全羧化酶合成酶； HLCS

HGNC 批准的基因符号：HLCS

细胞遗传学位置：21q22.13 基因组坐标（GRCh38）：21:36,748,625-36,990,211（来自 NCBI）

▼ 说明

全羧化酶合成酶（EC 6.3.4.10）将生物素与丙酰辅酶 A 羧化酶（PCCA; 232000）、丙酮酸羧化酶（PC; 608786）、α-甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶（MCCC1; 609010）和乙酰辅酶 A 羧化酶（ACACA; 200350）共价连接（ Suzuki 等人总结，1994）。

▼ 克隆与表达

铃木等人（1994）克隆了人全羧化酶合成酶 cDNA，并表明抗重组蛋白的抗血清可免疫沉淀该酶。人类 HLCS 显示出与大肠杆菌 BirA 的同源性，后者在大肠杆菌中既充当生物素-（乙酰辅酶A-羧化酶）连接酶又充当生物素阻遏物，表明这两种蛋白质之间存在功能关系。

莱昂-德尔-里奥等人（1995）通过与生物素连接酶缺陷的大肠杆菌 BirA 突变体互补，孤立出编码人 HLCS 的 cDNA。预测的 726 个氨基酸蛋白质的分子量约为 81 kD。Northern 印迹分析在所有测试的人体组织中检测到 5.8 kb 主要转录物，其中在骨骼肌、肾脏和胰腺中表达最高。还检测到了一些较小的转录本。通过选择性剪接产生多种形式的 mRNA，因此，2 个 mRNA 分子具有不同的推定翻译起始位点。第一个翻译起始位点上游的序列编码结构与线粒体前序列相似的肽，但它缺乏框内 ATG 密码子来指导其翻译。莱昂-德尔-里奥等人。

▼ 基因功能

纳朗等人（2004）基于肽抗体和全长 HCS 的免疫荧光研究以及重组 HCS 的表达，表明大多数 HCS 定位于细胞核而不是细胞质。亚核分级分离表明 HCS 与染色质和核纤层相关，后者在高盐提取的核膜中不连续分布。在有丝分裂过程中，HCS 分解成环状颗粒，与核纤层蛋白 B（LMNB1；150340）共定位。核 HCS 保留了其生物素化活性，并在体外对纯化的组蛋白进行了生物素化。HCS 缺陷患者的成纤维细胞除了羧化酶活性缺陷外，组蛋白生物素化也严重缺陷。纳朗等人。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，铃木等人（1994）将 HLCS 基因定位到染色体 21q22.1。通过对人类/仓鼠杂交体细胞 DNA 组进行 PCR 分析，确认了 21 号染色体的归属。通过荧光原位杂交，Zhang 等人（1997）还将 HLCS 基因定位到人类的 21q22.1 和小鼠的 16 号染色体。

▼ 分子遗传学

在患有 HLCS 缺陷的同胞中，Suzuki 等人（1994）证明了 HLCS 基因中 2 个突变的复合杂合性（609018.0001; 609018.0002）。

Dupuis 等人在 9 名患有多种羧化酶缺乏症的患者中（1996）鉴定了 HLCS 基因中的 6 个新点突变（参见，例如 609018.0003）。其中两个突变很频繁。青木等人（1999）报告了在来自欧洲和中东的 7 名全羧化酶合成酶缺陷患者的 cDNA 中发现的 7 个突变（3 个错义、2 个单 bp 缺失、一个 3 个碱基框内缺失和一个 68 bp 缺失）。

在对生物素反应性多重羧化酶缺乏症患者 HLCS 基因突变的大规模分析中，Yang 等人（2001）没有发现泛种族普遍的突变；在日本和非日本人群中均发现了 arg508-to-trp（609018.0004）、gly581-to-ser（609018.0005）和 val550-to-met（609018.0006）突变；IVS10+5G-A 突变（609018.0007）在欧洲患者中占主导地位，可能是始祖突变；780delG（609018.0001）、leu237-to-pro（609018.0002）和 665insA（609018.0008）突变在日本患者中是独特的。主要在日本患者中发现的突变严重影响了酶活性，而在非日本患者中发现的大多数突变保留了残留的 HLCS 活性。

Morrone 等人在 4 名 HLCS 缺陷患者（2 名意大利人、1 名伊朗人和 1 名澳大利亚/毛利人）中发现（2002）鉴定了 HLCS 基因中的 6 个突变，其中包括 2 个新突变。其中五个突变位于 HLCS 生物素结合结构域内，而一个突变（L216R；609018.0009）位于推定生物素结合结构域之外的 N 末端区域。这种突变以前在杂合状态下报道过，但首次在纯合状态患者中检测到。该患者的严重临床表型和对生物素的部分反应通过参与底物特异性识别或 HLCS 酶调节的 N 末端区域残基的参与支持了基因型-表型相关性。

铃木等人（2005）回顾了在 HLCS 基因中发现的突变和多态性及其临床相关性。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 全羧化酶合成酶缺乏症
HLCS，1-BP DEL，780G

Narisawa 等人之前报道过，来自 HLCS 缺陷患者（253270）的细胞系中（1982），铃木等人（1994）在 HLCS 基因中鉴定出一个 1-bp 缺失（1067G，现在指定为 780delG），导致第 280 位氨基酸发生移码和过早终止密码子。该患者是 1-bp 缺失和 997C-T 转变的复合杂合子，导致 leu237 到 pro 氨基酸取代（L237P；253270.0002）。对患者和她受影响的姐妹进行的等位基因特异性寡核苷酸杂交分析表明，两人都是这些突变的杂合子。

在 10 个患有全羧化酶合成酶缺陷的日本家庭中，Yang 等人（2000）发现 780delG 突变占 20 个等位基因中的 5 个，L237P 突变占 20 个等位基因中的 7 个。这 2 个等位基因的所有实例均与单倍型 2-2 相关。作者认为这些是日本人群的始祖突变。

.0002 全羧化酶合成酶缺陷
HLCS，LEU237PRO

Suzuki 等人讨论了 HLCS 基因中的 leu237-to-pro（L237P）突变，该突变在 HLCS 缺陷患者（253270）的细胞系中以复合杂合状态发现（1994），参见 609018.0001。

.0003 全羧化酶合成酶缺乏症
HLCS，ASP571ASN

在患有多种羧化酶缺乏症（253270）的患者中，Dupuis 等人（1996）鉴定了 HLCS 基因中的 1998G-A 转变，导致 asp571 到 asn（D571N）的替换。青木等人（1999）在患者成纤维细胞中进行了瞬时转染研究，结果表明 D571N 突变蛋白的活性只有野生型的 0.1%，这表明 asp571 对于催化活性至关重要。

.0004 全羧化酶合成酶缺乏症
HLCS，ARG508TRP

在对生物素反应性多重羧化酶缺乏症患者的 HLCS 突变进行的大型调查中（253270），Yang 等人（2001）鉴定了 HLCS 基因中的 1522C-t 转换，导致 arg508 至 trp（R508W）取代。日本和欧洲患者中都存在这种突变。

.0005 全羧化酶合成酶缺乏症
HLCS，GLY581SER

在对生物素反应性多重羧化酶缺乏症患者的 HLCS 突变进行的大型调查中（253270），Yang 等人（2001）在 HLCS 基因中发现了 1741G-A 转变，导致 gly581 到 Ser（G581S）的取代。日本和欧洲患者中都存在这种突变。Aoki 等人之前发现了这种突变（1999） Fuchshuber 等人报道的一名患者（1993）。

.0006 全羧化酶合成酶缺乏症
HLCS，VAL550MET

在对生物素反应性多重羧化酶缺乏症患者的 HLCS 突变进行的大型调查中（253270），Yang 等人（2001）鉴定了 HLCS 基因中的 1648G-A 转变，导致 val550 到 met（V550M）的取代。日本和欧洲患者均发现了这种突变。Aoki 等人先前报道了 V550M 突变（1997）谁确定它位于蛋白质的推定生物素结合位点内。青木等人（1997）将突变报告为 1935G-A。

.0007 全羧基酶合成酶缺乏症
HLCS，IVS10DS，GA，+5

在对生物素反应性多重羧化酶缺乏症患者的 HLCS 突变进行的大型调查中（253270），Yang 等人（2001）在 6 名患者中发现了 IVS10+5G-A 突变：2 名来自法罗群岛的患者以及一名西班牙和丹麦患者的突变为纯合子；一名法国患者和一名德国患者是杂合子。所有 6 名患者的 HLCS 基因单倍型都是相同的，表明存在始祖突变。

.0008 全羧化酶合成酶缺乏症
HLCS，1-BP INS，655A

在一项对日本生物素反应性多重羧化酶缺乏症患者 HLCS 突变的大型调查中（253270），Yang 等人（2001）在 HLCS 基因中发现了 1 bp 插入（655_656insA）。

.0009 全羧化酶合成酶缺陷
HLCS，LEU216ARG

Morrone 等人在一名患有 HLCS 缺陷的澳大利亚/毛利患者（253270）中发现了严重的临床和生物素无反应表型（2002）鉴定了 HLCS 基因中的纯合 674T-G 颠换，导致 leu216 到 arg（L216R）的取代。该突变位于生物素结合结构域之外，并完全消除了酶活性。