胎儿水滴，非免疫； NIHF

非免疫性胎儿水肿（NIHF）是许多遗传性疾病的一个特征。

▼ 说明

胎儿水肿是胎儿全身水肿的描述性术语，表现为血管外成分和体腔内积液。它本身并不是一种诊断，而是多种疾病的症状和终末期结果。在免疫性胎儿水肿的情况下，一个常见的原因是母胎不相容，因为与胎儿表达的许多遗传性贫血和代谢紊乱有关。在其他情况下，它仍然是特发性的，并且可能是多因素的（Bellini 等人的总结，2009）。

非免疫性胎儿水肿占所有描述的胎儿水肿病例的 76% 至 87%（Bellini 等，2009）。

胎儿水肿的遗传异质性

在东南亚，α-地中海贫血（604131）是胎儿水肿最常见的原因，占胎儿水肿病例的 60% 至 90%。几乎所有这些病例都是由 HBA1（141800）和 HBA2（141850）基因纯合缺失引起的。据报道，少数病例有 1 个明显正常的 α-珠蛋白基因，称为血红蛋白 H（613978）胎儿水肿综合征（Chui 和 Waye 总结，1998 年）。

易患NIHF的其他遗传性疾病包括其他先天性贫血，例如红细胞生成性卟啉症（例如，606938.0013）和许多代谢性疾病，例如一种形式的戈谢病（例如，606463.0009）、婴儿唾液酸贮积病（269920）、粘多糖贮积症VII型（253220）、糖原贮积病IV（2 32500）、Ia 型糖基化先天性疾病（212065）和淋巴管畸形疾病（参见例如 LMPHM1, 153100）。

▼ 临床特征

特发性胎儿水肿可能占所有非免疫源性胎儿水肿病例的大约一半（即，不是由于 RH 血型不相容（111700）或其他胎儿-母体不相容所致）。施瓦茨等人（1981）列出了非免疫性胎儿水肿的原因，并报告了 4 例特发性胎儿水肿病例，其中包括受影响的姐妹，均为死产。Machin（1989）对 47 个未选择的胎儿水肿系列（总计 804 例）进行了回顾，发现 179 例的病因尚未确定。206 例发现心血管原因。80 例由快速性心律失常或缓慢性心律失常引起。

尼约斯塔德等人（1998）报道了 3 名同胞患有非免疫性胎儿水肿，并在产前诊断。其中两人还患有先天性肺淋巴管扩张症（265300）。尽管进行了腹腔和胸腔引流、输血和强化通气支持，第一个受影响的婴儿还是在 9 小时后死亡。肺不张，有透明膜，无淋巴管扩张。第二个孩子在怀孕23周时被发现患有积水。进行了脊索穿刺术、羊膜穿刺术和胸腔引流术。此外，胎儿还接受了2次输血（但没有贫血）、白蛋白和速尿利尿剂。34周时引产。无需辅助通气。宝宝全身皮下水肿，双侧角膜水肿。全身水肿消失后，胸腔积液和腿部淋巴水肿持续存在。胸部X线检查显示与肺淋巴管扩张一致的变化。从婴儿期开始，患者就频繁并发上呼吸道感染，同时手臂和面部皮下水肿加剧。她还患有双侧先天性青光眼，通过手术和药物治疗得到了控制。她的神经系统发育正常。第三次妊娠再次并发胎儿水肿。尽管采用与第二次妊娠相似的治疗方法，但在 30 周时还是发生了宫内死亡。发现诊断肺淋巴管扩张的病理变化。患者经常并发上呼吸道感染，同时手臂和面部皮下水肿加剧。她还患有双侧先天性青光眼，通过手术和药物治疗得到了控制。她的神经系统发育正常。第三次妊娠再次并发胎儿水肿。尽管采用与第二次妊娠相似的治疗方法，但在 30 周时还是发生了宫内死亡。发现诊断肺淋巴管扩张的病理变化。患者经常并发上呼吸道感染，同时手臂和面部皮下水肿加剧。她还患有双侧先天性青光眼，通过手术和药物治疗得到了控制。她的神经系统发育正常。第三次妊娠再次并发胎儿水肿。尽管采用与第二次妊娠相似的治疗方法，但在 30 周时还是发生了宫内死亡。发现诊断肺淋巴管扩张的病理变化。尽管采用与第二次妊娠相似的治疗方法，但在 30 周时还是发生了宫内死亡。发现诊断肺淋巴管扩张的病理变化。尽管采用与第二次妊娠相似的治疗方法，但在 30 周时还是发生了宫内死亡。发现诊断肺淋巴管扩张的病理变化。

▼ 发病机制

贝利尼等人（2009）基于对涵盖 5,437 名个体的 51 篇已发表文章的系统回顾，建立了 14 种不同的非免疫性胎儿水肿诊断类别。Machin（1989）的结果被纳入综述中。病因类别包括心血管（21.7%）、血液（10.4%）、染色体（13.4%）、综合征（4.4%）、淋巴管发育不良（5.7%）、先天性代谢缺陷（1.1%）、感染（6.7%）、胸部（6.0%）、尿路畸形（2.3%）、胸外肿瘤（0.7%）、双胞胎输血-胎盘（5.6%）、胃肠道（0.5%）、杂项（3.7%）和特发性（17.8%）。大多数病理生理机制可能与低血浆渗透压、高中心静脉压或淋巴流量减少导致的高间质液有关。

▼ 诊断

根据贝利尼等人的研究结果（2009），贝利尼等人（2009）提供了评估非免疫性胎儿水肿的诊断流程图。

莫雷诺等人（2013）评估了53例非免疫性胎儿水肿的病因。主要诊断类别为染色体异常（28.3%）、综合征（18.9%）、孤立性心血管异常（7.5%）和先天性感染（7.5%）。5.7% 的患者发现代谢原因，全部为溶酶体贮积症（LSD）。7例（13.2%）因评估不完整而未能诊断。90.5% 的病例在产前就发现了积水。5.7% 的人在怀孕期间水肿自发且完全消退；然而，总死亡率为 75.5%。先天性代谢错误的频率高于通常报道的频率，这表明如果排除更常见的原因，研究这些错误将是有益的。

斯帕克斯等人（2020）评估了一系列连续 127 例不明原因的非免疫性胎儿水肿病例，这些病例在产前接受了外显子组测序。在 127 个案例中的 37 个案例中（29%），Sparks 等人（2020）确定了诊断性遗传变异，包括 RASopathies，占遗传诊断的 30%；先天性代谢缺陷和肌肉骨骼疾病（各 11%）；淋巴、神经发育、心血管和血液系统疾病（各 8%）；和别的。预后范围从相对轻微的结果到围产期死亡。总体而言，具有诊断变异的病例中，68%（37 例中的 25 例）为常染色体显性遗传（其中 12% 为遗传性，88% 为新生），27%（37 例中的 10 例）为常染色体隐性遗传（其中 95% 为遗传性，5% 为新生），1 例为 X 连锁隐性遗传，1 是不确定的遗传。斯帕克斯等人（2020）在另外 12 个病例中发现了潜在的诊断变异。

▼ 群体遗传学

据估计，全球每年出生的 Hb Bart 水肿患者人数为 5,183 人（Modell 和 Darlison，2008 年；Weatherall，2010 年）。