Cheng 等人使用染色质免疫沉淀测定（2007）发现 Clock 与小鼠 miR219-1 的增强子区域相互作用。大鼠嗜铬细胞瘤细胞系中 Clock 和 Bmal1（ARNTL; 602550）的过表达会增加 pre-miR219-1 转录。RT-PCR 显示小鼠视交叉上核中 pre-miR219-1 的表达具有昼夜节律，在主观日的中间达到峰值表达。小鼠中 miR219 的敲除延长了昼夜节律。在原代神经元中，miR219 和 miR132（610016）的过度表达导致 Clock 和 Bmal1 依赖性 Per1（602260）转录增强。程等人（2007）得出结论，miR132 和 miR219 是昼夜节律过程的关键调节因子。

Dugas 等人使用条件删除方法（2010）生成了少突胶质细胞和少突胶质细胞前体细胞中缺乏 miRNA 加工酶 Dicer（606241）的小鼠。这些小鼠出现了与髓鞘形成缺陷相关的颤抖表型。微阵列分析确定 Mir219、Mir138（参见 MIR138-1；613394）和 Mir338（614059）是少突胶质细胞分化过程中诱导程度最高的 miRNA。Mir219 单独对于促进培养的小鼠少突胶质细胞前体中的少突胶质细胞分化是必要和充分的，并且部分挽救了少突胶质细胞特异性 Dicer 敲除小鼠的髓鞘形成缺陷。Mir219 直接抑制 Pdgfr-α（PDGFRA; 173490）、Sox6（607257）、Foxj3（616035）和 Zfp238（ZNF238; 608433）的表达，所有这些通常都会促进少突胶质细胞前体增殖。杜加斯等人（2010）得出结论，MIR219 在从增殖的少突胶质细胞前体细胞向成熟的髓鞘少突胶质细胞的转变中发挥着关键作用。

赵等人孤立地（2010）创造了少突胶质细胞系细胞中缺乏 Dicer 的小鼠。突变小鼠以孟德尔比例获得，但由于髓鞘缺陷而出现严重震颤和共济失调，并在出生后第 3 周左右死亡。微阵列分析显示 Dicer 敲除和 Olig1（606385）敲除少突胶质细胞中 Mir219 和 Mir338 的表达显着降低。Mir219 和 Mir338 均通过直接靶向少突胶质细胞分化的负调节因子（例如 Hes5（607348）和 Sox6）来正向调节少突胶质细胞分化，同时抑制参与神经元分化的基因。

▼ 基因结构

程等人（2007）在 MIRN219-1 基因的启动子区域内鉴定出一个非规范的 E框基序和 2 个 CRE 基序。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Xu 等人（2007）将编码相同成熟 miRNA219 序列的 MIRN219-1 和 MIRN219-2 基因分别对应到染色体 6p21.32 和 9q34.11。他们将小鼠 Mirn219-1 和 Mirn219-2 基因分别定位到染色体 17B2 和 2A3。

▼ 动物模型

在小鼠中，使用地佐环平对 NMDA 受体信号传导进行急性药理破坏会导致过度运动和行为障碍。科切尔哈等人（2009）发现用地佐环平治疗的小鼠前额皮质中 Mirn219 的水平降低。Mirn219 水平随着长期药物暴露而变化，表明随着时间的推移脱敏。NMDAR 亚基 Grin1（138249）发生亚等位性突变的小鼠，其运动活动和刻板行为增加，同时前额皮质和海马中 Mirn219 的水平也降低。直接输注抗 Mirn219 抗体也会导致行为改变。用抗精神病药物氟哌啶醇和氯氮平治疗这些小鼠模型，可以减弱行为表型，并防止与 NMDA 受体传递中断相关的 Mirn219 水平降低。NMDA 受体信号级联 CAMK2G（602123）的一个组成部分被确定为 Mirn219 的靶标，它对小鼠 Camk2g 蛋白水平具有强直抑制作用。科切尔哈等人（2009）表明 Mirn219 负向调节 NMDA 受体，并且 Mirn219 在与 NMDA 受体功能减退相关的行为异常的表达中发挥作用。