RB1-感应线圈-线圈1； RB1CC1

• CC1
• FAK 家族激酶相互作用蛋白，200-KD；FIP200
• KIAA0203

HGNC 批准的基因符号：RB1CC1

细胞遗传学位置：8q11.23 基因组坐标（GRCh38）：8:52,622,458-52,714,435（来自 NCBI）

▼ 说明

RB1CC1 在细胞核和细胞质中广泛表达，在自噬、细胞增殖和生长以及细胞凋亡中发挥重要作用（Nishimura et al., 2011）。

▼ 克隆与表达

通过差异显示分析，Chano 等人（2002） 鉴定并克隆了 RB1CC1 作为在多药耐药骨肉瘤细胞系中显示独特表达的基因。该 cDNA 编码推导的 1,594 个氨基酸的蛋白质，其中包含共有核定位信号（KPRK）、亮氨酸拉链基序和卷曲螺旋结构。通过Western blot分析，该蛋白的分子量为180 kD。通过细胞分级分离和免疫细胞化学分析证实核定位。

甘等人（2005） 指出人类 FIP200 蛋白含有 1,591 个氨基酸。

莫库尔等人（1995） 使用人 stathmin（138120） 作为诱饵，通过酵母 2-杂交筛选，孤立并克隆了胚胎小鼠 Rb1cc1 的部分 cDNA。查诺等人（2002） 克隆了全长小鼠 Rb1cc1，其编码推导的 1,588 个氨基酸的蛋白质，与人类 RB1CC1 具有 89% 的同一性。Northern 印迹分析检测到 6.2 和 6.8 kb 的 Rb1cc1 转录本在心脏中高表达，在肾、肝和骨骼肌中中度表达。睾丸仅表达 6.2 kb 的转录本。蛋白质印迹和免疫组织化学分析检测到小鼠细胞核中的 Rb1cc1。

▼ 基因结构

查诺等人（2002） 确定 RB1CC1 基因包含 24 个外显子，跨度为 74 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Chano 等人（2002） 将 RB1CC1 基因定位到染色体 8q11.2。他们将小鼠 Rb1cc1 基因定位到染色体 1A2-A4 的一个区域，该区域与人类染色体 8q11.2 具有同源性。

▼ 基因功能

通过 Northern blot 分析，Chano 等人（2002） 发现 RB1CC1 的表达与 MDR1 的表达呈负相关（171050）。用抗癌剂阿霉素治疗敏感的亲代骨肉瘤细胞导致 RB1CC1 表达下调和细胞死亡。相比之下，用阿霉素处理表达 MDR1 的衍生细胞系可维持并增加 RB1CC1 表达以及细胞存活率。半定量 RT-PCR 显示一组癌细胞系中 RB1CC1 的表达与视网膜母细胞瘤基因（RB1; 614041） 的表达之间存在密切相关性。此外，在 2 个白血病细胞系中外源表达 RB1CC1 导致 RB1 表达显着增加，而 MDR1 水平没有可检测到的变化。发现这种诱导是由于 RB1CC1 激活 RB1 启动子所致。

甘等人（2005） 指出 FIP200 在细胞周期进程中发挥作用。通过对人类心脏 cDNA 文库进行酵母 2 杂交分析，他们发现 FIP200 的 N 末端一半结合了 TSC1（605284），这是一种与 TSC2（191092） 异二聚化形成肿瘤抑制复合物的蛋白质。免疫共沉淀分析表明，FIP200 与人和小鼠细胞中的 TSC1-TSC2 复合物相关。293T 细胞中 FIP200 的过度表达导致细胞大小增加。过表达、缺失和敲低研究表明，这种效应是由于 FIP200 对 TSC1-TSC2 复合物的破坏以及 TSC1-TSC2 依赖性 S6K（参见 608938）磷酸化抑制的缓解所致。此外，单独上调 FIP200 会导致 S6K 磷酸化和激活。

西村等人（2011） 发现在软骨中过度表达人 RB1CC1 的转基因小鼠出现侏儒症，但软骨内骨化或随后的骨骼发育没有明显异常。ATDC5 小鼠软骨细胞中 RB1CC1 的过度表达抑制 II 型胶原的合成（参见 120140）。相反，ATDC5 细胞中 Rb1cc1 的敲低增强了 II 型胶原蛋白的合成。体外细胞信号传导分析表明，RB1CC1 通过多种途径抑制 II 型胶原蛋白的产生，包括抑制 Erk1（601795）/Erk2（176948） 活性和增强 NF-kappa-B（参见 164011）信号传导。

▼ 分子遗传学

体细胞突变

查诺等人（2002） 发现，检查的 35 个原发性乳腺癌中有 7 个（20%） 含有 RB1CC1 突变，其中包括 9 个大的间质缺失，预计会产生明显截短的 RB1CC1 蛋白。在所有 7 例中，种系中的 RB1CC1 基因均为野生型；所有缺失均代表体细胞突变。在 RB1CC1 发生突变的 7 种癌症中，野生型 RB1CC1 和 RB1 不存在或丰度显着低于正常，但在没有此类突变的癌症中却丰富。在所有 7 种癌症中，两个 RB1CC1 等位基因均失活；2显示复合杂合缺失。因此，RB1CC1 在乳腺癌中经常发生突变，并显示出经典抑癌基因的特征。

▼ 动物模型

甘等人（2006） 发现 Fip200 +/- 小鼠正常且具有生育能力，而 Fip200 -/- 胚胎在妊娠中/晚期丢失。Fip200 -/- 胚胎的组织学检查显示严重的心脏异常，伴有全身水肿，肝脏结构破坏，伴有解剖性出血。在培养中，Fip200 -/- 小鼠胚胎成纤维细胞（MEF） 比正常细胞小，并且细胞凋亡增加。Fip200 -/- 胚胎和 MEF 尺寸的减小与 S6k 磷酸化的减少和 Tsc1/Tsc2 功能的增加有关。Fip200 与凋亡信号分子 Ask1（MAP3K5; 602448） 和 Traf2（601895） 相互作用，Fip200 -/- 细胞响应 Tnf-α（191160） 刺激而表现出 Jnk（MAPK8; 601158） 磷酸化和激活减少，导致 Tnf-α 诱导的细胞凋亡。甘等人。

梁等人（2010） 针对小鼠神经元的 Fip200 缺失。有条件的Fip200突变小鼠以预期的孟德尔比例出生，但约45%在出生后不久就死亡，并且在60天时全部死亡。突变小鼠明显小于野生型小鼠，并在出生后第 14 天左右表现出共济失调，并发展为震颤和运动僵硬。大脑大小通常与对照组相当，但小脑尺寸减小，叶状结构和裂隙发育不那么发达。在突变小脑中检测到进行性神经元损失、海绵组织增生和神经突变性，并且在浦肯野细胞和白质中发现大的泛素阳性聚集体。在突变浦肯野细胞中没有检测到自噬体，并且它们的线粒体出现异常浓缩。培养的突变小脑神经元对血清撤出异常敏感，并通过细胞凋亡而丢失。梁等人（2010） 得出结论，Fip200 缺失导致自噬缺陷，导致神经变性和海绵组织变性。

刘等人（2010） 将 Fip200 缺失靶向小鼠造血细胞和内皮细胞。突变小鼠的获得率低于预期的孟德尔比率，并且全部在出生第一周内死亡。突变小鼠没有表现出出血或水肿，所有脉管系统都表现正常。然而，他们在造血方面表现出明显的缺陷，包括严重贫血、造血干细胞（HSC）耗竭、HSC 循环增加和异常的骨髓扩张。突变的胎儿造血干细胞线粒体质量和活性氧含量增加。刘等人（2010） 得出结论，FIP200 在自噬以及胎儿造血和 HSC 的维持中具有潜在作用。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 乳腺癌，体细胞
RB1CC1，EX3-24 DEL

在原发性乳腺癌（114480） 的肿瘤样本中，Chano 等人（2002） 发现 RB1CC1 基因间质性缺失存在复合杂合性：外显子 3-24（核苷酸 534-5,322）和 9-23（核苷酸 1,757-5,187）的缺失，这将分别导致密码子 4 和 411 处的移码。种系DNA是野生型。

.0002 乳腺癌，体细胞
RB1CC1，EX9-23 DEL

讨论 RB1CC1 基因（核苷酸 1,757-5,187）中发现的外显子 9-23 缺失，该基因在原发性乳腺癌肿瘤样本（114480） 中以复合杂合状态被发现，由 Chano 等人提出（2002），参见 606837.0001。