低尿酸血症，肾脏，2； RHUC2

包括尿酸浓度、血清、数量性状基因座 2；UAQTL2，包括
痛风易感性 2，包括；GOUT2，包括

有证据表明肾性低尿酸血症 2（RHUC2）是由染色体 4p16 上的 SLC2A9 基因（606142）纯合突变引起的。据报道，一些患者存在 SLC2A9 杂合突变。

▼ 说明

肾性低尿酸血症是一种常见的遗传性疾病，其特征是肾脏尿酸重吸收受损和随后的低血清尿酸水平。它可能与运动诱发的急性肾衰竭（EIARF）和肾结石等严重并发症有关（Matsuo等人，2008年总结）。

有关肾性低尿酸血症的其他表型信息和遗传异质性的讨论，请参见 RHUC1（220150）。

▼ 临床特征

巴哈特等人（2009）和迪努尔等人（2010）报道了一个大型的多代近亲以色列-阿拉伯家庭，其中 6 人患有严重的肾性低尿酸血症。先证者是一名 18 岁男性，患有运动诱发的急性肾衰竭，且血清尿酸极低。尿酸排泄分数为215%（正常范围为5.5%至8.5%）。肾脏超声显示肾脏高回声，无结石。另外 5 名家庭成员具有极低的低尿酸血症和高尿酸排泄分数：2 名有 EIARF 病史，2 名报告有肾结石。迪努尔等人（2010）还报告了一名 69 岁男子，其父母为德系犹太人近亲所生，患有 RHUC2。常规检查显示血清尿酸水平极低。大约 30 年前，他有过一次肾绞痛和肾结石病史，但没有肾衰竭病史。他的一个女儿患有低尿酸血症，但无法进行基因研究。

迪努尔等人（2012）报道了 3 个由以色列-阿拉伯近亲父母所生的孩子，通过遗传分析证实了 RHUC2。所有患者的血清尿酸水平都非常低，尿酸排泄分数也很高，但都没有症状。一名无亲属关系的 84 岁男性患有常染色体隐性遗传性 RHUC，也无症状。研究结果表明，一些患有这种疾病的个体可能没有症状，从而扩大了与 SLC2A9 突变相关的表型谱。

斯蒂布尔科娃等人（2011）报道了一对姐妹和兄弟，他们的父母都是无关的捷克人，他们患有 RHUC2。这名 16 岁先证者在 13 岁时就出现腹痛，并被发现血清尿酸较低且尿酸排泄分数增加。她的肾脏超声检查正常，无蛋白尿或血尿，血清胱抑素 C 水平正常。她21岁的弟弟有尿石症病史，血清尿酸低，尿酸排泄分数增加，血清胱抑素-C水平正常。

▼ 遗传

Bahat等人报道的RHUC2在家族中的遗传模式（2009）和迪努尔等人（2010）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

松尾等人（2008）从日本的一个大型数据库中发现 0.94% 的人患有低尿酸血症。Matsuo 等人在 3 名患有低尿酸血症的日本人中，包括一对母子（2008）鉴定了 SLC2A9 基因中的 2 个不同的杂合突变（606142.0004; 606142.0005）。体外功能表达研究表明，这两种突变都会导致尿酸转运活性降低。

Dinour 等人在患有常染色体隐性遗传性肾性低尿酸血症 2 的以色列-阿拉伯大家族的受影响成员中（2010）鉴定了 SLC2A9 基因中的纯合错义突变（L75R; 606142.0007）。体外功能表达研究表明，该突变显着降低了尿酸的转运。在一名患有该疾病的德系犹太裔男子中也发现了纯合截短突变（606142.0008）。研究结果与功能丧失一致。患者血清尿酸浓度极低，尿酸排泄率超过150%。这些患者的尿酸水平低于SLC22A12基因突变导致的肾性低尿酸血症患者（607096），表明SLC2A9缺陷的影响超过SLC22A12，与SLC2A9的尿酸摄取高于SLC22A12的观察结果一致。迪努尔等人（2010）推测尿酸流出仅由基底外侧 SLC2A9 介导，因此该转运蛋白的功能丧失会导致完全重吸收缺陷。

3 名同胞，由近亲以色列-阿拉伯父母所生，具有 RHUC2、Dinour 等人（2012）鉴定了 SLC2A9 基因中的纯合错义突变（R171C; 606142.0009）。一名患有该疾病的无关患者携带不同的纯合错义突变（T125M；606142.0010）。体外功能表达研究表明，与对照相比，两种突变蛋白的尿酸转运活性均显着降低。所有患者均无临床症状。迪努尔等人（2012）指出，同胞的杂合父母临床上无症状，血清尿酸水平正常，尿酸排泄分数正常，这与之前关于杂合突变携带者血清尿酸降低的报道相矛盾（Matsuo et al., 2008）。

Androvitsanea 等人对一名来自克里特岛的 30 岁男性患有肾性低尿酸血症 2 和复发性 EIARF 进行了研究（2015）鉴定出 SLC2A9 基因中的纯合基因内缺失（606142.0011）。

在 2 名患有 RHUC2 的捷克同胞中，Stiburkova 等人（2011）在 SLC2A9 基因（606142.0012）中发现了纯合 1-bp 插入。该突变与家庭中的疾病分离。两名同胞的血清尿酸均较低且尿酸排泄分数增加，父母和一名携带者同胞的血清尿酸和尿酸排泄分数均正常。

血清尿酸浓度定量性状基因座2

在一项全基因组关联研究中，Doring 等人发现了尿酸浓度调节中未被考虑的途径（2008）对来自 KORA（Kooperative Gesundheitsforschung in der Region Augsburg） F3 500K 研究人群的 1,644 名个体进行了基因分型。他们观察到，与尿酸浓度相关的最显着的 SNP 位于 SLC2A9 的内含子 4 和 6 内，SLC2A9 是编码假定的己糖转运蛋白的基因（效应：次要等位基因的每个拷贝 -0.23 至 -0.36 mg/dl）。多林等人（2008）在来自德国（KORA S4 和 SHIP（波美拉尼亚健康研究））和奥地利（SAPHIR：个人高危受试者萨尔茨堡动脉粥样硬化预防计划）的 3 个孤立样本中复制了这些发现，P 值范围为 1.2 x 10（-8）至 1.0 x 10（-32）。对 KORA F3 500K 亚组 117 名个体的全血 RNA 表达谱进行的分析显示，SLC2A9 亚型 2 与尿酸盐浓度之间存在显着相关性。SLC2A9 基因型也与自我报告的痛风显着相关。由基因型解释的血清尿酸浓度变异所占的比例，男性约为1.2%，女性为6%；由表达水平解释的血清尿酸浓度变异所占的比例，男性为3.5%，女性为15%。在对所有样本的综合分析中，内含子 6 中的 SNP rs7442295（606142.0001）的 P 值为 2.97 x 10（-70）。在所有研究中都观察到，与男性相比，女性的效果明显更强。主要等位基因，尤其是纯合性等位基因，与痛风风险增加相关。

维塔特等人（2008）在对克罗地亚人群样本进行全基因组关联扫描后，发现了转运蛋白基因 SLC2A9 内的遗传变异，该变异解释了血清尿酸浓度差异的 1.7% 至 5.3%。作者发现血清尿酸与 7 个 SNP 密切相关，其中 1 个位于 SLC2A9 的 5 引物处，其他位于该基因的内含子 3 至 7 内。6 个位于 SLC2A9 基因内的 3 个，rs737267（606142.0003）、rs13129697 和 rs6449213（606142.0002），在 Bonferroni 校正后达到全基因组显着性（P = 1.7 x 10（-7）或更低）。维塔特等人（2008）发现 rs737267 多态性解释了女性血清尿酸浓度总未调整变异的 5.3% 和男性血清尿酸浓度变异的 1.7%。在英国、克罗地亚和德国人群样本中，SLC2A9 变异还与尿酸排泄分数低和/或痛风相关。将 SLC2A9 mRNA 注射到非洲爪蟾卵母细胞中表明，SLC2A9（一种已知的果糖转运蛋白）作为尿酸盐转运蛋白的活性要高得多。

Dehghan 等人通过对 Framingham 队列的 7,699 名参与者和鹿特丹队列的 4,148 名参与者进行全基因组连锁分析（2008）发现血清尿酸浓度与 SLC2A9 基因中的 rs16890979 之间存在显着关联。该研究结果在由 11,024 名白人和 3,843 名黑人组成的 ARIC 队列中得到重复，产生的 p 值分别为 2.3 x 10（-105）和 2.9 x 10（-18）。所有 3 个队列的白人个体的综合 p 值为 7.0 x 10（-168），进一步分析表明，SNP 也与白人参与者痛风的发展相关（比值比为 0.59；p = 7.9 x 10（-14））。研究结果证实了4p16号染色体上血清尿酸浓度的QTL。

苏勒姆等人（2011）通过对 457 名冰岛人进行全基因组测序鉴定出的 1600 万个 SNP 与痛风和血清尿酸水平之间的关系进行了测试。基因型被归入 41,675 名芯片基因型冰岛人及其亲属，有效样本量为 968 名痛风患者和 15,506 名可进行血清尿酸测量的个体。苏勒姆等人（2011）鉴定出 SLC2A9 基因中的 rs734553T 与血清尿酸水平相关（效应 = 0.24 标准差，p = 1.0 x 10（-80））和痛风风险（比值比 = 1.39，5% 置信区间 1.23-1.59，p = 2.4 x 10（-7））。