囊性纤维化跨膜电导调节蛋白； CFTR

ATP 结合框，亚科 C，成员 7；ABCC7

HGNC 批准的基因符号：CFTR

细胞遗传学位置：7q31.2 基因组坐标（GRCh38）：7:117,480,025-117,668,665（来自 NCBI）

▼ 说明

CFTR 基因编码一个 ATP 结合框（ABC）转运蛋白，该转运蛋白作为低电导 Cl（-）选择性通道，通过其核苷酸结合域（NBD）处的 ATP 结合和水解循环进行门控，并受到本质上无序的蛋白质片段的严格调控，该蛋白质片段以多个共有磷酸化位点（称为调控域）为特征（Wang 等人总结，2014）。

▼ 克隆与表达

赖尔丹等人（1989）从上皮细胞文库中分离出重叠的 cDNA 克隆，其基因组 DNA 片段含有导致囊性纤维化的推定基因的一部分（CF; 219700）。在 CF 患者受影响的组织中可检测到大约 6,500 个核苷酸大小的转录本。预测的蛋白质由 2 个相似的基序组成，每个基序都有一个具有与膜缔合一致的特性的结构域，以及一个据信参与 ATP 结合的结构域。在 CF 患者中，缺失的苯丙氨酸残基出现在假定的第一核苷酸结合折叠（NBF）的中心。预测的蛋白质有 1,480 个氨基酸，分子量为 168,138 Da。这些特征与哺乳动物多重耐药性 P-糖蛋白（171050）非常相似，后者也对应到 7q，以及许多其他膜相关蛋白。为了避免与之前命名的 CF 抗原（123885）混淆，Riordan 等人（1989）将该蛋白称为囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）。

囊性纤维化代表了第一种严格通过反向遗传学（后来称为位置克隆）过程阐明的遗传性疾病，即基于图谱定位，但没有染色体重排或缺失，例如那些极大地促进了先前成功克隆杜氏肌营养不良症（310200）、视网膜母细胞瘤（180200）和慢性肉芽肿病（30）的人类疾病基因的基因重排或缺失。 6400），例如。Rommens 等人结合使用染色体行走和跳跃（1989）成功地覆盖了 7q 的 CF 区域。跳跃技术对于绕过“不可克隆”区域特别有用，这些区域估计占人类基因组的 5%（酵母人工染色体（YAC）载体代表了另一种策略。）甲基化 CpG 岛的识别为 1 次举报；另一项是筛选由非 CF 个体培养的汗腺细胞构建的 cDNA 文库。CF基因被证明长约250,000 bp，这是一个令人惊讶的发现，因为CF染色体中不存在明显的基因组重排，并且有限数量的CF突变的证据预测了一个小的突变目标。

Green 和 Olson（1990）描述了使用酵母人工染色体（YAC）克隆和绘制人类 DNA 大区域的一般策略。通过分析来自包含 CFTR 基因的 7 号染色体区域的 30 个 YAC 克隆，组装了跨度超过 1.5 Mbp 的重叠群图谱。通过酵母中重叠 YAC 对之间的减数分裂重组，在体内构建了大至 790 kb 并包含整个 CF 基因的单个 YAC。阿南德等人（1991）描述了 1.5-Mbp 区域的物理作图，该区域包含 CF 基因座侧翼的 2 个遗传基因座，并包含在一系列 YAC 克隆内。整个 CFTR 基因包含在其中 1 个 YAC 中，这是一个 310 kb 的克隆，还包含该基因 5 素数和 3 素数方向的侧翼序列。

▼ 基因结构

赖尔丹等人（1989）鉴定了 CFTR 基因中的 24 个外显子。

Ellsworth 等人希望通过序列比较来识别具有生物学意义的保守区域（2000）试图建立包含人类 CFTR 和小鼠 Cftr 基因的染色体片段的序列。构建了相关人类和小鼠基因组区域的基于细菌克隆的物理图谱，并选择了最小重叠的克隆组并进行了测序。对所得数据的分析提供了有关 CFTR/Cftr 基因的组织和调节其表达的潜在序列元件的见解。

▼ 测绘

赖尔丹等人（1989）将 CFTR 基因定位到染色体 7q。有关囊性纤维化基因图谱的更多信息，请参阅 219700。

将 WNT2 和 MET（164860）基因的小鼠等价物对应到小鼠 6 号染色体上（Chan 等人，1989）强烈表明，囊性纤维化基因的小鼠等价物也位于 6 号染色体上。通过对小鼠/中国仓鼠体细胞杂交 DNA 的 Southern 分析，Kelley 等人（1992）将 Cftr 基因对应到 6 号染色体。Siegel 等人在种间回交研究中使用限制性片段长度变异（RFLV）（1992）证明小鼠的 Cftr 基因与 Met 和 Cola-2 接近。特雷齐斯等人（1992）证明 Cftr 基因座位于大鼠 4 号染色体上。对其他基因座的研究表明，祖先哺乳动物染色体以当今的大鼠 4 号染色体为代表：5 个基因在大鼠 4 号染色体和小鼠 6 号染色体上是同线性的，但在人类 7 号染色体和 12 号染色体上分开。

▼ 基因功能

除了充当氯离子通道外，CFTR 还控制其他转运途径的调节。例如，CF患者和纯合CFTR缺陷小鼠的钠离子吸收增强；通过添加 CFTR 的野生型副本可以纠正钠离子吸收的增强。CFTR 和外向整流氯通道（ORCC）是不同的通道，但通过未知的调节机制在功能上相连。施维伯特等人（1995）提出了对正常、CF 和野生型或突变型 CFTR 转染的 CF 气道培养上皮细胞进行全细胞和单通道膜片钳记录、短路电流记录和 ATP 释放测定的结果，表明 CFTR 通过触发强效激动剂 ATP 转运出细胞来调节 ORCC。

CFTR蛋白严格应用快速降解异常膜和分泌蛋白的质量控制体系；大约 75% 的野生型前体和 100% 的 delF508 变体（602421.0001）在离开内质网（ER）之前被快速降解。詹森等人（1995）证明CFTR和可能的其他内在膜蛋白在内质网内成熟期间是蛋白酶体降解的底物。张等人（1999）表明，输出无能力的 CFTR 蛋白显示多个精氨酸框架的三肽序列。通过用赖氨酸残基取代 R29、R516、R555 和 R766 位点的精氨酸残基，使其中 4 个基序失活，同时导致突变体 delF508 CFTR 蛋白逃避 ER 质量控制并在细胞表面发挥作用。张等人（1999）认为干扰这些信号的识别可能有助于 CF 的治疗。

雅戈尔等人（2006）鉴定了一种内质网膜相关泛素连接酶复合物，包含 E3 RMA1（RNF5; 602677）、E2 UBC6E（UBE2J1）和 derlin-1（DERL1; 608813），该复合物与胞质 HSC70（HSPA8; 600816）/CHIP（STUB1; 607207） E3 复合物配合，对 CFTR 和 delFl508 进行分类。Derlin-1将CFTR保留在ER膜中，并与RMA1和UBC6E相互作用，促进CFTR的蛋白酶体降解。RMA1 可以识别 delF508 中与翻译同时发生的折叠缺陷，而 CHIP 似乎在翻译后起作用。RMA1 检测到的 delF508 中的折叠缺陷涉及 CFTR 的第二个跨膜结构域无法与 N 端结构域有效地相互作用。雅戈尔等人。

兰达克等人（1997）将CFTR的NBF2表达为与大肠杆菌中麦芽糖结合蛋白融合的可溶性蛋白，并发现它催化ATP水解形成ADP和Pi。ADP产物抑制ATP酶活性。NBF2 还将 GTP 水解为 GDP 和 Pi。然而，在 AMP 存在的情况下，ATP 酶反应被腺苷酸激酶活性取代，导致 ATP 和 AMP 形成 2 个 ADP 分子。兰达克等人（1997）在 NBF2 中发现了一个典型的腺苷酸激酶样 AMP 结合位点。

为了确定 CFTR ATP 酶活性的结构基础，Ramjeesingh 等人（1999）研究了 Walker A 共有基序中的突变对纯化的完整蛋白质水解 ATP 的影响。任一 NBF 的 Walker A 基序中赖氨酸残基的突变都会抑制纯化的完整 CFTR 蛋白的 ATP 酶活性超过 50%，表明 2 个 NBF 在催化中协同发挥作用。令人惊讶的是，仅当突变发生在第二个 NBF 中时，通道门控速率才显着受到抑制，这表明 ATP 酶活性可能与通道门控并不紧密耦合。

Randak 和 Welsh（2003）证明，全长 CFTR 和分离的核苷酸结合域 2（NBD2）在 HeLa 细胞中表达后具有 ATP 酶和腺苷酸激酶活性。腺苷酸激酶抑制剂Ap5A抑制CFTR Cl-电流，并通过结合ATP位点和AMP位点来抑制通道活性。添加 AMP 将 NBD2 多肽的酶活性从 ATP 酶转变为腺苷酸激酶。ATP 和 AMP 似乎会诱导 NBD1 和 NBD2 之间的二聚化，从而导致通道打开。Randak 和 Welsh（2003）假设在生理 AMP 浓度下，调节通道活性的主要反应可能是腺苷酸激酶。

Jiang 和 Engelhardt（1998）回顾了肺中 CFTR 表达和功能的细胞异质性以及对囊性纤维化基因治疗的重要意义。

囊性纤维化的特征是铜绿假单胞菌在传导气道中持续定植，导致炎症细胞（包括多形核白细胞（PMN））迁移到 CF 患者的气道中。在炎症反应过程中，中性粒细胞释放出一种有效的趋化动力学和趋化剂白三烯 B，导致炎症细胞进一步迁移。克伦威尔等人（1981）证明CF患者的痰中存在白三烯。花生四烯酸的氧化代谢物和炎症细胞衍生的蛋白酶与 CF 中观察到的气道上皮的破坏和脱落有关。基于这些观察结果，有人提出抗炎药物可能在 CF 治疗中有用。非甾体抗炎药（NSAID）布洛芬抑制 5-脂氧合酶，从而抑制白三烯的形成，表明布洛芬可能有助于治疗 CF。Konstan 等人报道了它对 CF 的可能益处，并且没有明显的副作用（1995）。然而，布洛芬的其他作用可能会抵消旨在增加分泌性上皮细胞中 CFTR 表达和/或功能的治疗策略。Devor 和 Schultz（1998）评估了布洛芬和水杨酸对结肠和气道上皮细胞中 cAMP 介导的 Cl- 分泌的急性影响，发现在药理学相关浓度下，药物抑制了这些上皮细胞的氯离子分泌，并且这种抑制至少部分归因于 CFTR Cl- 通道的阻断。表明布洛芬可能有助于治疗 CF。Konstan 等人报道了它对 CF 的可能益处，并且没有明显的副作用（1995）。然而，布洛芬的其他作用可能会抵消旨在增加分泌性上皮细胞中 CFTR 表达和/或功能的治疗策略。Devor 和 Schultz（1998）评估了布洛芬和水杨酸对结肠和气道上皮细胞中 cAMP 介导的 Cl- 分泌的急性影响，发现在药理学相关浓度下，药物抑制了这些上皮细胞的氯离子分泌，并且这种抑制至少部分归因于 CFTR Cl- 通道的阻断。表明布洛芬可能有助于治疗 CF。Konstan 等人报道了它对 CF 的可能益处，并且没有明显的副作用（1995）。然而，布洛芬的其他作用可能会抵消旨在增加分泌性上皮细胞中 CFTR 表达和/或功能的治疗策略。Devor 和 Schultz（1998）评估了布洛芬和水杨酸对结肠和气道上皮细胞中 cAMP 介导的 Cl- 分泌的急性影响，发现在药理学相关浓度下，药物抑制了这些上皮细胞的氯离子分泌，并且这种抑制至少部分归因于 CFTR Cl- 通道的阻断。布洛芬的其他作用可能会抵消旨在增加分泌性上皮细胞中 CFTR 表达和/或功能的治疗策略。Devor 和 Schultz（1998）评估了布洛芬和水杨酸对结肠和气道上皮细胞中 cAMP 介导的 Cl- 分泌的急性影响，发现在药理学相关浓度下，药物抑制了这些上皮细胞的氯离子分泌，并且这种抑制至少部分归因于 CFTR Cl- 通道的阻断。布洛芬的其他作用可能会抵消旨在增加分泌性上皮细胞中 CFTR 表达和/或功能的治疗策略。Devor 和 Schultz（1998）评估了布洛芬和水杨酸对结肠和气道上皮细胞中 cAMP 介导的 Cl- 分泌的急性影响，发现在药理学相关浓度下，药物抑制了这些上皮细胞的氯离子分泌，并且这种抑制至少部分归因于 CFTR Cl- 通道的阻断。

魏等人（1998）研究了成熟 R 结构域突变体的 CFTR 通道活性，该突变体在预测的磷酸化位点以外的位点具有点突变。与野生型 CFTR 相比，注射 H620Q-CFTR mRNA 的爪蟾卵母细胞的全细胞氯传导增加，但在 E822K 和 E826K 突变体中减少。对于任何突变体，阴离子渗透性和单通道电导与野生型没有差异。COS 细胞中的细胞附着单通道研究表明，开放通道概率和/或功能通道数量比野生型 CFTR 更高（H260Q）或更低（E822K 和 E826K）。这些结果表明，R 结构域中磷酸化位点以外的位点也会影响门控。

香森等人（1999）比较了 CFTR 中带有 delF508 突变的人胰腺细胞系和通过野生型 CFTR 转染纠正缺陷的同一细胞系中的间隙连接偶联。暴露于提高细胞内 cAMP 或特异性激活蛋白激酶 A 的试剂会引起氯离子电流，并显着增加表达 CFTR 的细胞对的连接电导，但在亲代细胞中则不然。因此，功能性CFTR的表达恢复了CF细胞中连接电导的cAMP依赖性调节以及氯离子通道。因此，间隙连接通道的调节缺陷可能导致 CF 中受影响组织的功能改变。

雷迪等人（1999）证明，在新分离的正常汗管中，上皮钠通道（ENaC；参见 600228）活性依赖于 CFTR 活性，并随 CFTR 活性而增加。雷迪等人（1999）还发现囊性纤维化中氯离子渗透性的主要缺陷其次伴随着该组织中无法激活的钠电导。因此，囊性纤维化中盐吸收的减少不仅是由于氯电导率差，而且是钠电导率差。

Weixel 和 Bradbury（2000）使用体内交联和体外 Pull-down 测定表明全长 CFTR 与内吞接头复合物 AP2 结合（参见 601024）。在位置 1424 处用丙氨酸残基取代酪氨酸显着降低了 AP2 结合 CFTR C 末端的能力。然而，苯丙氨酸残基的突变（通常在角鲨 CFTR 中的该位置发现）并没有干扰 AP2 结合。综上所述，这些数据表明 CFTR 的 C 末端含有基于酪氨酸的内化信号，该信号与内吞接头复合物 AP2 相互作用，以促进 CFTR 有效进入网格蛋白包被的囊泡。

王等人（2000）鉴定了一种亲水性 CFTR 结合蛋白 CAP70，它集中在顶端表面。CAP70 先前已被 Kocher 等人鉴定（1998）为 PDZK1（603831）。该蛋白含有 4 个 PDZ 结构域，其中 3 个能够结合 CFTR C 末端。通过多价 CAP70 或二价单克隆抗体通过细胞质 C 端结合连接至少 2 个 CFTR 分子，可增强 CFTR 氯离子通道活性。因此，通过修饰由辅助蛋白增强的分子间 CFTR-CFTR 接触，CFTR 通道可以切换到更活跃的传导状态。

莫耶等人（2000）报道 CFTR 的 C 末端构成一个 PDZ 相互作用结构域，这是 CFTR 极化到顶端质膜以及与含有 PDZ 结构域的蛋白质 EBP50 相互作用所必需的（604990）。PDZ 相互作用结构域通常由 C 端 3 至 5 个氨基酸组成，在 CFTR 中为 gln-asp-thr-arg-leu。用丙氨酸点替换0位亮氨酸消除了CFTR的顶端极化、CFTR和EBP50之间的相互作用、CFTR在顶膜中的有效表达以及氯离子分泌。用丙氨酸或缬氨酸点取代-2位苏氨酸对CFTR的顶端极化没有影响，但减少了CFTR和EBP50之间的相互作用、CFTR在顶膜中的有效表达和氯离子分泌。相比之下，PDZ 结构域中任何其他氨基酸的单个点替换对测量参数没有影响。莫耶等人（2000）得出结论，删除 CFTR C 末端的突变可能会导致囊性纤维化，因为 CFTR 不极化、不与 EBP50 复合或在上皮细胞顶膜中有效表达。

CFTR 监管其他转运蛋白，包括氯化物偶联碳酸氢盐转运。碱性液体由正常组织分泌，而酸性液体由表达突变CFTR的组织分泌，表明这种活性的重要性。碳酸氢盐和 pH 值影响粘蛋白粘度和细菌结合。崔等人（2001）通过保留大量或正常氯离子通道活性的 CFTR 突变体检查了氯离子偶联碳酸氢根转运。崔等人（2001）证明，据报道与胰腺功能不全的囊性纤维化相关的突变体不支持碳酸氢盐转运，而与胰腺功能不全相关的突变体显示出碳酸氢盐转运减少。崔等人（2001）得出的结论是，他们的发现证明了碳酸氢盐转运在分泌上皮细胞和 CF 功能中的重要性。

朗特里等人（2001）表明，在报告基因/增强子基因构建体的瞬时转染测定中，CFTR 内含子 1（185+10 kb）中的 DNase I 超敏位点（DHS）的去除消除了该 DHS 的活性。用含有 CFTR 的 YAC 稳定转染人结肠癌细胞系表明，与完整构建体相比，删除 DHS 元件的 YAC 的转录减少了 60%。在转基因小鼠中，内含子 1 DHS 的缺失对肺中的表达没有影响，但肠道中的表达降低了 60%。作者得出结论，与内含子 1 DHS 相关的调控元件具有组织特异性，并且是体内肠上皮正常 CFTR 表达水平所必需的。

卡伦等人（2000）开发了一种cAMP介导的出汗率测试，可以定量区分CFTR功能，从而指示CF基因型：CF、CF携带者和非CF。卡伦等人（2000）指出，该测试可能有助于诊断不明确的病例以及研究增强 CFTR 功能的新药物。

在 CFTR 中，分支点 A 和 3-prime 剪接位点之间的缩短的聚嘧啶束与外显子跳跃和疾病的增加有关。然而，CFTR 和其他基因中的许多外显子在其 3-prime 剪接位点具有短聚嘧啶束，但它们不会被跳过。赫弗伦等人（2002）检查了 mRNA 组成型外显子跳跃和 CFTR 基因中外显子 9 跳跃的分子基础。他们报告了在人类、小鼠和绵羊中的观察结果，这些观察结果重新强调了除不变GT之外的核苷酸中3-prime剪接位点的偏差，特别是当发现这种变化与其他改变的剪接序列（例如缩短的聚嘧啶束）结合时。赫弗伦等人。

Broackes-Carter 等人在绵羊妊娠期间的 14 个时间点使用定量 mRNA 测定（2002）确定 CFTR 表达在妊娠中期开始时最高，随后逐渐下降直至足月。相反，上皮钠通道（SCNN1A；600228）的表达从妊娠晚期开始增加。作者提出了 CFTR 在呼吸道上皮分化中的作用，并表明其表达水平不仅仅反映了足月前钠/氯总体流量的重大变化。

艾德曼等人（2002）发现CFTR的NBF1选择性地与磷脂酰丝氨酸而不是磷脂酰胆碱相互作用。相比之下，带有 δ-F508 突变的 NBF1 失去了区分这些磷脂的能力。在表达 δ-F508 CFTR 的小鼠 L 细胞中，用不带电荷的类似物替代磷脂酰胆碱导致 CFTR 蛋白表达增加，表明 δ-F508 NFB1 结构域和磷脂伴侣之间的异常相互作用可能导致 δ-F508 CFTR 突变体的加工缺陷。

通过在 27 摄氏度下培养 24 小时，可以恢复上皮细胞中 δ-F508 CFTR 的质膜表达。通过筛选 100,000 种不同的小分子，Yang 等人（2003）发现四氢苯并噻吩可以激活冷诱导的膜相关 δ-F508 CFTR，从而在转染的大鼠甲状腺上皮细胞中产生可逆的 Cl- 电导。单细胞电压钳分析显示了特征 CFTR 电流。激活需要低浓度的 cAMP 激动剂，模仿正常的生理反应。

Reddy 和 Quinton（2003）报道了细胞质谷氨酸对 CFTR 的磷酸化和 ATP 孤立激活，在人体汗管中仅引起氯化物传导，但不引起碳酸氢盐传导。他们还表明，谷氨酸激活的 CFTR 的阴离子选择性并不是本质上固定的，而是可以通过涉及 ATP 水解的过程进行动态转变以传导碳酸氢根。具有 δ-F508 CFTR 突变的患者的导管细胞没有表现出谷氨酸/ATP 激活的氯化物或碳酸氢盐电导。相比之下，来自具有 R117H（602421.0005）/δ-F508 突变的杂合患者的导管细胞也失去了大部分氯离子电导，但保留了显着的碳酸氢盐电导。Reddy 和 Quinton（2003）得出结论，谷氨酸不仅控制神经元离子通道，但它也可以调节天然上皮细胞中CFTR的阴离子电导和选择性。他们提出，这种独特调节的碳酸氢盐电导的丧失很可能是导致更严重形式的囊性纤维化病理的原因。

王等人（2003）证明子宫内膜上皮细胞具有 CFTR 介导的碳酸氢盐转运机制。将精子与经 CFTR 反义寡核苷酸处理的子宫内膜细胞或碳酸氢盐分泌缺陷的 CF 上皮细胞共培养，会导致精子获能和卵子受精能力降低。这些结果被认为与 CFTR 在控制子宫碳酸氢盐分泌和精子受精能力中的关键作用一致，提供了 CFTR 缺陷与 CF 女性生育力较低之间的联系。

绵羊和人类的 CFTR 基因在肺部发育过程中（从妊娠早期到足月）表现出表达逐渐下降。穆切尔等人（2003）鉴定了绵羊 CFTR 基因（ov1a）的一个新的 5-prime 外显子，它以 2 种剪接形式出现（ov1aL 和 ov1aS），这两种剪接形式都与外显子 1 相互排斥。CFTR 转录物，包括 ov1aL 和 ov1aS，在许多绵羊组织中以低水平存在；然而，ov1aS 在胎儿肺发育过程中表现出时间和空间调节，当 CFTR 表达开始下降时最为丰富。人类 CFTR 基因中的替代 5-prime 外显子 -1a 和 1a 也显示出肺发育过程中表达水平的变化。ov1aL 和 ov1aS 的结构评估揭示了形成极其稳定的二级结构的潜力，这将导致核糖体亚基脱离。更远，CFTR 转录物中外显子 1 的丢失去除了被认为对 CFTR 蛋白正常转移至关重要的基序。穆切尔等人（2003）假设这些替代上游外显子的募集可能代表 CFTR 表达发育调节的新机制。

费舍尔等人（2004）发现，在没有检测到 cAMP 水平增加的情况下，维生素 C 通过增加平均开放概率来诱导 CFTR 氯离子通道的开放。心尖气道表面暴露于生理浓度的维生素 C 刺激跨上皮氯化物分泌。当将维生素 C 滴注到人类受试者的鼻上皮中时，维生素 C 会激活氯化物转运。费舍尔等人（2004）得出结论，细胞维生素 C 通过其顶端维生素 C 转运蛋白，是上皮细胞中 CFTR 介导的氯离子分泌的生物调节剂。

韦尔加尼等人（2005）在完整的 CFTR 分子上使用单通道记录方法来直接跟踪通道门的打开和关闭，并将这些事件与核苷酸结合域（NBD）中 ATP 介导的事件相关联。他们发现 2 个 CFTR 残基之间的能量耦合（预计位于其预测的 NBD1-NBD2 二聚体界面的相对侧）与通道门控状态一致变化。2 个受监控的侧链在封闭通道中彼此孤立，但在通道打开时相互耦合。韦尔加尼等人（2005）得出的结论是，他们的结果将 ATP 驱动的 CFTR 细胞质核苷酸结合域的紧密二聚化与跨膜域中离子通道的打开直接联系起来。这建立了一种分子机制，涉及 NBD 二聚体界面的动态重组，

Wang 等人使用蛋白质组学评估整体 CFTR 蛋白质相互作用（2006）表明 HSP90（参见 140571）辅助伴侣调节 ER 中 CFTR 蛋白折叠的 HSP90 依赖性稳定性。在人胚胎肾和肺细胞系中，小干扰 RNA 介导的 HSP90 辅助伴侣 ATP 酶调节剂 AHA1（AHSA1；608466）的部分沉默可挽救 CFTR δ-F508 至细胞表面的递送。王等人（2006）提出 CFTR δ-F508 未能响应伴侣折叠环境的稳态动力学而实现能量上有利的折叠是 CF 病理生理学的原因。

Thelin 等人使用蛋白质组学方法（2007）表明细丝蛋白（FLNA; 300017）与极端 CFTR N 末端相关，并发现致病的 S13F 突变破坏了这种相互作用。细胞研究表明，FLNA 将质膜 CFTR 与底层肌节蛋白网络连接，稳定细胞表面的 CFTR，并调节质膜动力学和通道的限制。在没有细丝蛋白结合的情况下，CFTR 会迅速从细胞表面内化，在溶酶体中过早积累并最终被降解。特林等人（2007）得出结论，CFTR N 末端在 CFTR 质膜稳定性和代谢稳定性的调节中发挥作用，并指出 S13F 是 CFTR 中第一个被发现破坏蛋白质-蛋白质相互作用的错义突变。

Cheng 等人进行的免疫共沉淀分析和免疫荧光显微镜检查（2002）表明 CAL（GOPC; 606845）与高尔基体中 CFTR 的 C 末端相互作用。功能分析表明，CAL-CFTR 相互作用通过选择性抑制细胞表面 CFTR 表达，导致 CFTR 氯电流减少；NHERF（604990）的竞争可能会扭转这一局面。

程等人（2010）表明突触融合蛋白-6（STX6; 603944）和 CAL 均通过溶酶体介导的降解参与 CFTR 的下调。STX6结合CFTR的N末端，CAL孤立地结合CFTR的C末端。STX6 的过度表达降低了 CFTR 的细胞表面表达并导致其不稳定，但在没有 CAL 和存在溶酶体抑制剂的情况下不会出现这种情况。相反，显性失活 STX6 突变体的过度表达或 STX6 的敲低会导致 CFTR 稳定性。STX6 和 CAL 对 δ-F508 CFTR 的稳定性没有影响，其保留在 ER 中并经历 ER 相关的降解。程等人（2010）得出结论，STX6 和 CAL 在跨高尔基体网络中发挥作用，并将 CFTR 直接转移到溶酶体。

Rode 等人通过共免疫沉淀转染的 COS-7 和 CHO-K1 细胞（2012）发现人睾丸阴离子转运蛋白-1（TAT1 或 SLC26A8；608480）与 Cl- 和 HCO3- 导体 CFTR 相互作用。这两种蛋白质共定位于人类精子头部的赤道段，部分共定位于精子环。在小鼠精子中观察到类似的共定位。电压钳实验表明，TAT1 增强表达 CFTR 的非洲爪蟾卵母细胞中 PKA（参见 188830）刺激的电流，并刺激转染的 CHO-K1 细胞中 cAMP 依赖性 CFTR 介导的碘流出。单独的 TAT1 不介导 CHO-K1 细胞中的碘离子流出，也不影响爪蟾卵母细胞的全细胞电导，表明 TAT1 是电中性阴离子交换剂。罗德等人。

通过过度表达和敲低分析，Ousingsawat 等人（2011）表明TMEM16A（610108）在人气道上皮细胞中形成Ca（2+）激活的Cl-通道（CaCC）并且TMEM16A被CFTR（602421）抑制。然而，HEK293 细胞中的敲低分析表明，CFTR 电流很大程度上孤立于其他 TMEM16 亚型。CFTR 和 TMEM16A 呈反比关系，因为 HEK293 细胞中 TMEM16A 的额外表达会减弱 CFTR 电流。CFTR 和 TMEM16A 位于膜上，并且似乎存在物理相互作用。

埃尔·库里等人（2013）发现 RING 依赖性 E3 连接酶 RNF185（620096）在未折叠蛋白反应（UPR）过程中被转录诱导，并与 ER 相关降解（ERAD）相关。RNF185 将 CFTR 靶向 ERAD，通过在翻译过程中诱导 CFTR 蛋白泛素蛋白酶体依赖性降解来调节 CFTR 周转。进一步分析表明RNF5和RNF185在控制CFTR稳定性方面具有冗余功能。

贝内代托等人（2017）发现 Ca（2+）激活和 cAMP 刺激的 Cftr 依赖性氯离子分泌取决于 Tmem16a 的表达，因为 Tmem16a 的敲除消除了小鼠肠上皮细胞和小鼠呼吸道上皮细胞中的 Cftr 电流。对人气道上皮细胞的分析进一步证实，CFTR 和 TMEM16A 产生的 Cl-电流在功能上相互关联且相互依赖。从机制上讲，TMEM16A 增强 Ca（2+）储存释放，通过 Ca（2+）依赖性腺苷酸环化酶在 cAMP 存在的情况下为 CFTR 的激活提供 Ca（2+）。TMEM16A 还调节 CFTR 的膜表达。进一步的分析表明，CFTR 和 TMEM16A 可能在衔接蛋白的帮助下相互作用。

Montoro 等人利用单细胞 RNA 测序和体内谱系追踪研究小鼠气管上皮的组成和层次结构（2018）鉴定了一种罕见的细胞类型，即 Foxi1（601093）阳性肺离子细胞；俱乐部单元的功能因位置而异；高周转鳞状上皮结构中的一种独特细胞类型，他们称之为“小丘”；以及与疾病相关的簇细胞和杯状细胞亚群。蒙托罗等人（2018）开发了“pulse-seq”，结合了单细胞 RNA-seq 和谱系追踪，表明簇细胞、神经内分泌细胞和离子细胞持续、直接地由基底祖细胞补充。离子细胞是小鼠和人类 CFTR 转录物的主要来源。敲除小鼠离子细胞中的 Foxi1 会导致 Cftr 表达丧失，并扰乱气道液体和粘液生理学，这是囊性纤维化的特征表型。蒙托罗等人（2018）得出的结论是，通过将细胞类型特异性表达程序与关键疾病基因联系起来，他们为气道疾病建立了新的细胞叙述。

普拉斯查特等人（2018）对人支气管上皮细胞和小鼠气管上皮细胞进行了单细胞分析，以获得传导气道中细胞类型及其稳态和再生行为的全面普查。该分析揭示了代表已知和新细胞群的蜂窝状态，描绘了它们的异质性，并确定了稳态和组织修复过程中不同的分化轨迹。此外，Plasschaert 等人（2018）发现了一种新的、罕见的细胞类型，他们称之为“肺离子细胞”，它共表达 FOXI1、液泡型 H（+）-ATP 酶（V-ATP 酶）的多个亚基和 CFTR。Plasschaert 等人利用免疫荧光、信号通路调节和电生理学。

▼ 生化特征

塞罗希霍斯等人（2008）提出了 CFTR 的三维结构，通过分子建模构建并得到生化支持，其中 phe508 介导 N 端核苷酸结合结构域表面和 C 端跨膜结构域中的细胞质 Loop-4 之间的三级相互作用。这一关键的细胞质膜界面参与通道门控的调节，并解释了 CFTR 组装对细胞质 Loop-4 以及 N 端核苷酸结合域中疾病相关突变的敏感性。

冷冻电子显微镜

刘等人（2019）报告了 2 种人类 CFTR 与增强剂复合物的冷冻电子显微镜结构：一种使用 ivacaftor，分辨率为 3.3 埃，另一种使用研究药物 GLPG1837，分辨率为 3.2 埃。这两种药物虽然化学性质不同，但与跨膜区域内的同一位点结合。诱变表明，在这两种情况下，蛋白质提供的氢键对于药物识别都很重要。

▼ 分子遗传学

凯雷姆等人（1989）发现 CF 患者中大约 70% 的突变对应于 3 个碱基对的特定缺失，这导致 CF 基因推定产物（F508del; 602421.0001）氨基酸位置 508 处苯丙氨酸残基的丢失。基于与假定的疾病基因位点密切相关的 DNA 标记的单倍型数据表明，CF 突变体基因库的其余部分由多个不同的突变组成。后一小组突变等位基因（约 8%）可能会在胰腺功能充足的患者亚组中赋予残余胰腺外分泌功能。最常见的 CF 异常会导致功能域中单个氨基酸残基的丢失，这一发现表明 CF 的表型并不是由于基因产物的功能完全丧失所致。这种情况可能类似于镰状细胞病，其中β-珠蛋白基因中的特定突变子集会产生具有异常行为的改变的蛋白质。β-珠蛋白基因功能完全缺失会导致不同的表型，即β-0-地中海贫血；同样，CF 基因功能的纯合性丧失可能导致独特的表型。

特拉普内尔等人（1991）研究了用细胞刷通过纤维支气管镜回收的呼吸道上皮细胞中的 CFTR mRNA 转录本。他们发现转录本以适当的比例反映了正常等位基因和 δ-F508 等位基因。CFTR mRNA 转录本在鼻腔、气管和支气管上皮细胞中表达，每个细胞约 1 至 2 个拷贝，比咽上皮细胞高 100 倍以上。泽特林等人（1992）鉴定了一种多克隆抗体，用于检测活检的人鼻和支气管组织以及回肠绒毛组织的顶膜部分中的 CFTR 糖蛋白。蛋白质的水平通过药理学进行调节。

齐伦斯基等人（1991）在 CFTR 基因的内含子 17b 中发现了一组高度多态性的二核苷酸重复序列，位于前一个外显子下游 200 bp 处。在一组 92 个不相关的 CF 携带者中鉴定出至少 24 个等位基因，其大小范围为 7 至 56 个 TA 重复单元。非CF染色体中常见等位基因有7、30和31个二核苷酸单位，频率分别为0.22、0.19和0.12。在 TA 重复下游 167 bp 的区域中还检测到了多态性较低的二核苷酸簇（CA 重复）。该二核苷酸单元的数量从 11 到 17 个不等，并且似乎与 TA 重复序列呈反比关系。这些重复被认为可用于遗传连锁研究、为具有未知突变的 CF 家族提供咨询以及追踪各种突变 CF 等位基因的起源。莫拉尔等人（1991）和 Chehab 等人（1991）还描述了 CFTR 基因内含子内的重复。没有研究 2 个重复区域的长度之间的负相关的显着性；可能涉及长度补偿并且可能具有功能重要性。

Chalkley 和 Harris（1991）利用白细胞中 CF mRNA 的“异位”或“非法”转录来检测 CF 突变。通过使用 PCR，可以检测到其他基因的异位转录，例如肌营养不良蛋白（300377）和因子 VIII（300841）的基因。丰克内希滕等人（1992）扩展了这些观察结果，在淋巴细胞和淋巴母细胞的研究中使用 PCR 反应检测 CFTR 突变。费里等人（1992）将扩增阻滞突变系统（ARMS）应用于CFTR基因突变的检测。

切割等人（1990）通过对 20 名白人和 18 名美国黑人 CF 患者的外显子 9、10、11 和 12（编码第一个 NBF）以及外显子 20、21 和 22（编码第二个 NBF 的大部分）进行核苷酸测序，寻找 CFTR 的 2 个 NBF 中的突变。他们在外显子 11 的 30 bp 区域中发现了 4 个突变簇。其中三个突变导致 CFTR 蛋白、多重耐药蛋白和 ATP 结合膜相关转运蛋白中高度保守的残基发生氨基酸取代。第四个突变产生了提前终止信号。

为了探索 CF 患者氯转运缺陷的分子机制，Yang 等人（1993）研究了野生型、delF508（602421.0001）和 G551D（602421.0013） CFTR 在逆转录病毒转导的 L 细胞中的加工、定位和功能。他们得出的结论是，G551D 的分子病理学可以通过通道活性异常来解释，而 delF508 的缺陷除了通道功能的部分缺陷之外，还包括蛋白质的错误定位和不稳定性。他们的一些观察结果表明基于激活潜在 CFTR 的药物治疗 CF 的可能性。

引起囊性纤维化的突变不仅存在异质性，而且发病机制也各不相同。苯丙氨酸-508 的缺失似乎会通过破坏正常的生物合成过程而导致疾病，从而导致突变蛋白在内质网内滞留和降解。其他突变，例如相对常见的 gly551 突变为 asp 突变，似乎是正常加工的，因此必须通过某些其他机制引起疾病。由于 δ-F508 和 G551D 都出现在 CFTR 的预测核苷酸结合域（NBD）内，Logan 等人（1994）测试了这些突变对蛋白质核苷酸结合的影响。他们发现 G551D 和 CFTR 第二个核苷酸结合域中的相应突变，gly1349-to-asp（G1349D），导致 CFTR NBD 的核苷酸结合减少，而 δ-F508 突变并没有改变核苷酸结合。这些结果暗示 ATP 结合缺陷是导致 CF 的相对常见突变的致病机制，并表明 30 多个原核和真核核苷酸结合域中存在的高度保守区域的结构完整性可能对正常核苷酸结合至关重要。

CFTR基因第8内含子末端有一串多态性胸苷；根据该位点存在的胸苷数量（5、7 或 9），可以发现 3 种不同的等位基因（Chu 等，1991）。胸苷的数量决定了内含子 8 剪接受体位点的使用效率。当发现较短的胸苷残基时，效率会降低。因此，当存在较短的胸苷残基时，会发现更高比例的缺少外显子 9 序列的 CFTR 转录本，外显子 9 序列编码功能上重要的第一核苷酸结合结构域的一部分（Chu 等人，1993）。如果具有 arg117 至 his（R117H）突变（602421.0005）的 CFTR 基因包含 T5 等位基因，则该突变基因将导致 CF。带有 T7 等位基因的 R117H 突变 CFTR 基因可导致 CF 或 CBAVD（Kiesewetter 等，1993）。滕等人（1997）指出 T5 等位基因导致该剪接受体位点的使用效率最低。因此，来自 T5 等位基因的大多数 CFTR 转录物将缺乏外显子 9 测序。已知这种外显子 9 缺陷的 CFTR 转录物会翻译成不会成熟的 CFTR 蛋白，因此不会在上皮细胞顶膜中发挥氯离子通道的作用。在 CBAVD 患者中，该 T5 等位基因的频率比对照人群高 4 至 6 倍（参见 602421.0005）。滕等人（1997）定性和定量分析了鼻上皮和输精管细胞中的 CFTR 转录本。外显子 9 的选择性剪接已知发生在鼻上皮细胞中，也发生在输精管细胞中。这种选择性剪接的程度由 CFTR 基因内含子 8 末端 Tn 基因座上存在的等位基因决定。然而，与鼻上皮细胞相比，输精管细胞中缺少外显子 9 序列的转录物比例增加，与 Tn 基因型无关。因此，滕等人（1997）假设缺少外显子 9 序列的 CFTR 转录物比例的组织特异性差异可能导致在 CBAVD 个体中观察到的组织特异性疾病表型。与 Tn 基因型无关。因此，滕等人（1997）假设缺少外显子 9 序列的 CFTR 转录物比例的组织特异性差异可能导致在 CBAVD 个体中观察到的组织特异性疾病表型。与 Tn 基因型无关。因此，滕等人（1997）假设缺少外显子 9 序列的 CFTR 转录物比例的组织特异性差异可能导致在 CBAVD 个体中观察到的组织特异性疾病表型。

除了多态性 Tn 位点外，CFTR 基因中还描述了 120 多个多态性。库彭斯等人（1998）假设几个多态位点的特定等位基因的组合可能导致 CFTR 蛋白功能减弱甚至不足。对一般人群中具有频繁等位基因的 3 个多态性位点的分析表明，除了 Tn 基因座的已知影响外，CFTR 转录物和/或蛋白质的数量和质量还受到另外 2 个多态性位点的影响：M470V（602421.0023）和二核苷酸重复多态性（TG）m。在 T7 背景上，与（TG）10 等位基因相比，（TG）11 等位基因使缺乏外显子 9 的 CFTR 转录本的比例增加了 2.8 倍，而（TG）12 则增加了 6 倍。发现源自患者的 T5 CFTR 基因携带大量 TG 重复，而源自健康 CF 父亲的 T5 CFTR 基因则含有少量 TG 重复。此外，还发现M470 CFTR蛋白成熟得更慢，并且与V470 CFTR蛋白相比，它们的内在氯离子通道活性增加了1.7倍，这表明M470V基因座也可能作为疾病突变在T5的部分外显中发挥作用。这种多价突变基因可以解释为什么表面上正常的 CFTR 基因会导致疾病。此外，它们可能导致 CFTR 突变表型表达的变化。这项研究表明，与遗传疾病相关的多态性的遗传和功能研究将成为人们的主要兴趣，无论是单基因疾病还是复杂性状。结果发现，M470 CFTR 蛋白成熟更慢，并且与 V470 CFTR 蛋白相比，它们的内在氯离子通道活性增加了 1.7 倍，这表明 M470V 位点也可能作为疾病突变在 T5 的部分外显中发挥作用。这种多价突变基因可以解释为什么表面上正常的 CFTR 基因会导致疾病。此外，它们可能导致 CFTR 突变表型表达的变化。这项研究表明，与遗传疾病相关的多态性的遗传和功能研究将成为人们的主要兴趣，无论是单基因疾病还是复杂性状。结果发现，M470 CFTR 蛋白成熟更慢，并且与 V470 CFTR 蛋白相比，它们的内在氯离子通道活性增加了 1.7 倍，这表明 M470V 位点也可能作为疾病突变在 T5 的部分外显中发挥作用。这种多价突变基因可以解释为什么表面上正常的 CFTR 基因会导致疾病。此外，它们可能导致 CFTR 突变表型表达的变化。这项研究表明，与遗传疾病相关的多态性的遗传和功能研究将成为人们的主要兴趣，无论是单基因疾病还是复杂性状。表明 M470V 基因座也可能作为一种疾病突变在 T5 的部分外显率中发挥作用。这种多价突变基因可以解释为什么表面上正常的 CFTR 基因会导致疾病。此外，它们可能导致 CFTR 突变表型表达的变化。这项研究表明，与遗传疾病相关的多态性的遗传和功能研究将成为人们的主要兴趣，无论是单基因疾病还是复杂性状。表明 M470V 基因座也可能作为一种疾病突变在 T5 的部分外显率中发挥作用。这种多价突变基因可以解释为什么表面上正常的 CFTR 基因会导致疾病。此外，它们可能导致 CFTR 突变表型表达的变化。这项研究表明，与遗传疾病相关的多态性的遗传和功能研究将成为人们的主要兴趣，无论是单基因疾病还是复杂性状。

在 16 例播散性支气管扩张病例中，有 9 例（56%），Pignatti 等人（1996）在内含子 8（IVS8-5T）中发现了 5T 等位基因和/或 CFTR 基因突变。结果在分子遗传学水平上证实了 CF 与一种阻塞性肺病、不明原因的播散性支气管扩张之间的临床联系。同样，吉罗登等人（1997）研究了 32 名患有播散性支气管扩张症和临床孤立性呼吸综合征的患者。对所有 CFTR 基因外显子及其侧翼区域的分析表明，16 个不同等位基因中存在 13 个 CFTR 基因突变。其中 6 个突变（之前被报道为 CF 缺陷）在 9 个等位基因中被发现。4名患者为复合杂合子；6 人为突变杂合子。吉罗登等人（1997）得出结论，CFTR 基因突变可能在支气管扩张性肺病中发挥作用，

有人提出，CFTR 基因的杂合状态突变可增强对传染病的抵抗力，从而在选定人群中将突变 CFTR 等位基因维持在高水平。皮尔等人（1998）研究了伤寒是否可能是这样一种疾病。当伤寒沙门氏菌进入胃肠道上皮细胞进行粘膜下易位时，就会引发这种疾病。他们发现伤寒沙门氏菌（而不是相关的鼠类病原体鼠伤寒沙门氏菌）利用 CFTR 进入上皮细胞。表达野生型 CFTR 的细胞比表达最常见 CFTR 突变 δ-F508（602421.0001）的同基因细胞内化更多伤寒沙门氏菌。含有与 CFTR 第一个预测胞外结构域相对应的序列的单克隆抗体和合成肽可抑制伤寒沙门氏菌的摄取。与野生型 Cftr 小鼠相比，杂合 δ-F508 Cftr 小鼠将伤寒沙门氏菌转移到胃肠道粘膜下层的数量减少了 86%；δ-F508 Cftr 纯合小鼠中没有发生易位。Cftr基因型对鼠伤寒沙门氏菌的易位没有影响。免疫电镜显示，与 δ-F508 杂合小鼠相比，Cftr 野生型小鼠粘膜下层中有更多的 CFTR 结合伤寒沙门氏菌。皮尔等人（1998）得出结论，杂合子中 CFTR 水平降低会降低对伤寒的易感性。Cftr 野生型小鼠的粘膜下层中伤寒的发生率高于 δ-F508 杂合子小鼠。皮尔等人（1998）得出结论，杂合子中 CFTR 水平降低会降低对伤寒的易感性。Cftr 野生型小鼠的粘膜下层中伤寒的发生率高于 δ-F508 杂合子小鼠。皮尔等人（1998）得出结论，杂合子中 CFTR 水平降低会降低对伤寒的易感性。

范德沃斯等人（2005）检验了CFTR杂合子对伤寒具有选择性优势的假设，这可能是通过减少伤寒沙门氏菌对肠粘膜的附着而赋予的。他们对印度尼西亚伤寒流行区的患者和对照进行了 CFTR 中 2 个高度多态性标记和最常见的 CF 突变 F508del 的基因分型。与印度尼西亚 CF 发病率明显非常低的情况相一致，任何患者或对照中均不存在 F508del 突变。然而，他们发现内含子 8 中常见的多态性（16 或 17 个 CA 重复）与针对伤寒的选择性优势之间存在显着关联。

共享者等人（1998）连续研究了134名慢性胰腺炎患者（167800人）（71人患有酒精相关疾病，2人患有甲状旁腺功能亢进症，1人患有高甘油三酯血症，60人患有特发性疾病）。检查了 DNA 中 CFTR 基因的 22 个突变，这些突变占该研究进行的英格兰西北部囊性纤维化患者所有突变的 95%。他们还确定了内含子 8 中胸苷非编码序列的长度，因为序列越短，正常 CFTR mRNA 的比例就越低。没有患者的 CFTR 基因的两个拷贝均出现突变。18 名患者（13.4%），其中 12 名没有酗酒，其 1 条染色体上有 CFTR 突变，而频率为 5。在 600 名当地无亲属关系的伴侣中，有 3% 的人有囊性纤维化家族史（P 小于 0.001）。总共 10.4% 的患者在内含子 8 中具有 5T 等位基因（134 例中的 14 例），这是预期频率的两倍（P = 0.008）。4 名患者的 CFTR 突变和 5T 等位基因均为杂合子。携带 CFTR 突变的患者比未携带突变的患者更年轻（P = 0.03）。没有人同时患有鼻窦疾病、高汗液电解质浓度和低鼻电位差值，这些都可以诊断为囊性纤维化。03）。没有人同时患有鼻窦疾病、高汗液电解质浓度和低鼻电位差值，这些都可以诊断为囊性纤维化。03）。没有人同时患有鼻窦疾病、高汗液电解质浓度和低鼻电位差值，这些都可以诊断为囊性纤维化。

同样，科恩等人（1998）研究了 27 名患者（诊断时的平均年龄为 36 岁），其中 22 名是女性，她们被转诊进行特发性胰腺炎评估。对 DNA 进行了 17 个 CFTR 突变和内含子 8 中的 5T 等位基因测试。5T 等位基因降低了功能性 CFTR 的水平，并与男性遗传性不育症 CBAVD 相关。科恩等人（1998）发现 10 名特发性慢性胰腺炎患者（37%）至少有 1 个异常 CFTR 等位基因。检测到八个 CFTR 突变。3 名患者的两个等位基因均受到影响。根据汗液测试、肺活量测定或基线鼻电位差测量，这 3 名患者没有典型的囊性纤维化肺部疾病。尽管如此，每个人都有异常的鼻环 AMP 介导的氯离子转运。3 例患者的基因型分别为 delF508/野生型（602421.0001）、9T/5T（2 例）和 delF508/R117H（602421.0005）、9T/7T（1 例）。这是 CBAVD 患者中最常见的 2 种基因型。这些基因型通常不会引起肺部疾病。相比之下，delF508/R117H、9T/5T 基因型的患者存在肺部疾病。

在大约 10% 的个体中发现 CFTR 基因内含子 8 中的 5T 缩短区。为了测试 5T 附近的 TG 重复序列数量是否影响疾病外显率，Groman 等人（2004）确定了 98 名因先天性缺乏输精管而导致男性不育的患者（277180）、9 名非典型 CF 患者和 27 名未受影响的个体（生育男性）的 TG 重复次数。这项研究中的每个人的一个 CFTR 基因都存在严重的 CFTR 突变，而另一个基因则存在 5T 突变。在未受影响的个体中，78%（27 人中的 21 人）的 5T 与 11 个 TG 重复相邻，而受影响个体中的这一比例为 9%（107 人中的 10 人）。相反，91%（107 人中的 97 人）的受影响个体有 12 或 13 个 TG 重复，而未受影响个体中只有 22%（27 人中的 6 人）有 12 或 13 个 TG 重复（P 小于 0.00001）。5T 邻近 12 或 13 个 TG 重复的个体比 5T 邻近 11 个 TG 重复的个体更有可能表现出异常表型（比值比 34.0，95% CI 11.1-103.7.7，P 小于 0.00001）。因此，TG 重复次数的测定将能够更准确地预测良性与致病性 5T 等位基因。

李等人（2003）使用 CFTR 中的 11 个多态性对 117 名韩国对照者和 75 名患有支气管扩张或慢性胰腺炎的 CF 患者进行了单倍型分析。在一项病例对照研究中发现几种单倍型，特别是 Q1352H（602421.0133）、IVS8 T5（602421.0086）和 E217G（602421.0134）的单倍型与疾病相关。常见的 M470V 多态性（602421.0023）似乎影响疾病关联的强度。T5-V470 单倍型显示出比 T5-M470 更高的疾病关联性，但 V470 背景中的 Q1352H 突变显示出最强的疾病关联性。M470 背景中的非同义 E217G 和 Q1352H 突变导致 CFTR 依赖性氯电流和碳酸氢根转运活性减少 60% 至 80%。M470V 多态性变体与 Q1352H 突变相结合，完全废除了 CFTR 依赖性阴离子转运活性。结果表明，顺式多个遗传变异之间的相互作用影响了基因产物的最终功能。

布拉蒂等人。Wang 等人（2001）表明核因子 TDP43（605078）特异性结合 CFTR 前体 mRNA 的 UG 重复序列，并以这种方式促进 CFTR 外显子 9 的跳跃（2004）发现人 TDP43 的小鼠同源物也在小基因系统中抑制人 CFTR 外显子 9 剪接。布拉蒂等人（2004）描述了与模型一致的实验，其中 CFTR 内含子 8 中的 TG 重复与 TDP43 结合，而该蛋白反过来抑制外显子 9 的剪接。他们认为他们的结果为 Groman 等人的关联数据提供了机制解释（2004）以及对 TG 重复的可变表型外显率的解释。

奥德雷泽特等人（2002）通过变性高效液相色谱（DHPLC）和直接测序，对 39 名患有特发性慢性胰腺炎的法国白人患者分析了 CFTR 基因的整个编码序列和外显子/内含子连接。14例患者（35.9%）共鉴定出18个突变等位基因，其中4例为复合杂合子。重新评估后，未发现 4 个复合杂合子存在未被识别的 CF 相关肺部症状。然而，其中 2 人回顾性进行的汗液测试呈阳性。CFTR 基因内含子 8 末端胸苷多态性串的 5T 等位基因存在于 36 名测试患者中的 7 名中，等位基因频率（9.7%）比一般人群中 5% 的频率高出近 2 倍（P = 0.09）。

通过分析不同异源系统中的 delF508 CFTR，研究了囊性纤维化的分子发病机制，揭示了蛋白质成熟缺陷导致 CFTR 表达的消除。突变体 CFTR 被发现被捕获在早期野生型中间体中，无法采用蛋白酶抗性成熟构象（Cheng 等人，1990；Gregory 等人，1991；Zhang 等人，1998），该构象能够从内质网退出并在高尔基体中进行加工。Pind 等人的实验中，未成熟的 delF508 CFTR 与伴侣钙联蛋白（CANX; 114217）和 Hsp70（参见 140550）的长期相互作用（1994）和杨等人（1993）分别，表明异常蛋白质被细胞的质量控制所识别，并且泛素蛋白酶体途径的过早降解发生在前高尔基体室中（Jensen 等人，1995；Sato 等人，1998）。降低温度（Denning et al., 1992）和添加化学伴侣如甘油（Sato et al., 1996）和三甲胺-N-氧化物（Brown et al., 1996）克服了 delF508 CFTR 折叠途径中的障碍并允许正确的靶向，从而证明突变蛋白仍然能够呈现成熟构象。然而，在细胞表面，由其形成的氯离子通道显示出半衰期缩短并且开放概率和对cAMP激动剂刺激的敏感性降低。1992）和化学伴侣如甘油（Sato等人，1996）和三甲胺-N-氧化物（Brown等人，1996）的添加克服了delF508 CFTR折叠途径中的障碍并允许正确的靶向，从而证明突变蛋白仍然能够呈现成熟构象。然而，在细胞表面，由其形成的氯离子通道显示出半衰期缩短并且开放概率和对cAMP激动剂刺激的敏感性降低。1992）和化学伴侣如甘油（Sato等，1996）和三甲胺-N-氧化物（Brown等，1996）的添加克服了delF508 CFTR折叠途径中的障碍并允许正确定位，从而证明突变蛋白仍然能够呈现成熟构象。然而，在细胞表面，由其形成的氯离子通道显示出半衰期缩短并且开放概率和对cAMP激动剂刺激的敏感性降低。

卡林等人（1999）使用一组 CFTR 抗体进行免疫组织化学和免疫印迹分析，研究了来自 delF508 纯合子患者和非 CF 患者的皮肤活检以及呼吸道和肠道组织标本中的内源性 CFTR 表达。CFTR 表达在重吸收性汗管和气道粘膜下腺的管腔表面、假复层呼吸道上皮的纤毛细胞顶端、十二指肠和空肠绒毛的分离细胞以及肠杯状细胞的细胞内隔室内检测到。在 delF508 纯合子患者中，突变蛋白的表达被证明是组织特异性的。尽管 delF508 CFTR 在汗腺中检测不到，但呼吸道和肠道中的表达无法通过信号强度或定位与野生型区分开。

Welsh 和 Smith（1993）对 CFTR 突变引起囊性纤维化的机制进行了分类。根据其功能效应，将突变分为 5 类：（I）蛋白质产生缺陷；（II）蛋白质加工缺陷；（III）蛋白质调节缺陷；（IV）蛋白质电导缺陷；（V）功能性CFTR蛋白的量减少。根据临床研究，I、II 和 III 类突变与典型的严重多器官疾病相关。相比之下，IV 类和 V 类突变似乎赋予了足够的功能性 CFTR，从而产生温和的表型。

哈特等人（1999）回顾了 CF 相关突变的各种类别，并添加了一个暂定的附加 VI 类。他们认为突变可以分为两大类。第一组包括那些无法在细胞表面积累的突变体，要么是因为生物合成受损（I类和V类），要么是因为内质网折叠缺陷（II类）。属于第二类的突变体在细胞表面表达，但由于激活（IV 类）或通道电导（III 类）缺陷而无法转移氯离子。因为一些截短的 CFTR 构建体的生物合成加工和宏观氯离子通道功能似乎正常，但其成熟的复杂糖基化形式的生物稳定性显着降低，哈特等人（1999）提出了 VI 类，其中包括稳定性突变体，例如他们的实验所表征的突变体。

为了研究致病突变对 CFTR 调节功能的影响，Mickle 等人（2000）瞬时表达与 CF 或其较温和表型、先天性双侧输精管缺失相关的 CFTR 突变（277180），并确定突变的 CFTR 是否可以调节外向整流氯离子通道（ORCC）。CFTR 在第一个核苷酸结合域 δ-F508del（602421.0001）中带有 CF 相关突变，具有氯离子通道功能，但不调节 ORCC。然而，无论相关表型如何，在其他域中具有疾病相关突变的 CFTR 保留了这两种功能。因此，CFTR 调节功能丧失与疾病严重程度之间的关系对于 NBD1 来说是明显的，NBD1 是 CFTR 的一个区域，对于单独通道的调节似乎很重要。

布朗斯维尔德等人（2001）确定了 δ-F508 双胞胎和同胞的呼吸道和肠道的氯离子转运特性。在呼吸组织中，基础 CFTR 介导的氯电导的表达（由 30% 的 δ-F508 纯合子证明）被确定为轻度 CF 的阳性预测因子。在肠道组织中，4,4-二异硫氰酸芪-2,2-二磺酸（DIDS）不敏感的氯离子分泌表明功能性 CFTR 通道，与较温和的表型相关，而 DIDS 敏感的氯离子分泌主要在受影响较严重的患者中观察到。布朗斯维尔德等人（2001）得出结论，在 δ-F508 患者中，主要参与 CF 病程的器官分泌氯化物的能力可以预测 CF 表型。

博巴迪拉等人（2002）确定了 CFTR 突变在世界各地尽可能多的地区的分布，以努力了解每个地区疾病的演变并深入了解有关筛查计划的决策。尽管在世界各地发现了广泛的突变异质性，但对大多数人群中最常见的突变进行表征是可能的。发现 δ-F508 频率与地区人群 CF 发生率呈显着正相关。

原发性硬化性胆管炎（PSC；参见 109720）是一种缓慢进展的胆汁淤积性肝病，其特征是胆道纤维闭塞性炎症，导致肝硬化和门静脉高压，是肝移植的主要适应症。谢思等人（2003）指出，75% 至 80% 的病例与炎症性肠病（IBD；266600）有关，2.5% 至 7.5% 的 IBD 患者发展为 PSC（Lee 和 Kaplan，1995）。谢思等人（2003）假设 CFTR 功能障碍可以解释为什么 IBD 患者的一部分会发展为 PSC。他们前瞻性评估了 19 名 PSC 患者的 CFTR 基因型和表型，与 18 名 IBD 但无肝病患者、17 名原发性胆汁性肝硬化患者（PBC; 109720）、81 名 CF 患者和 51 名健康对照患者进行了比较。他们发现，分子和功能分析表明，PSC 杂合状态下 CFTR 异常的患病率有所增加，并得出结论，这些异常可能有助于 IBD 患者亚群中 PSC 的发展。89% 的 PSC 患者携带含有 1540G 变异（602421.0023）的基因型，导致功能性 CFTR 与 57% 的疾病对照相比降低（P = 0.03）。19 名 PSC 患者中只有 1 名既没有 CFTR 突变，也没有 1540G 变异。通过鼻电位差测试评估的 CFTR 氯离子通道功能表明，与疾病对照和健康对照相比，PSC 患者的中位异丙肾上腺素反应降低。并得出结论，这些异常可能导致部分 IBD 患者发生 PSC。89% 的 PSC 患者携带含有 1540G 变异（602421.0023）的基因型，导致功能性 CFTR 与 57% 的疾病对照相比降低（P = 0.03）。19 名 PSC 患者中只有 1 名既没有 CFTR 突变，也没有 1540G 变异。通过鼻电位差测试评估的 CFTR 氯离子通道功能表明，与疾病对照和健康对照相比，PSC 患者的中位异丙肾上腺素反应降低。并得出结论，这些异常可能导致部分 IBD 患者发生 PSC。89% 的 PSC 患者携带含有 1540G 变异（602421.0023）的基因型，导致功能性 CFTR 与 57% 的疾病对照相比降低（P = 0.03）。19 名 PSC 患者中只有 1 名既没有 CFTR 突变，也没有 1540G 变异。通过鼻电位差测试评估的 CFTR 氯离子通道功能表明，与疾病对照和健康对照相比，PSC 患者的中位异丙肾上腺素反应降低。19 名 PSC 患者中只有 1 名既没有 CFTR 突变，也没有 1540G 变异。通过鼻电位差测试评估的 CFTR 氯离子通道功能表明，与疾病对照和健康对照相比，PSC 患者的中位异丙肾上腺素反应降低。19 名 PSC 患者中只有 1 名既没有 CFTR 突变，也没有 1540G 变异。通过鼻电位差测试评估的 CFTR 氯离子通道功能表明，与疾病对照和健康对照相比，PSC 患者的中位异丙肾上腺素反应降低。

帕加尼等人（2003）表明 CFTR 基因的外显子 12 中的几个核苷酸变化诱导了不同程度的外显子跳跃，导致正常转录物水平降低。2 个自然突变（其中 1 个是 gly576 突变为 ala（G576A；602421.0061），此前被认为是中性多态性）和几个定点沉默替换就是这种情况。这种现象是由于调控元件受到干扰所致，作者将其命名为复合外显子剪接调控元件（CERES）。富含丝氨酸-精氨酸（SR）基质或增强子鉴定均无法预测 CERES 上单核苷酸取代的影响。帕加尼等人。

Pagani 等人通过测试人类 CFTR 外显子 12 的核苷酸 13 至 52 的 19 个同义变化（2005）发现，用单个同义替换诱导外显子跳跃的概率约为 30%，这表明同义替换可以影响剪接，并且在进化中不是中性的，因为它们可能受到剪接要求的限制。帕加尼等人（2005）提出基因组变异的进化选择发生在两个连续的水平上：剪接控制和蛋白质功能优化。

阿兹纳雷斯等人（2003）研究了 2 个 CF 致病突变对 CFTR 基因外显子 13 中假定的外显子剪接增强子（ESE）功能的影响。两种突变都以预测的方式引起异常剪接，支持了假定的 ESE 序列在前 mRNA 剪接中的作用。此外，包括 D648V（602421.0097）在内的 3 个突变通过改善 2 个隐秘 3 素剪接位点的聚嘧啶束，导致外显子 13 的异常剪接。2 个剪接因子 Tra2-α（TRA2A; 602718）和 SF2/ASF（SFRS1; 600812）的相对水平改变了一些外显子 13 疾病突变的剪接效果。作者提出，CF 的严重程度可能通过 CFTR 前 mRNA 剪接保真度的变化来调节。

奥德雷泽特等人（2004）报道了通过短荧光片段定量多重 PCR（QMPSF）对 CFTR 基因的 27 个外显子进行大型基因组重排的首次系统筛选。尽管许多 CFTR 疾病等位基因之前已被鉴定，但在某些人群中仍有高达 30% 的疾病等位基因有待鉴定，并且有人认为，总体基因组重排可以解释这些未鉴定的等位基因。奥德雷泽特等人（2004）研究了一个由 39 名携带至少 1 个未识别等位基因的经典 CF 患者组成的特征明确的队列。使用 QMPSF，大约 16% 的先前未识别的 CF 突变等位基因被鉴定和表征，包括 5 个新突变（1 个大缺失和 4 个插入/缺失）。这5个突变的断点被精确确定。尽管非同源重组可以用来解释所有 5 种复杂病变，但每种突变似乎都是通过不同的机制产生的。其中一个插入/缺失非常不寻常，因为它涉及插入与具有逆转录转座能力的 LINE-1 元件部分同源的 41 bp 短序列。奥德雷泽特等人（2004）提出这种超短 LINE-1 元件（称为“连字符元件”）的插入可能构成与人类遗传疾病相关的新型突变。其中一个插入/缺失非常不寻常，因为它涉及插入与具有逆转录转座能力的 LINE-1 元件部分同源的 41 bp 短序列。奥德雷泽特等人（2004）提出这种超短 LINE-1 元件（称为“连字符元件”）的插入可能构成与人类遗传疾病相关的新型突变。其中一个插入/缺失非常不寻常，因为它涉及插入与具有逆转录转座能力的 LINE-1 元件部分同源的 41 bp 短序列。奥德雷泽特等人（2004）提出这种超短 LINE-1 元件（称为“连字符元件”）的插入可能构成与人类遗传疾病相关的新型突变。

二核苷酸重复是真核基因组普遍存在的特征。当在剪接信号附近发现二核苷酸重复序列时，其高度可变的性质使其成为 RNA 剪接修饰剂特别有趣的候选者。影响剪接的可变二核苷酸重复的一个例子是位于CFTR基因外显子9的剪接受体中的TG重复。较高的重复次数会导致外显子 9 剪接效率降低，并且在某些情况下，全长转录本的减少足以导致由于先天性双侧输精管缺失（277180）或非经典囊性纤维化而导致男性不育。Hefferon 等人使用 CFTR 小基因系统（2004）研究了 TG 片段变异，并观察到体内观察到的二核苷酸重复次数与外显子 9 剪接效率之间的相同相关性。将TG二核苷酸束放置在具有随机序列的小基因中，消除了外显子9的剪接。用可以自我碱基配对的序列替换TG束表明RNA二级结构的形成与有效剪接相关。然而，拼接效率与此类结构的预测热力学稳定性成反比，表明中间稳定性是最佳的。最后，用不同长度的 TA 重复替换证实了 RNA 二级结构的稳定性（而不是序列内容）与剪接效率相关。赫弗伦等人（2004）得出结论，二核苷酸重复可以形成对 RNA 剪接效率和临床表型具有不同影响的二级结构。

黄等人（2003）描述了一名父亲来自台湾、母亲来自越南的孩子患有胰腺功能不全的 CF。该孩子有 2 个不同的无效突变，即外显子 1 中的 glu7 到 ter（602421.0131）和 1 bp 插入 989A（602421.0132），这会导致移码和 306 个氨基酸的 CFTR 蛋白截短。黄等人（2003）评论了东亚 CF 患者与其他种族背景的患者没有共同突变的事实。即使在东亚人中，中国患者的 CFTR 突变谱也与日本患者不同。

张等人（2007）在 78 名中国/台湾特发性慢性胰腺炎（ICP; 167800）患者中，等位基因总数的 14.1% 和 24.4% 中发现了 CFTR 基因突变，而等位基因总数中的突变率为 4.8%，200 名匹配对照中的等位基因突变率为 9.5%。研究结果表明，CFTR 突变杂合携带者患 ICP 的风险增加。发现的突变与西方国家通常观察到的突变不同。具有 12 或 13 个 TG 重复的 T5 等位基因与 ICP 患者的发病年龄较早显着相关，尽管该等位基因的频率在患者和对照之间没有差异。

孙等人（2006）分析了与内含子 8 中的 5T 变体和外显子 10 中的密码子 470 相邻的多态性 TG 二核苷酸重复。为本研究选择的患者的 5T 变体和主要囊性纤维化突变 δ-F508 均呈阳性。几乎所有 δ-F508 突变都发生在 10TG-9T-470M 单倍型中。因此，可以确定反式5T变体的单倍型。在分析的 74 个样品中，41 个（55%）为 11TG-5T-470M，31 个（42%）为 12TG-5T-470V，2 个（3%）为 13TG-5T-470M。在他们掌握临床信息的 49 例病例中，Sun 等人（2006）报告称，17.6% 的女性（34 人中的 6 人）和 66.7% 的男性（15 人中的 10 人）表现出类似非典型囊性纤维化的症状。女性外显率最高的单倍型（42%，即 12 人中的 5 人）和男性外显率超过 80%（6 人中的 5 人）的单倍型是 12TG-5T-470V。作者还评估了 12 名患有先天性双侧输精管缺失且 5T 变异呈阳性的男性；12 个中的 10 个具有 12TG-5T-470V 单倍型。孙等人（2006）的结论是，总体而言，5T 变异在女性中的临床后果比之前估计的要温和。5T 变体的临床表现与 5T-12TG-470M 单倍型相关。

阿隆索等人（2007）分析了 1,954 个西班牙囊性纤维化等位基因，以确定突变的分子谱。商业面板的检测能力有限，导致仅识别出 76% 的等位基因。更灵敏的检测确定了 12 个频率高于 1% 的突变，其中 F508del 突变是最常见的，出现在 51% 的等位基因上。在西班牙人群中，需要18个突变才能达到80%的检出率。一次观察到 51 个突变（42%）。阿隆索等人（2007）总共鉴定出 121 个致病突变，占 CF 等位基因的 96%。

氨基糖苷类抗生素的作用

除了抗菌活性外，氨基糖苷类抗生素还可以通过允许氨基酸掺入代替终止密码子来抑制过早终止密码子，从而允许翻译继续到转录本的正常末端。翻译终止机制在大多数生物体中高度保守，几乎总是由琥珀色（UAG）、赭色（UAA）或蛋白石（UGA）终止密码子发出信号。终止密码子周围的核苷酸序列在决定翻译终止效率方面具有重要作用。氨基糖苷类抗生素可以降低翻译的保真度，主要是通过抑制核糖体“校对”，这是一种排除不匹配的氨酰基-tRNA 掺入多肽链的机制。

霍华德等人（1996）证明用低剂量的氨基糖苷类抗生素处理细胞可以抑制 2 个 CFTR 相关的终止突变。其他人在携带 CFTR 无义突变的培养细胞中证明了这种效应，并与小鼠肌营养不良症的终止突变有关，以及在体外的 Hurler 综合征（607014）、胱氨酸病（219800）和其他疾病中的作用。

Bedwell 等人在携带 CFTR W1282X（602421.0022）突变的 CF 支气管细胞系中（1997）证明，用氨基糖苷类G418和庆大霉素处理可以恢复CFTR表达，如cAMP激活的氯电流的重新出现、顶端质膜上CFTR蛋白的恢复以及W1282X等位基因的CFTR mRNA水平丰度的增加所表明的。

威尔尚斯基等人（2003）对 CFTR 终止突变的患者进行了鼻内庆大霉素双盲安慰剂对照交叉试验，与 δ-F508 突变纯合子患者进行比较。在基线和每次治疗后测量鼻电位差。庆大霉素治疗使 19 名携带终止突变的患者的基础电位差显着降低，并对不含氯化物的异丙肾上腺素溶液产生显着反应。庆大霉素对鼻电位差的这种影响发生在终止突变纯合子和杂合子患者中，但 δ-F508 纯合子患者中则没有。庆大霉素治疗后，

▼ 动物模型

塔塔等人（1991）克隆了人类 CFTR 基因的小鼠同源物。

麦康比等人（1992）使用表达序列标签来鉴定人类基因的同源物，包括秀丽隐杆线虫中的 CFTR 和 LDL 受体基因（606945）。他们认为，由于秀丽隐杆线虫拥有关于该生物体的物理和遗传图谱的广泛信息，因此对于研究正常和突变基因的功能可能具有独特的优势。Waterston 等人更广泛地应用了相同的方法（1992）他通过对 cDNA 文库的研究，从估计的 15,000 个秀丽隐杆线虫基因中鉴定出了大约 1,200 个基因。超过 30% 的推断蛋白质序列与数据库中现有的序列具有显着相似性。

泽赫等人（1995）指出 F508del（602421.0001）突变破坏了 CFTR 的生物合成过程，使该蛋白质保留在内质网中，然后被降解。因此，受影响的上皮细胞在顶膜中缺乏 CFTR，并且缺乏 cAMP 刺激的氯离子渗透性。多林等人（1992）和 Snouwaert 等人（1992）以及其他人破坏了小鼠 CFTR 基因，产生了缺乏 CFTR 或表达量大大减少的野生型蛋白的无效突变小鼠。为了了解该疾病的病理生理学并评估新疗法，Zeiher 等人（1995）使用靶向策略将F508del突变引入小鼠CFTR基因中。鼠CFTR与人CFTR有78%相同，并且它在残基508处含有苯丙氨酸，其两侧有28个与人CFTR相同的氨基酸。他们可以证明来自纯合子 F508del 小鼠的受影响上皮在顶膜中缺乏 CFTR 并且是氯离子不可渗透的。百分之四十的纯合动物存活到成年，并表现出在人类疾病和 CFTR 缺失小鼠中发现的多种异常。

范多宁克等人（1995）使用“hit-and-run”诱变程序生成了具有 phe508del 突变的 CF 小鼠模型。与类似模型相比，在该模型中，内含子结构没有受到干扰（Zeiher 等，1995；Colledge 等，1995）。法国等人（1996）证明，在这种 CF 模型中，突变体 CFTR 在体内不能有效地加工成完全糖基化形式。然而，突变蛋白在低温培养的细胞质膜中表达为功能性氯离子通道。此外，他们还发现小鼠 phe508del-CFTR 通道的电生理特征与正常通道没有区别。在纯合突变小鼠中，他们没有观察到遗传背景对残留氯离子通道活性水平的显着影响。

狄金森等人（2002）使用“hit-and-run”双重组程序在小鼠 Cftr 基因中复制了 G480C 突变（602421.0083）。G480C囊性纤维化小鼠模型表达G480C突变体转录物的水平与野生型Cftr相当。纯合突变小鼠具有生育能力，并且具有正常的存活率、体重、牙齿颜色，并且没有盲肠阻塞的证据，尽管肠道中的杯状细胞轻度肥大。对突变蛋白的分析表明，大部分 G480C CFTR 加工异常，并且在肠细胞顶膜中未检测到 G480C CFTR 特异性免疫染色。这些小鼠的生物电表型揭示了器官特异性的电生理效应。与 δ-F508“肇事逃逸”纯合子相比，

对于治疗 CF 的任何基因替代策略来说，重要的是识别肺环境内需要纠正的细胞类型，并指示这是否足以恢复正常的炎症反应和细菌清除。欧申迪等人（2002）生成的 G551D CF 小鼠在 2 个组织区室中转基因表达人类 CFTR 基因，先前已证明可介导 CFTR 依赖性炎症反应：肺上皮和肺泡巨噬细胞。慢性肺部铜绿假单胞菌感染后，与对照 CF 动物相比，具有上皮表达（但非巨噬细胞特异性）CFTR 的 CF 小鼠在病原体清除和炎症标志物方面表现出改善。

迪等人（2006）发现 Cftr -/- 小鼠的肺泡巨噬细胞保留了吞噬和产生氧化爆发的能力，但表现出杀死内化细菌的缺陷。来自 Cftr -/- 巨噬细胞的溶酶体未能酸化，尽管它们保留了与新生吞噬体的正常融合能力。迪等人（2006）提出CFTR有助于溶酶体酸化，而在没有CFTR的情况下，吞噬溶酶体的酸化效果很差，从而提供了有利于细菌复制的环境。

δ-F508 CFTR 突变导致产生错误折叠的 CFTR 蛋白，该蛋白保留在内质网中并被靶向降解。姜黄素是咖喱香料姜黄的主要成分，是一种无毒的钙腺苷三磷酸酶泵抑制剂，可以安全地对人体给药。伊根等人（2004）发现，对纯合 δ-F508 Cftr 小鼠口服姜黄素，其剂量按体重计算，与人类良好耐受的剂量相当，纠正了这些动物特有的鼻电位差缺陷。在 CFTR 基因完全敲除的纯合小鼠中没有观察到这些效应。姜黄素还诱导转染的幼仓鼠肾细胞质膜中 δ-F508 CFTR 蛋白的功能性出现。伊根等人。

青春期延迟在囊性纤维化患者中很常见，通常归因于慢性疾病和/或营养不良。然而，据报道，即使在良好的营养和临床状态下，青春期延迟也是 CF 的一个特征（Johannesson 等，1997）。这一发现以及 Cftr 在大鼠大脑、人类下丘脑和促性腺激素释放激素分泌线中表达的证据提出了这样一种可能性：囊性纤维化的青春期延迟可能直接源于影响下丘脑-垂体-性腺轴的 Cftr 功能的改变。为了检验这一假设，Jin 等人（2006）研究了 CF 小鼠模型的青春期时间，该模型被设计为产生截短的 Cftr mRNA，称为 S489X。患有慢性炎症和胃肠道疾病的纯合基因敲除小鼠，与野生型动物相比，它们生长得更慢，青春期开始得更晚。金等人（2006）预计，没有临床 CF 表型的敲除杂合子可能会表现出中间的青春期时间。然而，他们发现，通过阴道开口（VO）评估，这些小鼠的青春期开始时间比野生型更早。这些发现在第二个孤立的 CF 模型中得到了证实，该模型被设计用于在小鼠中产生 δ-F508 突变。与野生型动物相比，纯合子再次表现出较晚的青春期时间，而杂合子则表现出较早的 VO。这些数据进一步证明Cftr可以直接调节生殖内分泌轴，并提出杂合子突变携带者可能具有生殖优势的可能性。金等人（2006）预计，没有临床 CF 表型的敲除杂合子可能会表现出中间的青春期时间。然而，他们发现，通过阴道开口（VO）评估，这些小鼠的青春期开始时间比野生型更早。这些发现在第二个孤立的 CF 模型中得到了证实，该模型被设计用于在小鼠中产生 δ-F508 突变。与野生型动物相比，纯合子再次表现出较晚的青春期时间，而杂合子则表现出较早的 VO。这些数据进一步证明Cftr可以直接调节生殖内分泌轴，并提出杂合子突变携带者可能具有生殖优势的可能性。金等人（2006）预计，没有临床 CF 表型的敲除杂合子可能会表现出中间的青春期时间。然而，他们发现，通过阴道开口（VO）评估，这些小鼠的青春期开始时间比野生型更早。这些发现在第二个孤立的 CF 模型中得到了证实，该模型被设计用于在小鼠中产生 δ-F508 突变。与野生型动物相比，纯合子再次表现出较晚的青春期时间，而杂合子则表现出较早的 VO。这些数据进一步证明Cftr可以直接调节生殖内分泌轴，并提出杂合子突变携带者可能具有生殖优势的可能性。然而，他们发现，通过阴道开口（VO）评估，这些小鼠的青春期开始时间比野生型更早。这些发现在第二个孤立的 CF 模型中得到了证实，该模型被设计用于在小鼠中产生 δ-F508 突变。与野生型动物相比，纯合子再次表现出较晚的青春期时间，而杂合子则表现出较早的 VO。这些数据进一步证明Cftr可以直接调节生殖内分泌轴，并提出杂合子突变携带者可能具有生殖优势的可能性。然而，他们发现，通过阴道开口（VO）评估，这些小鼠的青春期开始时间比野生型更早。这些发现在第二个孤立的 CF 模型中得到了证实，该模型被设计用于在小鼠中产生 δ-F508 突变。与野生型动物相比，纯合子再次表现出较晚的青春期时间，而杂合子则表现出较早的 VO。这些数据进一步证明Cftr可以直接调节生殖内分泌轴，并提出杂合子突变携带者可能具有生殖优势的可能性。杂合子比野生型动物表现出更早的 VO。这些数据进一步证明Cftr可以直接调节生殖内分泌轴，并提出杂合子突变携带者可能具有生殖优势的可能性。杂合子比野生型动物表现出更早的 VO。这些数据进一步证明Cftr可以直接调节生殖内分泌轴，并提出杂合子突变携带者可能具有生殖优势的可能性。

有关 CF 动物模型的更多信息，请参阅 219700。

为了研究当细菌落在新生儿 CF 气道的原始表面时影响消除的异常情况，Pezzulo 等人（2012）研究了固定在固体网格上并放置在气道表面的单个细菌的生存能力。作为模型，他们研究了 CF 猪，这些猪会自发地出现 CF 肺部疾病的标志性特征。出生时，他们的肺部没有感染和炎症，但根除细菌的能力较低。佩祖洛等人（2012）表明，在新生野生型猪中，气道表面液体（ASL）薄层从肺部取出后，可迅速杀死体内细菌，并且在原代上皮培养物中也能杀死细菌。缺乏 CFTR 会降低细菌杀灭率。佩祖洛等人（2012）发现 CF 猪的 ASL pH 值呈酸性，降低 pH 值会抑制 ASL 的抗菌活性。降低 ASL pH 值可减少野生型猪中的细菌杀灭，相反，增加 ASL pH 值可挽救 CF 猪中的细菌杀灭率。佩祖洛等人（2012）得出的结论是，他们的结果将最初的宿主防御缺陷与 CFTR 的丧失直接联系起来，CFTR 是一种促进碳酸氢根转运的阴离子通道。没有CFTR，气道上皮碳酸氢盐分泌就有缺陷；ASL pH 值下降并抑制抗菌功能，从而削弱对进入新生肺部的细菌的杀灭作用。佩祖洛等人（2012）还得出结论，增加 ASL pH 值可能会预防 CF 患者的初始感染，并且测定细菌杀灭能力可以报告治疗干预措施的益处（2012）得出的结论是，他们的结果将最初的宿主防御缺陷与 CFTR 的丧失直接联系起来，CFTR 是一种促进碳酸氢根转运的阴离子通道。没有CFTR，气道上皮碳酸氢盐分泌就有缺陷；ASL pH 值下降并抑制抗菌功能，从而削弱对进入新生肺部的细菌的杀灭作用。佩祖洛等人（2012）还得出结论，增加 ASL pH 值可能会预防 CF 患者的初始感染，并且测定细菌杀灭能力可以报告治疗干预措施的益处（2012）得出的结论是，他们的结果将最初的宿主防御缺陷与 CFTR 的丧失直接联系起来，CFTR 是一种促进碳酸氢根转运的阴离子通道。没有CFTR，气道上皮碳酸氢盐分泌就有缺陷；ASL pH 值下降并抑制抗菌功能，从而削弱对进入新生肺部的细菌的杀灭作用。佩祖洛等人（2012）还得出结论，增加 ASL pH 值可能会预防 CF 患者的初始感染，并且测定细菌杀灭能力可以报告治疗干预措施的益处。从而削弱了对进入新生儿肺部的细菌的杀灭作用。佩祖洛等人（2012）还得出结论，增加 ASL pH 值可能会预防 CF 患者的初始感染，并且测定细菌杀灭能力可以报告治疗干预措施的益处。从而削弱了对进入新生儿肺部的细菌的杀灭作用。佩祖洛等人（2012）还得出结论，增加 ASL pH 值可能会预防 CF 患者的初始感染，并且测定细菌杀灭能力可以报告治疗干预措施的益处。

▼ 历史

CFTR 是 Mashal 等人使用的基因之一（1995）测试他们使用噬菌体解离酶进行突变检测的方法，其在体内的功能是切割分支DNA，并且具有识别双链DNA中不匹配碱基并在不匹配处切割DNA的特性。Youil 等人将这种新方法称为酶错配裂解（EMC）（1995）孤立开发了该方法，利用解离酶的这一特性来检测给定位点杂合的个体。放射性标记的 DNA 在异源双链 DNA 的错配位点被解离酶裂解，并在凝胶上监测消化情况。因此，改变的存在和估计位置都被揭示。人们可能认为解离酶是一种仅识别突变的限制性内切酶。

▼ 等位基因变异体（138 个选定示例）：

.0001 囊性纤维化
支气管扩张伴或不伴汗氯化物 1 升高，包括
CFTR、PHE508DEL 的修饰符（rs113993960）

Kerem 等人在患有囊性纤维化（CF; 219700）的个体中（1989）鉴定出 CFTR 基因外显子 10 中 3 个碱基对的缺失，导致密码子 508（δ-F508）处苯丙氨酸的缺失。发生δ-F508突变的外显子已被修正为外显子11；参见，例如，Sharma 等人（2014）。

欧洲 CF 遗传学工作组（1990）发表了有关欧洲 δ-F508 突变分布的信息。这些数据（用一张有用的地图来说明）表明整个欧洲存在显着的变化，从东南部（土耳其）的低值 30% 到西北部的高值（例如丹麦的 88%）。该小组认为，CF 基因的遗传可能伴随着早期农民从中东开始的迁移，慢慢向欧洲西北部推进。该基因所赋予的选择优势可能有利于该基因的扩散。已证明与所谓的单倍型 B 具有很强的关联性。讨论了“搭便车”的可能性，即邻近基因的影响。罗森等人（1990）在魁北克省城市法裔加拿大家庭的 CF 染色体中 71%、萨格奈湖圣让地区家庭的 CF 染色体中 55% 以及路易斯安那州阿卡迪亚家庭的 70% 中发现了 δ-F508 突变。De Braekeleer（1991）估计 Saguenay-Lac-Saint-Jean 地区出生时囊性纤维化的发生率为 1/926，携带率为 1/15。对于同一地区，Daigneault 等人（1991）报道CF在出生时的活产率为1/902，携带率为1/15。罗森等人（1992）发现 58% 的 Saguenay-Lac-Saint-Jean CF 家族中存在 δ-F508 突变，其中 23% 发现密码子 621 后的 G-to-T 供体剪接位点突变，8% 发现 A455E 突变（602421.0007）。后两种突变在魁北克城市家庭中未发现。这进一步证明了创始人效应的作用。Kerem 等人在 293 名患者中（1990）发现 F508 缺失纯合子的人在较早的年龄就被诊断出囊性纤维化，并且胰腺功能不全的频率更高。99% 的纯合子患者存在胰腺功能不全，72% 的杂合子缺失患者存在胰腺功能不全，只有 36% 的其他突变患者存在胰腺功能不全。沃特斯等人（1991）研究了比利时 CF 患者中 δ-F508 突变的频率。该突变存在于 36 个不相关家族的 80% CF 染色体中。该群体中 93% 携带 δ-F508 突变的 CF 染色体也携带单倍型 B。吉尔等人（1991）描述了一种有效筛选 δ-F508 突变杂合子的策略。他们证明 PCR 可以在多达 49 个不相关的 DNA 样本池中检测出杂合子。勒勒等人（1992）报道称 δ-F508 突变占犹太 CF 等位基因的 33.8%。

巴斯克人被认为是欧洲最古老的人口之一，在旧石器时代晚期在西欧定居。Euskera 是巴斯克语，被认为是前印欧语系，起源于欧洲的第一批定居者。delF508突变在欧洲的分布存在差异，北欧的频率较高，南欧的频率较低，这归因于新石器时代从中东迁徙的早期农民对该突变的遗传。然而，在巴斯克省发现这种突变的频率非常高，CF 的发病率约为 4,500 分之一。Casals 等人在一项针对巴斯克省 45 个 CF 家庭的研究中（1992）发现delF508突变的频率在纯巴斯克血统个体的染色体中为87%，在混合巴斯克血统个体的染色体中为58%。卡萨尔斯等人（1992）提出 delF508 突变在一万多年前就存在于欧洲，当时的农业移民稀释了突变，而不是引入突变。巴拉比奥等人（1990）描述了用于诊断苯丙氨酸 508 缺失的等位基因特异性扩增方法。Grebe 等人在美国西南部的普韦布洛和纳瓦霍美洲原住民中（1992）在 12 名受影响个体中没有发现 delF508 突变。临床上，6 名受影响个体存在生长缺陷，5 名（均来自祖尼普韦布洛）患有严重 CF 表型。6 名患有 CF 的 Zunis 中的 4 名也是小头畸形，这是以前在 CF 患者中未发现的发现。Casals 等人对 640 个西班牙囊性纤维化家族进行了分析（1997）发现 75 个突变占 CF 染色体的 90.2%，这是一个非常高的杂合性。δ-F508突变的频率为53.2%。其次最常见的突变是 gly542 突变为 ter（602421.0009），频率为 8.43%。

Russo 等人使用位于内含子中的 CFTR 基因的 3 个基因内微卫星（1995）评估了意大利受试者总共 377 个 CF 和 358 个正常染色体上每个标记与各种 CF 突变之间的连锁不平衡。结果被认为与所有 del508 染色体均源自单个突变事件的假设一致。同样的假设对于其他 3 个突变也成立，这些突变可能比 del508 起源更晚。

格雷布等人（1994）对美国西南部 129 名患有囊性纤维化的西班牙裔个体进行了分子遗传学分析。只有 46%（129 人中的 59 人）携带突变 F508del（一般人群中的频率为 67.1%）。

De Rose 等人在 69 名因 delF508 突变纯合性而患有 CF 的意大利患者中进行了研究（2005）发现那些同时携带免疫球蛋白 Fc-γ 受体 II 基因 R131 等位基因（FCGR2A；参见 146790.0001）的人，获得慢性铜绿假单胞菌感染的风险增加 4 倍（p = 0.042）。德罗斯等人（2005）表明 FCGR2A 基因座变异性导致 CF 患者的这种感染易感性。

Fajac 等人在一名患有特发性支气管扩张症（BESC1; 211400）且汗液氯化物升高但鼻电位差正常且携带杂合 F508del CFTR 突变的 62 岁女性中进行了研究（2008）还鉴定了 SCNN1B 基因中错义突变的杂合性（600760.0015）。患者 1 秒用力呼气量（FEV1）为预测值的 89%。法雅克等人（2008）得出结论，SCNN1B 的变异可能对钠通道功能有害并导致支气管扩张，特别是对于同时携带 CFTR 基因突变的患者。

冲米田等人（2010）确定了外周蛋白质质量控制网络的组成部分，该网络从质膜上去除含有 F508del 突变的未折叠 CFTR。Okiyoneda 等人根据他们的结果和不同亚细胞位置的蛋白抑制机制（2010）提出了一个模型，其中 CFTR 未折叠细胞质区域的识别由 HSC70（600816）与 DNAJA1（602837）协同介导，并可能由 HSP90 机制（140571）介导。与伴侣-共伴侣复合物的长时间相互作用会招募 CHIP（607207）-UBCH5C（602963），并导致构象受损的 CFTR 泛素化。这种泛素化可能受到其他 E3 连接酶和去泛素化酶活性的影响，最终分别由 Ub 结合网格蛋白接头和转移（ESCRT）机械所需的内体分选复合体介导的加速内吞作用和溶酶体递送。Hutt 和 Balch（2010）在附带的观点中评论说，蛋白质稳态网络维持的“阴阳”平衡对于正常细胞、组织和有机体生理学至关重要。

在来自美国的 1,482 名 Schmiedeleut（S-leut） Hutterites 中，Chong 等人（2012）发现 CFTR 基因中 phe508del 突变有 32 个杂合子，没有纯合子，频率为 0.022，即 45.5 分之一。该突变的频率低于一般人群的突变频率，即每 30 人中就有 1 人发生这种突变。

潘科等人（2015）首次报道了 CFTR 和 δ-F508 CFTR 相互作用组及其在温度变化和组蛋白脱乙酰酶抑制过程中的动态。通过使用一种新颖的深层蛋白质组学分析方法，他们鉴定了 638 个单独的高置信度 CFTR 相互作用子，并发现了 δ-F508 缺失特异性相互作用组，该相互作用组在救援后被广泛重塑。对相互作用组重塑的详细分析确定了关键的新型相互作用因子，其损失促进了原发性囊性纤维化上皮细胞中的 δ-F508i CFTR 通道功能，或者对 CFTR 生物发生至关重要。Pankow 等人的结果（2015）证明 δ-F508 CFTR 相互作用的全局重塑对于救援至关重要，

临床试验

温赖特等人（2015）进行了两项 3 期、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估 CFTR 校正剂 lumacaftor（VX-809）与 CFTR 增强剂 ivacaftor（VX-770）联合使用的效果。总共 1,108 名 12 岁或以上 Phe508del CFTR 突变纯合患者被随机分配接受 lumacaftor（600 mg 每天一次或 400 mg 每 12 小时）联合 ivacaftor（250 mg 每 12 小时）或匹配安慰剂治疗 24 周。主要终点是第 24 周时预测的 1 秒用力呼气量（FEV1）百分比相对于基线的绝对变化。在这两项研究中，主要终点都有显着改善。活性药物和安慰剂之间的 FEV1 百分比平均绝对改善差异为 2.6 至 4.0 个百分点（p 小于 0.001），对应于平均相对治疗差异为 4.3 至 6.7%（p 小于 0.001）。汇总分析显示，治疗组的肺部症状加重率比安慰剂组低 30% 至 39%。此外，治疗组中导致住院或使用静脉注射抗生素的事件发生率较低。治疗组和安慰剂组的不良事件发生率相似。接受lumacaftor-ivacaftor治疗的患者中，因不良事件而停药的比例为4.2%，而接受安慰剂治疗的患者中，这一比例为1.6%。温赖特等人（2015）得出的结论是 CFTR 校正器和增强器的组合，

.0002 囊性纤维化
CFTR，ILE507DEL

Kerem 等人在一名囊性纤维化患者（CF; 219700）中（1990）检测到 CFTR 基因中 3 bp 的缺失，导致 506 或 507 位异亮氨酸缺失（δ-I507）。纳尔逊等人（1991）在 2 名患有严重胰腺功能不全的同胞中发现了相同的纯合状态突变。奥罗斯科等人（1994）评论了在具有 F508del 的复合杂合子中识别 ile507-to-del 突变的困难。

.0003 囊性纤维化
CFTR，GLN493TER

Kerem 等人在一名囊性纤维化患者（CF; 219700）中（1990）检测到 CFTR 基因外显子 10 中核苷酸 1609 的 C 到 T 变化，导致位置 493（Q493X）过早停止。

.0004 囊性纤维化
CFTR，ASP110HIS

使用Orita等人开发的鉴定单链构象多态性（SSCP）的方法（1989），迪安等人（1990）鉴定了与轻度囊性纤维化相关的 3 种不同突变（CF; 219700）。所有 3 个突变都用极性较小的残基替换了带电氨基酸，并导致分子的推定跨膜部分发生变化。研究发现，突变的氨基酸在啮齿动物和两栖动物中都是保守的，并且位于 CFTR 的一个区域，据信该区域在膜中形成通道。在被鉴定为 BOS-7 的家族中，外显子 4 中的 C 至 G 颠换将天冬氨酸残基替换为组氨酸（D110H）（用于识别 SSCP 的 Orita 方法涉及扩增放射性标记 DNA 的 100-400 bp 片段，随后将其变性并进行高分辨率电泳，非变性丙烯酰胺凝胶。在这些条件下，DNA 片段的每条链都可以以独特的构象自行折叠。DNA 片段内的突变通常会改变分子的二级结构并影响其电泳迁移率。）

.0005 输精管囊性纤维化
，先天性双侧缺失，包括
CFTR、ARG117HIS

Dean 等人在 2 个可能不相关的轻度囊性纤维化家族中（CF; 219700）（1990）在 CFTR 基因的外显子 4 中发现了 482G-A 转变，导致 arg117 到 his（R117H）的取代。

热尔韦等人（1993）报道称，23 名先天性输精管缺失患者中有 4 名存在 R117H 突变（CBAVD; 277180）。三名患者具有 R117H 和 delF508 的复合杂合子（602421.0001），而第四名患者则具有 R117H 和 2322delG 的复合杂合子。23 名患者均未出现肺部囊性纤维化证据。5 名没有 delF508 突变的患者除了没有输精管外，还存在单侧肾发育不全；这些患者可能代表不同的独特子集。比恩韦努等人（1993）首次描述了一名因先天性双侧输精管缺失而导致不育的 30 岁法国男性 R117H 突变的纯合性。受试者没有呼吸系统或胰腺受累，并且汗液电解质值正常。

基塞韦特等人（1993）提出的证据表明，R117H 突变的染色体背景对产生的表型具有深远的影响。根据内含子 8 剪接受体位点中多嘧啶束长度的变化，观察到了 CFTR 的三种长度变异，其具有不同程度的外显子 9 剪接（Chu 等人（1991，1993））。在内含子 8 的剪接受体位点前面发现了不同长度的胸苷（T）序列（5、7 或 9T）。5T 变体存在于白人群体中 5% 的 CFTR 等位基因中，几乎只产生（95%）外显子 9 减去 RNA。这种 T 束多态性对 CFTR 基因表达的影响也通过其与 R117H 突变的关系得到了证明：R117H（5T）存在于胰腺功能充足的典型 CF 患者中；R117H（7T）与 CBAVD 相关。R117H 突变已在 CF 患者、先天性双侧输精管缺失的男性和无症状女性中报道。此外，人群筛查发现这种 CF 突变携带者数量比预期高 19 倍。这种情况与戈谢病的情况进行了比较，戈谢病中与错义突变相关的神经疾病的严重程度似乎会因同一等位基因中额外的错义突变而改变（Latham 等，1990）。

怀特等人（2001）报道了一名健康的 29 岁女性，她被发现是 R117H/delF508 杂合子。患者患有特应性哮喘和不孕症，但身高和体重正常，没有 CF 肺部症状。对多胸苷束的分析表明，R117H 突变与 7T 束顺式，而 δ-F508 突变与 9T 束顺式。作者得出结论，poly-T 研究对于任何发现有 R117H 突变的患者都很重要，并建议对此类家庭进行遗传咨询时要谨慎。

索文-罗宾内特等人（2009）报道了法国一项国家合作研究的结果，该研究旨在建立与 R117H 相关的总体表型并评估 R117H+F508del 基因型的疾病外显率。在法国人群的 184 名 R117H+F508del 个体（包括 72 名新生儿）中，疾病表型主要为轻度；1 名儿童患有典型的囊性纤维化，3 名成人患有严重的肺部症状。在 5,245 名无 CF 家族史的健康成年人中，F508del 等位基因患病率为 1.06%，R117H;T7 为 0.27%，R117H;T5 低于 0.01%。法国人群中 R117H;T7+F508del 个体的理论数量估计为 3650 人，而已知只有 112 人有 CF 相关症状（3.1%）。R117H;T7+F508del 的经典 CF 外显率估计为 0.03%，成年期严重 CF 的外显率为 0.06%。索文-罗宾内特等人（2009）建议 R117H 应从用于筛选程序的 CF 突变面板中撤出。

.0006 囊性纤维化
CFTR，ARG347PRO

Dean 等人在 UT 1446 家族的 3 名患有囊性纤维化（CF; 219700）的同胞中（1990）在 CFTR 基因的 1172 位发现了 C 到 G 的颠换，导致脯氨酸取代了天冬氨酸（R347P）。该突变破坏了 HhaI 限制性位点并创建了 NcoI 位点。

.0007 囊性纤维化
CFTR，ALA455GLU

Kerem 等人在囊性纤维化患者（CF; 219700）的 2 条染色体中（1990）检测到 CFTR 基因外显子 9 中核苷酸 1496 处的 C 至 A 变化，导致 455 位（A455E）处的丙氨酸被谷氨酸取代。发生A455E突变的外显子已被修正为外显子10；参见，例如，Vecchio-Pagan 等人（2016）。

.0008 囊性纤维化
CFTR，IVS10，GA，-1

Kerem 等人在患有囊性纤维化的患者中。Guillermit 等人（1990）鉴定了 CFTR 基因中的剪接突变，即内含子 10 受体位点中核苷酸 -1 的 G 到 A 变化（1990）检测到相同的突变：内含子 10 核苷酸 1717 的 3-prime 末端的最后一个核苷酸从 G 变为 A，减一。该突变破坏了剪接位点。

.0009 囊性纤维化
CFTR，GLY542TER

Kerem 等人在一名囊性纤维化患者（CF; 219700）中（1990）发现 CFTR 基因外显子 11 中核苷酸 1756 处的 G 到 T 变化导致密码子 542（G542X）发生终止突变。库彭斯等人（1990）在一名比利时患者身上发现了相同的突变。G542X 突变占比利时 CF 染色体的 7.3%，可能是第二常见的突变（在比利时 CF 患者样本中，68.1% 的 CF 染色体携带 δ-F508 突变。）纯合子的临床表现较轻，但表亲（表亲是 G542X 和 gly458-to val（602421.0028）的基因复合体）的临床表现较严重。勒勒等人（1992）报道 gly542-to-ter 突变占 Ashkenazi CF 突变的 13%。

卡斯塔尔多等人（1997）描述了一名 G542X 突变纯合女孩的严重肝脏受累，伴有胰腺功能不全和中度肺部 CF 表达，该女孩在 10 岁时死亡。

洛伊拉特等人（1997）认为G542X 可能是腓尼基囊性纤维化突变。他们表明，G542X 的频率在不同的原籍地城镇之间存在差异，东北欧人的频率低于西南部欧洲人。他们通过 G542X 频率的多元回归定义的 G542X 突变图谱覆盖 28 个国家（53 个地理点），并基于 50 个实验室的数据。G542X 频率更高的值对应于西方腓尼基人占领的古代遗址。

Savov 等人在患有严重囊性纤维化的患者中（1995）鉴定了 G542X 突变和具有双突变的等位基因的复合杂合性（S912L 和 G1244V；602421.0135）。

.0010 囊性纤维化
CFTR，SER549ASN

在一名囊性纤维化患者（CF; 219700）中，Cutting 等人（1990）检测到 CFTR 基因外显子 11 中核苷酸 1778 处 G-to-A 变化的复合杂合性，该变化导致第 549 位丝氨酸被天冬酰胺取代（S549N），以及外显子 11 中的过早终止突变（R553X; 602421.0014）。

.0011 囊性纤维化
CFTR，SER549ILE

Kerem 等人在一名囊性纤维化患者（CF; 219700）中（1990）检测到 CFTR 基因外显子 11 中核苷酸 1778 处的 G 到 T 变化，导致氨基酸 549 处的丝氨酸被异亮氨酸取代（S549I）。

.0012 囊性纤维化
CFTR，SER549ARG

Kerem 等人在一名囊性纤维化患者（CF; 219700）中（1990）检测到 CFTR 基因外显子 11 中核苷酸 1779 处的 T 到 G 变化，导致氨基酸 549（S549R）处的精氨酸替换为丝氨酸。桑吉乌洛等人（1991）在一位患有严重囊性纤维化的意大利患者中发现了相同的 ser549 到 arg 的替换；然而，该替换是由核苷酸 1777 处的 A 到 C 的变化引起的。因此，这 2 个突变是 AGT 到 AGG 和 AGT 到 CGT。核苷酸 1779 处的 T 至 C 变化也会将丝氨酸变为精氨酸。

罗米等人（1999）报道了 CFTR 基因中的一个新的复杂等位基因，将由于外显子 11 中的 T-to-G 颠换而导致的 S549R 突变与最小 CFTR 启动子中首次描述的序列变化（-102 位处的 T-to-A 颠换）相结合（602421.0122）。在另一份出版物中，罗米等人（1999）将 6 名携带复杂等位基因的 CF 患者的主要临床特征与 16 名仅 S549R 突变纯合的 CF 患者的主要临床特征进行了比较。与 S549R/S549R 组相比，复杂等位基因组的诊断年龄较高，当前年龄也显着较高（P = 0.0032）。尽管两组肺部定植患者的比例相似，但复杂等位基因组的发病年龄明显较高（P = 0.0022）。具有复杂等位基因的患者还具有显着较低的汗液氯化物值（P = 0.0028）和更好的总体临床评分（P = 0.004）。参与本研究的 22 名患者均未出现胎粪性肠梗阻。然而，与携带复杂等位基因的 50% 患者相比，所有 16 名 S549R 纯合患者均存在胰腺功能不足（P = 0.013）。此外，该复杂等位基因纯合的单一患者在 34 岁时出现轻度疾病。这些观察结果强烈表明 CFTR 最小启动子的序列变化减弱了与 S549R 突变相关的严重临床表型。与 50% 携带复杂等位基因的患者相比，胰腺功能不全（P = 0.013）。此外，该复杂等位基因纯合的单一患者在 34 岁时出现轻度疾病。这些观察结果强烈表明 CFTR 最小启动子的序列变化减弱了与 S549R 突变相关的严重临床表型。与 50% 携带复杂等位基因的患者相比，胰腺功能不全（P = 0.013）。此外，该复杂等位基因纯合的单一患者在 34 岁时出现轻度疾病。这些观察结果强烈表明 CFTR 最小启动子的序列变化减弱了与 S549R 突变相关的严重临床表型。

罗米等人（2000）推测-102T-A序列改变可能通过调节CFTR表达来减弱严重S549R突变的影响。对野生型和-102A变体人CFTR定向荧光素酶报告基因瞬时转染的细胞系的分析表明，含有-102A变体的构建体可显着增加CFTR表达，-102A变体可产生Yin Yang 1（YY1）核心元件。电泳迁移率变动分析表明，-102 位点位于多个 DNA-蛋白质相互作用的区域内，并且 -102A 等位基因特异性地招募与 YY1 相关的附加核蛋白。

.0013 囊性纤维化
CFTR，GLY551ASP

Cutting 等人在 7 名囊性纤维化患者（包括 2 名同胞）中（CF; 219700）（1990）检测到 CFTR 基因外显子 11 中核苷酸 1784 处的 G 至 A 变化，该变化负责在氨基酸 551（G551D）处用天冬氨酸取代甘氨酸。其中 6 名患者的另一个等位基因上存在 δ-F508 突变（602421.0001）；其中 3 名患者年龄为 11 至 13 ，患有轻度肺部疾病，肺功能测试结果正常。在第七名患有轻度肺部疾病的患者中，另一个等位基因的突变未知。

柯蒂斯等人（1991）描述了 2 个纯合状态的同胞和一个不相关的成年人的这种突变，该成年人是 G551D 和 δ-I507 的复合杂合子（602421.0002）。所有 3 名患者均表现出临床轻度疾病。G551D 突变在 CFTR 基因的密码子 551 处创建了一个 MboI 识别位点。伯格等人（1991）认为 G551D 突变的杂合性是复发性鼻息肉病（鼻息肉）的致病因素。哈莫什等人（1992）指出，gly551-to-asp 突变位于 CFTR 的第一个核苷酸结合折叠内，是第三个最常见的 CF 突变，在 CF 染色体中的全球频率为 3.1%。频率高的地区对应于凯尔特人后裔人口较多的地区。为了确定 G551D 是否具有与 δ-F508 不同的表型，Hamosh 等人（1992）研究了 79 个复合杂合子的 2 个突变，与来自欧洲和北美 9 个 CF 中心的年龄和性别匹配的 δ-F508 纯合子进行了比较。复合杂合子中胎粪性肠梗阻较少，但两组之间没有发现统计学上的显着差异。临床结果（胎粪性肠梗阻存活后）无法区分。

德莱尼等人（1996）表明，Cftr 基因中携带人类 G551D 突变的小鼠表现出囊性纤维化病理学，但与“无效”突变体相比，致命性肠梗阻的风险降低，这与 G551D 患者胎便性肠梗阻发生率的降低一致。G551D 突变小鼠表现出 CFTR 相关氯离子转运大大减少，其活性（相当于野生型 Cftr 的约 4%）介于“无效”小鼠和具有残余活性的 Cftr 插入突变体之间。作者表示，这些动物的长期存活应该为囊性纤维化的研究提供一个极好的模型。

G551D 等位基因与凯尔特人血统人群相关，在爱尔兰和布列塔尼等地区患病率最高。随着人们移居欧洲南部和东部地区，这种现象的发生频率会逐渐减少。最初令人费解的现象是这种突变在捷克共和国的发生率相对较高（3.8%）。正如博巴迪拉等人所指出的（2002）然而，过去的人口流动提供了一个解释。

阿库索等人（2010）报告了使用 VX-770（一种 CFTR 增强剂）对 39 名患有囊性纤维化且至少有 1 个 G551D 等位基因的成人进行的 2 期临床试验的结果。在研究的第 2 阶段，受试者每 12 小时接受 150 毫克 VX-770，持续 28 天。所有研究均显示鼻电位差相对于基线的变化为-3.5 mV（范围为-8.3至0.5；受试者内比较P = 0.02；与安慰剂相比P = 0.13），汗液氯化物水平的中位变化为-59.5 mmol/L（范围为-66.0至-19.0；受试者内P = 0.008，与安慰剂相比P = 0.02）。1 秒内预测用力呼气量百分比相对于基线的中位变化为 8.7%（范围为 2.3 至 31.3；受试者内 P = 0.008，与安慰剂相比 P = 0.56）。VX-770 的耐受性良好。没有受试者退出研究。

拉姆齐等人（2011）进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，在 12 岁或以上患有囊性纤维化和至少 1 个 G551D-CFTR 突变的受试者中评估 ivacaftor（VX-770）。受试者被随机分配每 12 小时接受 150 毫克药物（84 名受试者，其中 83 人至少接受 1 剂）或安慰剂（83 人，其中 78 人至少接受 1 剂），持续 48 周。主要终点是从基线到第 24 周的 1 秒用力呼气量（FEV1）百分比的估计平均变化。ivacaftor 组从基线到第 24 周预测 FEV1 百分比的变化比安慰剂组高 10.6 个百分点（p 小于 0.001）。2 周时即可观察到对肺功能的影响，并且显着的治疗效果一直维持到 48 周。截至第48周，接受ivacaftor的受试者出现肺部恶化的可能性比接受安慰剂的患者低55%（p小于0.001）。此外，到第48周，ivacaftor组受试者在囊性纤维化问卷修订工具的呼吸道症状领域得分比安慰剂组受试者高8.6分（p小于0.001）。到 48 周时，接受 ivacaftor 治疗的患者比接受安慰剂的患者平均体重增加了 2.7 kg（p 小于 0.001）。与安慰剂相比，用ivacaftor与安慰剂相比，从基线到第48周汗液氯化物浓度的变化为-48.1 mmol每升（p小于0.001）。不良事件的发生率与治疗组和对照组相似，

2012 年 1 月 31 日，FDA 批准 Kalydeco（原名 VX-770（ivacaftor））用于治疗携带 G551D 突变的囊性纤维化患者，正如 Ledford（2012）报道的那样。

.0014 囊性纤维化
CFTR，ARG553TER

在一名囊性纤维化患者（CF; 219700）中，Cutting 等人（1990）检测到 CFTR 基因外显子 11 中核苷酸 1789 处的 C 到 T 变化，该变化导致氨基酸 553（R553X）处的终止突变。

巴尔等人（1991）描述了一名外显子 11 中 arg553-to-ter 突变纯合的患者。该患者受到中度严重影响。哈莫什等人（1991）研究了一名 CF 患者，该患者是 2 个无义突变 R553X 和 W1316X 的复合杂合子（602421.0029）。该患者的支气管和鼻上皮细胞中检测不到 CFTR mRNA，这与严重的胰腺疾病有关，但肺部疾病却出乎意料地轻微。根据 CF 联盟的数据，R553X 突变的频率在全球排名第四，为 1.5%（Hamosh 等，1991）。该患者是一名 22 岁的非洲裔美国女性，是 Cutting 等人报道的 2 例轻度肺部疾病患者中的 1 例（1990）。钱德尔等人（1992）描述了一名儿童，尽管他是 R553X 突变纯合子，但仅患有轻度肺部疾病。他们提出了一种可能性，即气道细胞中缺乏 CFTR 蛋白可能比存在改变的蛋白造成的损害更小，这是 Cutting 等人提出的建议（1990）。

陈等人（2005）报道了一名台湾 CF 患者，其 R553X 突变纯合。他有严重的临床病程，早期出现慢性腹泻、生长迟缓和频繁的呼吸道感染。没有血缘关系的父母都是突变杂合子。他们的家族都是台湾人，已经在岛上生活了至少3代。陈等人（2005）指出，囊性纤维化在亚洲人中很少见，并且之前仅在白种人患者中报道过 R553X 纯合性。

阿兹纳雷斯等人（2007）对 5 名 R553X 和 δ-F508（602421.0001）突变复合杂合的 CF 患者进行了转录本分析。患者类淋巴母细胞的 RT-PCR 显示不同水平的异常剪接 CFTR 同工型，对应于外显子 11 的跳跃。使用剪接报告构建体表明，R553X 取代产生了假定的外显子剪接沉默子（ESS），可能通过阻止近端 5-prime 剪接位点的选择而导致外显子跳跃。外显子 11 的跳跃并不是由无意义相关的剪接机制改变引起的。阿兹纳雷斯等人（2007）得出结论，由于氨基糖苷类药物具有跳过外显子 11 的作用，因此氨基糖苷类药物治疗对于具有这种突变的 CF 患者无效。

.0015 囊性纤维化
CFTR，ALA559THR

在一名囊性纤维化患者（CF; 219700）中，Cutting 等人（1990）检测到 CFTR 基因外显子 11 中核苷酸 1807 处的 G 到 A 的变化，导致氨基酸 559（A559T）处的丙氨酸被苏氨酸取代。

.0016 囊性纤维化
CFTR，ARG560THR

Kerem 等人在一名囊性纤维化患者（CF; 219700）中（1990）发现 CFTR 基因外显子 11 中核苷酸 1811 处发生 G 到 C 的变化，导致氨基酸 560（R560T）处的精氨酸被苏氨酸取代。

.0017 囊性纤维化
CFTR，TYR563ASN

Kerem 等人在一名囊性纤维化患者（CF; 219700）中（1990）发现 CFTR 基因外显子 12 中核苷酸 1819 处的 T 至 A 变化负责用天冬酰胺替换氨基酸 563（Y563N）处的酪氨酸。

.0018 囊性纤维化
CFTR，PRO574HIS

Kerem 等人在一名囊性纤维化患者（CF; 219700）中（1990）检测到 CFTR 基因外显子 12 中核苷酸 1853 处的 C 至 A 变化，负责在氨基酸 574（P574H）处用组氨酸取代脯氨酸。

.0019 囊性纤维化
CFTR，2-BP INS，2566AT

在一名囊性纤维化患者（CF; 219700）中，White 等人（1990）在CFTR基因的外显子13中的核苷酸2566（2566insAT）之后检测到2个核苷酸AT的插入，负责移码。

.0020 囊性纤维化
CFTR，1-BP DEL，3659C

Kerem 等人在一名囊性纤维化患者（CF; 219700）中（1990）检测到（3659delC） CFTR 基因外显子 19 中核苷酸 3659 处的 C 缺失，导致移码。

.0021 囊性纤维化
CFTR，SER1255TER

Cutting 等人在一名患有囊性纤维化（CF; 219700）的 11 岁黑人男孩中（1990）检测到 CFTR 基因外显子 20 中核苷酸 3896 处的 C 至 A 变化，导致氨基酸 1255（S1255X）处的终止突变。这个男孩从他父亲那里继承了这种突变。从他母亲遗传的染色体携带另一个无义突变，gly542-to ter（602421.0009）。该患者患有严重的胰腺疾病，但仅有轻微的肺部受累。

.0022 囊性纤维化
CFTR，TRP1282TER

在一名患有囊性纤维化的法国患者（CF; 219700）中，Vidaud 等人（1990）发现 CFTR 基因中的终止密码子取代了色氨酸 1282。另一条染色体携带 δ-F508 突变（602421.0001）。在另一位患有囊性纤维化的法国患者中，Vidaud 等人（1990）在一条染色体上发现了完全相同的突变，但另一条染色体上的突变未知。核苷酸 3978 处的 G 至 A 替换导致了 trp1282 至 ter 的变化。

哈莫什等人（1991）引用的证据表明，位于外显子 20 的 W1282X 突变是德系犹太人群体中最常见的 CF 突变，该突变存在于 50% 的 CF 染色体上。在以色列，Shoshani 等人（1992）在 97 个 CF 家族的 63 条染色体中发现了 W1282X 突变。16 名 W1282X 突变纯合患者和 22 名 δ-F508 和 W1282X 突变杂合患者患有类似的严重疾病，表现为胰腺功能不全、胎粪性肠梗阻高发生率（分别为 37% 和 27%）、诊断时年龄早、营养状况差和肺功能变化。同样，W1282X 突变是以色列德系犹太人患者中最常见的突变形式。在犹太德系犹太人患者群体中，60% 的 CF 染色体携带 W1282X 无义突变。该突变纯合子患者患有严重疾病并伴有多种肺部并发症。Shoshani 等人的研究（1994）证明 W1282X 突变纯合患者的 CFTR mRNA 水平并未因该突变而显着降低。在突变杂合的患者中，每位患者的 W1282X 等位基因以及 δ-F508 或正常等位基因的 mRNA 相对水平相似。这些结果表明，携带W1282X突变的患者的严重临床表型并不是由于mRNA的严重缺陷。肺部疾病的严重程度、进展和变异性似乎受到其他未知因素的影响（1994）证明 W1282X 突变纯合患者的 CFTR mRNA 水平并未因该突变而显着降低。在突变杂合的患者中，每位患者的 W1282X 等位基因以及 δ-F508 或正常等位基因的 mRNA 相对水平相似。这些结果表明，携带W1282X突变的患者的严重临床表型并不是由于mRNA的严重缺陷。肺部疾病的严重程度、进展和变异性似乎受到其他未知因素的影响（1994）证明 W1282X 突变纯合患者的 CFTR mRNA 水平并未因该突变而显着降低。在突变杂合的患者中，每位患者的 W1282X 等位基因以及 δ-F508 或正常等位基因的 mRNA 相对水平相似。这些结果表明，携带W1282X突变的患者的严重临床表型并不是由于mRNA的严重缺陷。肺部疾病的严重程度、进展和变异性似乎受到其他未知因素的影响。这些结果表明，携带W1282X突变的患者的严重临床表型并不是由于mRNA的严重缺陷。肺部疾病的严重程度、进展和变异性似乎受到其他未知因素的影响。这些结果表明，携带W1282X突变的患者的严重临床表型并不是由于mRNA的严重缺陷。肺部疾病的严重程度、进展和变异性似乎受到其他未知因素的影响。

库尔茨基等人（2003）描述了他们最年长的囊性纤维化患者，他是一名 71 岁的白人男性，他在 27 岁时被诊断出患有复发性鼻息肉病、汗液钠和氯化物升高以及他姐姐有囊性纤维化病史。泌尿科检查显示先天性双侧输精管缺失（277180）。60 岁时，基因检测表明 CFTR 基因中存在严重的 W1282X 突变和轻度的 ala445-to-glu（602421.0130）突变的复合杂合性（在 Kulczycki 等人（2003）的文章中，W1282X 突变被错误地引用为 H1282X。）

.0023 CFTR 多态性
CFTR，MET470VAL

凯雷姆等人（1990）发现核苷酸1540处的“正常”A或G变异分别导致位置470处的甲硫氨酸或缬氨酸。

.0024 CFTR 多态性
CFTR, ILE506VAL

CFTR 基因中的这种变异是由 Kobayashi 等人发现的（1990）与 δ-F508（602421.0001）的复合杂合子。临床和上皮生理学研究得出正常结果，表明I506V突变是良性的。

.0025 CFTR 多态性
CFTR, PHE508CYS

小林等人发现了这种突变（1990）与 δ-F508（602421.0001）的复合杂合子。临床和上皮生理学研究得出正常结果，表明F508C突变是良性的。

.0026 囊性纤维化
CFTR，TRP846TER

在一名患有囊性纤维化的法国患者（CF; 219700）中，Vidaud 等人（1990）在一条染色体上发现了一个终止密码子取代了色氨酸 846；另一条染色体上突变的性质尚未确定。

.0027 囊性纤维化
CFTR，TYR913CYS

在一名患有囊性纤维化的法国患者（CF; 219700）中，Vidaud 等人（1990）发现酪氨酸 913 被半胱氨酸取代。另一条染色体携带 δ-F508 突变。2870位的A到G的替换导致了tyr913到cys的变化。

.0028 囊性纤维化
CFTR，GLY458VAL

Cuppens 等人在一名囊性纤维化患者（CF; 219700）中（1990）描述了 G542X 突变（602421.0009）的复合杂合性以及甘氨酸 458 变为缬氨酸（G458V）。患者于12岁时因呼吸功能不全和右心衰竭去世。

.0029 囊性纤维化
CFTR，TRP1316TER

Cutting 等人在一名患有囊性纤维化（CF; 219700）的 21 岁黑人女性中，患有严重的胰腺疾病，但仅有轻微的肺部受累（1990）在外显子 21 的核苷酸 4079 处发现 A 到 G 的取代，导致密码子 1316 处的色氨酸被终止信号取代。这种突变似乎是从父亲那里遗传来的。患者从母亲那里继承了 arg553-to-ter 突变（602421.0014）。

.0030 囊性纤维化
CFTR，2-BP INS，1154TC

Iannuzzi 等人对一名患有囊性纤维化（CF; 219700）的 37 岁女性进行了研究，她的汗液氯化物水平较高，自婴儿期起就有胰腺功能不全，并且患有轻度肺部疾病（1991）在 CFTR 基因的第 1154 位鉴定出 2 个核苷酸 T 和 C 的插入，预测蛋白质阅读框的变化以及在残基 369 处引入 UAA（ochre）终止密码子。患者在另一个等位基因上携带 δ-F508（602421.0001）。阿尔珀等人（2003）将截短的蛋白质描述为缺乏 ATP 结合域、调节域和第二跨膜域，并且被认为是无功能的。

Alper 等人筛查了 80 名 CFTR 患者（2003）发现两个1154insTC突变，均发生在白种人中，占CF染色体的1.25%。他们还报道了白人男性患有胰腺功能不全和胎粪性肠梗阻的 CF 中 delF508（602421.0001）的复合杂合性。

.0031 囊性纤维化
CFTR，1-BP DEL，1213T

Iannuzzi 等人在 2 名患有囊性纤维化的同胞中（CF; 219700）（1991）鉴定出第 1213 位胸腺嘧啶的缺失，预计这会改变蛋白质的阅读框并在第 368 位残基处引入 UAA（ochre）终止密码子。患者的肺功能轻度受损。

.0032 囊性纤维化
CFTR，ASN1303LYS

Osborne 等人对囊性纤维化患者（CF; 219700）（包括 2 名同胞）的 52 条染色体中的 4 条进行了研究（1991）鉴定了 CFTR 基因第 4041 位核苷酸处的 C 至 G 变化，导致第 1303 位氨基酸（N1303K）从天冬酰胺变为赖氨酸。这种突变仅在杂合状态下发现，临床表型与该基因的存在之间没有相关性。Osborne 等人汇集了欧洲和美国的实验室（1992）在测试的近 15,000 个 CF 染色体中鉴定出 216 个 N1303K 实例，频率为 1.5%。南欧的频率高于北欧；在英国亚洲人、美国黑人或澳大利亚人中没有发现这种情况。10 名患者是纯合子，而其余 106 名患者携带其他等位基因 12 种已知 CF 突变中的 1 种。奥斯本等人。

.0033 囊性纤维化
CFTR，ARG1162TER

在南欧病例囊性纤维化（CF; 219700）突变的研究中，Gasparini 等人（1991）发现外显子 19 中存在无义突变，原因是核苷酸 3616 处发生 C 至 T 取代。编码 1162 位精氨酸的正常密码子 CGA 被更改为终止密码子 UGA（R1162X）。在 16 条非 δ-F508 染色体中的 2 条中检测到了它。Gasparini 等人在 9 名具有该突变纯合子的患者中（1992）发现轻度肺部疾病。他们原本预计 CFTR 蛋白合成的中断会导致严重的临床病程。肺部轻度至中度受累的发现（尽管全部存在胰腺功能不全）向他们表明，这种形式的截短 CFTR 蛋白仍然包含调节区、第一个 ATP 结合结构域和两个跨膜结构域，

.0034 囊性纤维化
CFTR, ARG334TRP

在南欧病例囊性纤维化（CF; 219700）突变的研究过程中，Gasparini 等人（1991）在外显子 7 的核苷酸 1132 处发现了 C-to-T 取代。该点突变将蛋白质假定的第一个跨膜结构域（R334W）的第 334 位处的精氨酸密码子更改为色氨酸。该患者是 R334X 和 N1303K 突变的复合杂合子（602421.0032）。

安蒂诺洛等人（1997）将12名由R334W突变引起的囊性纤维化患者的表型与纯合delF508患者的表型进行了比较。R334W 突变组的当前年龄和诊断年龄显着较高。他们发现携带 R334W 突变的患者中铜绿假单胞菌定植率较低，但差异不具有统计学意义。然而，他们发现具有 R334W 突变的患者组中铜绿假单胞菌定植的发病年龄具有统计学意义。R334W 患者中胰腺功能不全的比例较低（33%）。R334W 突变患者的体重（以理想体重与身高的百分比表示）显着较高。

.0035 囊性纤维化
CFTR，2-BP DEL，1677TA

Ivaschenko 等人的兄弟姐妹中，有 3 名患有囊性纤维化（CF; 219700）的儿童在出生后数月内死亡（2 名患有肺炎，1 名疑似胎粪性肠梗阻）（1991）发现了相同的突变，即在位置 1677 处删除了 2 个核苷酸（TA）。由于删除，蛋白质阅读框发生了移动，在所得转录物的氨基酸位置 515 处引入了终止密码子（TAG）。这个家庭来自格鲁吉亚西部一个名叫梅格拉尔斯的苏联小民族。

.0036 囊性纤维化
CFTR，ARG851TER

在患有囊性纤维化的复合杂合子中（CF；219700），White 等人（1991）发现了一个从头突变，将密码子 851（CGA;ARG）转换为终止密码子（TGA）。母亲缺乏任何 CFTR 突变，父亲是常见 δ-F508 突变的杂合子。

.0037 囊性纤维化
CFTR，GLY551SER

在 2 名患有轻度囊性纤维化的姐妹中（CF; 219700），第二表亲父母的后代，Strong 等人（1991）发现碱基对 1783 处有 G 到 A 的取代，导致高度保守的氨基酸 551 位置处的甘氨酸残基被丝氨酸取代。假设对象是一位患有慢性咳痰的 50 岁女性。她经常患有肺部感染。她的汗液电解质浓度接近正常。该患者曾两次正常怀孕和分娩，并在担任卡车检查员期间抚养这些孩子。该患者有一个姐姐，48岁时因呼吸衰竭去世。她曾顺利生下4个健康的孩子，没有吸收不良的证据，一直健康状况良好，直到23岁出现咯血。当时据报道，她在胸部X光检查中发现杵状指和支气管扩张。多次出汗测试均正常。

.0038 囊性纤维化
CFTR，GLY85GLU

在一名患有囊性纤维化的伊朗裔 11 岁男孩（CF; 219700）中，Chalkley 和 Harris（1991）发现 CFTR 基因外显子 3 中核苷酸 386 处的 G 至 A 突变存在纯合性，导致谷氨酸取代甘氨酸 85。当患者出现鼻息肉时，就做出了 CF 的诊断。他的汗钠值为每升 90 毫摩尔，有轻度肺部疾病，胰腺功能充足。G85E 突变首先由 Zielenski 等人定义（1991）一位法裔加拿大患者是复合杂合子。

.0039 囊性纤维化
CFTR，ARG1158TER

Ronchetto 等人在一位患有囊性纤维化（CF；219700）的意大利患者中发现了一种已知的遗传化合物（1992）在 CFTR 基因的核苷酸 3604 处发现了 C 到 T 的转变，它将位置 1158 处的精氨酸残基改变为终止密码子（R1158X）。该患者的另一条染色体上携带未知突变，并且胰腺功能充足。

.0040 囊性纤维化
CFTR，IVS19，AG，+4

Ronchetto 等人在一位患有囊性纤维化（CF；219700）、伴有胰腺功能不全但患有轻度肺部疾病的意大利患者中（1992）发现位于CFTR基因内含子19的5-prime末端的A到G转变，其将供体位点的共有序列从GTGAGA改变为GTGGGA（3849+4A-G）。

.0041 囊性纤维化
CFTR，22-BP DEL

作为寻找导致囊性纤维化的其他突变的一部分（CF; 219700），Dean 等人（1992）使用外显子 6A 的侧翼引物扩增了 150 多名 CF 患者的 DNA，这些患者至少在 1 条染色体上缺乏 δ-F508 突变。在 1 个个体中，发现了 22 bp 缺失，从核苷酸 852 开始，到外显子末端前 2 bp 处停止。预计删除会改变蛋白质的阅读框，导致在氨基酸 253 处引入框内终止密码子 TGA。Dean 等人（1992）指出，没有记录到大缺失的病例，并且只有 1 份关于 CFTR 基因从头突变的报告。

.0042 囊性纤维化
CFTR，1-BP DEL，556A

在一名伴有胰腺功能不全的囊性纤维化（CF; 219700）患者中，Zielenski 等人（1991）鉴定了 CFTR 中的外显子 4 突变，该突变产生了新的 BglI 位点，这是由于 556 号核苷酸（A.

.0043 囊性纤维化
CFTR，1-BP DEL，557T

Graham 等人在一位症状相对较轻的囊性纤维化（CF; 219700）患者中（1992）鉴定出 CFTR 基因外显子 4 中 T 区碱基 557 至 561 的单个核苷酸 T 的缺失。与 556A 缺失（602421.0042）一样，该突变创建了一个新的 BglI 位点。

.0044 囊性纤维化
CFTR，84-BP DEL，NT1949

Granell 等人在一名囊性纤维化患者（CF; 219700）中（1992）通过 DNA 扩增和外显子 13 5 引物末端 500 bp 的直接测序，鉴定出 CFTR 基因外显子 13 中的 84 bp 缺失。该缺失存在于母体等位基因中，患者的父系等位基因具有 δ-F508 缺失（602421.0001）。删除范围从位置 1949-1952 的 4-A 簇到位置 2032-2035 的另一个 4-A 簇。该突变导致 CFTR 蛋白 R 结构域中 28 个氨基酸残基丢失。由于这一框内突变（当时已发现的最大突变）始于核苷酸 1949 之后，因此被称为 1949del84。Nunes 等人在 340 名西班牙 CF 患者中进行了研究（1992）发现 3 名患者是 1949del84 和 delF508 突变的复合杂合子，1 名患者是 1949del84 和未知突变的复合杂合子。

.0045 囊性纤维化
CFTR，1-BP INS，2869G

Nunes 等人在 5 名囊性纤维化患者（CF; 219700）中进行了研究（1992）鉴定了由于在外显子 15 的核苷酸 2869 之后插入鸟嘌呤（G）导致的移码突变。一名患者为该突变纯合子，其他 4 名患者为复合杂合子。对这种突变纯合子的直接测序表明，该突变在插入位点产生了 TGA 终止密码子，随后在外显子 16 的开头产生了另一个终止信号。该突变为 MboI 核酸内切酶创建了一个新的限制性位点。努内斯等人（1992）证明，西班牙人群的 191 条非 delF508 染色体中，有 6 条存在该突变，而意大利 86 条非 delF508 染色体中则没有该突变。所有携带突变的染色体都具有相同的单倍型。一名纯合子患者具有中度严重的临床病程。

.0046 囊性纤维化
CFTR，VAL520PHE

Jones 等人在一名囊性纤维化患者（CF; 219700）中进行了研究（1992）使用化学裂解错配技术证明了由 G 到 T 颠换引起的 V520F 突变。

.0047 囊性纤维化
CFTR，CYS524TER

Jones 等人使用化学裂解错配技术研究囊性纤维化患者的 DNA（CF; 219700）（1992）发现了由 C 到 A 颠换产生的无义 C524X 突变。

.0048 囊性纤维化
CFTR，GLN1291HIS

Jones 等人在一名囊性纤维化患者（CF; 219700）中进行了研究（1992）使用化学切割错配技术证明了由外显子 20 最后一个核苷酸处的 G 到 C 颠换引起的 Q1291H 突变。进一步的研究，包括基于 RNA 的 PCR，证明 Q1291H 也是一个剪接突变。正确和异常剪接的 mRNA 均由 Q1291H 等位基因产生。错误剪接的产物是由于使用邻近内含子的 29 个碱基附近的隐秘剪接位点造成的。

.0049 囊性纤维化
CFTR，PHE311LEU

Ferec 等人使用 DGGE 对布列塔尼凯尔特人群体的囊性纤维化（CF; 219700）突变进行系统研究（1992）在 CFTR 基因的第 1065 位核苷酸处发现了一个 C 到 G 的突变，将密码子 311 从苯丙氨酸改变为亮氨酸。该突变发现于一名被归类为胰腺功能不足的复合杂合子儿童中；另一个等位基因是 gly551-to-asp（602421.0013）。

.0050 囊性纤维化
CFTR，2-BP DEL，NT1221

Ferec 等人对布列塔尼凯尔特人群体的 365 条囊性纤维化（CF; 219700）染色体进行了系统研究（1992）在外显子7中检测到移码突变。该患者患有严重的胰腺功能不全，是一个在1221位缺失2个核苷酸的复合杂合子。另一个等位基因在1078位缺失了T。

.0051 囊性纤维化
CFTR，SER492PHE

Ferec 等人对布列塔尼凯尔特人群体的 365 条囊性纤维化（CF; 219700）染色体进行了系统研究（1992）在一名被归类为胰腺充足的儿童中，由于第 1607 位核苷酸从 C 变为 T，确定了 Ser492 到 phe 的突变。

.0052 囊性纤维化
CFTR，ARG560LYS

Ferec 等人对布列塔尼凯尔特人群体的 365 条囊性纤维化（CF; 219700）染色体进行了系统研究（1992）在外显子 11 的 3-prime 末端鉴定出 arg560 到 lys 的突变，该突变是由核苷酸 1811 处的 G 到 A 的转变引起的。除了导致蛋白质产物中的氨基酸变化之外，外显子最后一个残基的取代也可能代表剪接突变；人类 β-珠蛋白基因的外显子 1 中的类似变化会减少 RNA 剪接（Vidaud 等人，1989；参见血红蛋白 Kairouan；HBB，ARG30THR；141900.0144）。患者胰腺功能不足。

.0053 囊性纤维化
CFTR，GLU827TER

Ferec 等人在布列塔尼凯尔特人群中患有胰腺功能不全囊性纤维化（CF; 219700）的儿童中（1992）鉴定了外显子 13 中第 2611 位的 G 到 T 的变化，导致谷氨酸 827 变为终止密码子。

.0054 囊性纤维化
CFTR，ARG1066HIS

Ferec 等人在布列塔尼凯尔特人群体的一名胰腺功能不全的囊性纤维化（CF; 219700）患者中进行了研究（1992）发现 arg1066 到 his 的突变是由 3329 号核苷酸处的 G 到 A 转变引起的。该 CpG 二核苷酸是已知的突变热点。费雷克等人（1992）引用了未发表的结果，表明已经发现了另一种突变，C3328 突变为 T，导致 arg1066 突变为 cys（602421.0058）。arg1066 突变为 his 的孩子是一个复合杂合子，另一个等位基因在核苷酸 1078 处缺失了 T。

.0055 囊性纤维化
CFTR，ALA1067THR

Ferec 等人在布列塔尼凯尔特人群中患有囊性纤维化（CF；219700）的胰腺功能不全儿童中（1992）在位置 3331 发现 G 到 A 的转变，导致 ala1067 到 thr 的取代。该修饰用极性残基替换非极性残基。另一条染色体携带 δ-F508 突变（602421.0001）。

.0056 囊性纤维化
CFTR，IVS20，GA，+1

Ferec 等人在布列塔尼凯尔特人群体的一名患有囊性纤维化（CF；219700）的胰腺功能不全患者中进行了研究（1992）在内含子 20 的剪接供体位点的第一个核苷酸中鉴定出 G 到 A 的突变。

.0057 囊性纤维化
CFTR，5-BP DUP，NT3320

Ferec 等人在布列塔尼凯尔特人群体的一名患有囊性纤维化（CF；219700）的胰腺功能不全患者中进行了研究（1992）在核苷酸 3320 之后发现了 5 个核苷酸的重复（CTATG），从而产生了移码。

.0058 囊性纤维化
CFTR，ARG1066CYS

费雷克等人（1992）引用了 P. Fanen 未发表的结果：核苷酸 3328 处的 C 到 T 转换导致 arg1066 到 cys 取代。该 CpG 二核苷酸是突变的热点；参见 602421.0054。

.0059 囊性纤维化
CFTR，1-BP DEL，1078T

参见 602421.0050。克劳斯特雷斯等人（1992）在一位来自法国南部的囊性纤维化 CF 患者（CF; 219700）中发现了外显子 7 的这种突变。罗米等人（1993）描述了一种改进的程序，允许在非变性聚丙烯酰胺凝胶上检测单碱基对缺失，并证明其适用于识别这种突变。

.0060 VAS Deferens，先天性双侧 CFTR 缺失
，ASP1270ASN

Anguiano 等人对 25 名无关、未经选择的无精子症白人男性进行了一项研究，这些男性临床诊断为先天性双侧输精管缺失（CBAVD；277180），年龄为 24 至 43 岁（1992）发现 2 人的 phe508-to-del 突变（602421.0001）与另一条染色体上的另一个罕见突变存在杂合性。在 1 名具有英国/意大利血统的患者中，第二个突变是 G 到 A 的转变，导致第 1270 位氨基酸（D1270N）处的天冬酰胺被天冬氨酸取代。该患者的胸部 X 光检查结果正常，汗液电解质也在正常范围内。没有肺部或胃肠道疾病的迹象，也没有明显吸收不良的迹象。因此，该患者患有主要是生殖器形式的囊性纤维化。该突变和 G576A 突变（602421. 0061）出现在 CFTR 蛋白的三磷酸腺苷结合域内。这些结构域被认为在氯离子转运的调节中发挥作用。发育中的沃尔夫管细胞可能具有与 CFTR 功能相关的调节途径，但与肺、胰腺或汗管不同。

.0061 输精管，先天性双侧
CFTR 缺失，GLY576ALA

Anguiano 等人在一名患有孤立性先天性双侧输精管缺失的男性（277180）中（1992）发现了 phe508-to-del（602421.0001）突变和另一种罕见突变的复合杂合性：外显子 12 中密码子 576 中的 GGA-to-GCA 颠换，预计会导致丙氨酸取代甘氨酸。

.0062 囊性纤维化
CFTR，3849+10KB，CT

阿别洛维奇等人（1992）发现以色列 94 名囊性纤维化（CF; 219700）德系犹太人患者中，5 个突变占突变 CFTR 等位基因的 97%。其中四个是 delF508（602421.0001）、G542X（602421.0009）、W1282X（602421.0022）和 N1303K（602421.0032）。第五个突变占等位基因的 4%，是 Highsmith（1991）发现的一个不寻常的突变。称为3849+10kbC-T，通过HphI切割PCR产物来检测。海史密斯等人（1991）在一名 19 岁巴基斯坦妇女中检测到 3849+10kbC-T 突变，该妇女有轻度 CF 表现，汗液氯化物值正常。为了解释携带这种突变的患者病情较轻的原因，Highsmith 等人（1991）假设 C 到 T 碱基替换创建了一个替代剪接位点，这导致 84 个碱基对插入 CFTR 编码区。这种变化可能会导致具有正常 CFTR 功能的蛋白质与无功能的蛋白质一起合成。或者，这种突变可能会导致产生一种仅具有部分功能的蛋白质，并导致较轻的疾病。在以色列，奥加滕等人（1993）调查了 15 名患有 CF 和这种突变的患者，他们都是德系犹太人。他们的临床特征与已知与严重疾病相关的突变的 CF 患者进行了比较。携带3849+10kbC-T突变的患者年龄较大，被诊断为CF的年龄较高，并且营养状况较好。15 名患者中有 5 名的汗液氯化物值正常；其中 4 名患者和其他 6 名患者的胰腺功能正常。然而，这些患者与携带已知会导致严重疾病的突变的患者之间，年龄调整后的肺功能没有差异。携带3849+10kbC-T突变的患者均未患有胎便性肠梗阻，也未患有肝病或糖尿病。

.0063 囊性纤维化
CFTR，ARG1283MET

Cheadle 等人在 3 名患有囊性纤维化的胰腺功能不全患者中（CF; 219700）（1992）鉴定了一种新的 CFTR 突变，与 trp1282-to-ter 突变（602421.0022）一样，它废除了 MnlII 限制位点。发现新的突变是位置 3980 处的 G 到 T 颠换，导致残基 1283（R1283M）处的精氨酸被蛋氨酸取代。

.0064 囊性纤维化
CFTR，IVS12，GA，+1

Strong 等人在 2 名囊性纤维化患者（CF; 219700）中进行了研究（1992）使用化学错配切割和随后的 DNA 测序来鉴定 CFTR 基因内含子 12 5 引物末端的剪接突变。供体剪接位点 1 号位点的 G 到 A 转变导致外显子 12 的跳跃。该突变在一名 39 岁白人男性和一名 9 岁女性身上发现，具有 delF508 突变（602421.0001），呈复合杂合状态，具有典型的 CF 肺部和胃肠道变化。两人都患有胰腺功能不足。该男性在 14 岁时有肝病史，需要因门脉高压进行脾肾分流术。

.0065 囊性纤维化
CFTR、GLN359LYS 和 THR360LYS

肖沙尼等人（1993）发现，在来自苏联格鲁吉亚的犹太人 CF 患者中，88% 的已鉴定囊性纤维化（CF；219700）染色体在相邻密码子中存在双重突变：其中一个改变是核苷酸位置 1207 处的 C 至 A 颠换，将谷氨酰胺密码子更改为赖氨酸（Q359K）；第二个改变是核苷酸位置 1211 处的 C 至 A 颠换，将苏氨酸密码子更改为赖氨酸（T360K）。

.0066 囊性纤维化
CFTR，IVS6，12-BP DEL

在一名胰腺功能不全的囊性纤维化（CF; 219700）患者中，Audrezet 等人（1993）发现了 δ-F508 突变和一种新突变的复合杂合性，他们将其命名为 876--14 del 12 NT：从外显子 6b 的 -14 位开始的大缺失对应于 12 个核苷酸的丢失。由于突变涉及 4 bp 重复（GATT），因此缺失可能涉及 8 个核苷酸，具体取决于发生突变的等位基因。

.0067 囊性纤维化
CFTR, ARG347LEU

Audrezet 等人在系统性新生儿筛查中发现一名患有囊性纤维化（CF; 219700）的 2 岁女孩，该女孩当时没有任何症状且胰腺功能充足。Audrezet 等（1993）在 bp 1172 处发现 G-to-T 颠换，将精氨酸（具有碱性侧链的氨基酸）在残基 347 处改变为亮氨酸（带有非极性侧链）（1993）指出，已经观察到涉及核苷酸 1172 的另外 2 个突变，一个导致 R347P（602421.0006），另一个导致 R347H（602421.0078）。两者都与胰腺功能充足有关。

.0068 囊性纤维化
CFTR，ALA349VAL

在筛选杂合子女性的正常丈夫的过程中，Audrezet 等人（1993）在核苷酸 1178 处发现了 C 到 T 的转变，预测在残基 349 处缬氨酸取代丙氨酸。由于这两个氨基酸都携带非极性侧链，因此这种变异会导致 CF 等位基因并不明显。然而，在筛选的300多条正常染色体上并未观察到这种核苷酸变化，并且第349位的丙氨酸在人类、非洲爪蟾和牛的CFTR基因中是保守的。

.0069 囊性纤维化
CFTR，ALA534GLU

在对 48 名囊性纤维化患者（CF; 219700）和 12 名绝对携带者的筛查中，Audrezet 等人（1993）观察到核苷酸 1733 处的 C 到 T 转变导致谷氨酸取代丙氨酸 534（A534E）。这一变化是巨大的，因为它用非极性残基取代了酸性残基。在杂合子中观察到，该突变可能具有功能意义。

.0070 囊性纤维化
CFTR，LYS716TER

在对 48 名囊性纤维化患者（CF; 219700）和 12 名绝对携带者的筛查中，Audrezet 等人（1993）在核苷酸 2278 处发现 A 到 T 的颠换，导致在赖氨酸 716 处产生终止密码子。该突变是在一名已故儿童的杂合父亲身上检测到的；没有可用的临床数据。

.0071 囊性纤维化
CFTR，IVS13，GA，+1

Audrezet 等人在一名患有囊性纤维化（CF; 219700）的 2 岁儿童中发现了 δ-F508 突变（602421.0001），并表现出 CF 的典型症状，即胰腺功能不全和肺部疾病。Audrezet 等（1993）在另一条染色体上检测到内含子 13 5-prime 剪接位点的第一个核苷酸中存在 G 到 A 的转变（1993）将此突变称为 2622 +1 G-to-A。

.0072 囊性纤维化
CFTR，GLN1238TER

在一名典型的胰腺功能不全 CF（CF; 219700）患者中，Audrezet 等人（1993）在核苷酸 3844 处发现了 C 到 T 的转变，产生了一个终止密码子（TAG）来代替谷氨酰胺（CAG）。另一条染色体携带 G542X 突变（602421.0009）。

.0073 囊性纤维化
CFTR，IVS19，GA，-1

Audrezet 等人在 3 名患有典型囊性纤维化（CF; 219700）的儿童中，均患有胰腺功能不全（1993）在内含子 19 的核苷酸 -1 处观察到 G 到 A 的转变，涉及剪接受体位点（3850, -1, G 到 A）。

.0074 囊性纤维化
CFTR，1-BP INS，3898C

Audrezet 等人在一位患有严重囊性纤维化（CF; 219700）的 20 岁胰腺功能不全患者中（1993）发现在核苷酸3898之后插入C导致移码。另一条染色体携带 R1162X 突变（602421.0033）。

.0075 囊性纤维化
CFTR，TRP57TER

Audrezet 等人在 2 名患有胰腺功能不全的囊性纤维化（CF; 219700）患者中（1993）发现外显子 3 中核苷酸 302 处的 G 到 A 转换的复合杂合性，将密码子 57 从 TGG（trp）转换为 TGA（stop）。

.0076 囊性纤维化
CFTR，GLN1313TER

Audrezet 等人在一位患有严重胰腺功能不全的囊性纤维化患者（CF; 219700）中进行了研究（1993）发现外显子 21 中核苷酸 4069 处的 C 到 T 转换的纯合性，将 gln1313 转换为终止密码子。

.0077 囊性纤维化
CFTR，GLU92LYS

Nunes 等人在一名患有轻度囊性纤维化的西班牙患者（CF; 219700）中（1993）发现核苷酸 406 处有 G 到 A 的转变，导致外显子 4 中的密码子 92 从谷氨酸变为赖氨酸。在一名居住在德国的近亲父母的土耳其患者的纯合状态下也发现了相同的突变。两名患者的胰腺功能充足，脂肪排泄正常。在这两种情况下，体力活动都会迅速导致出汗过多和疲劳；土耳其男孩的母亲报告说，经过1个小时的运动后，男孩的皮肤和头发上覆盖了一层白色的咸味结痂，需要洗2到3次淋浴才能去除。

.0078 囊性纤维化
CFTR，ARG347HIS

奥德雷泽特等人（1993）提到 R347H 突变导致胰腺充分囊性纤维化（CF; 219700）。这是涉及核苷酸 1172 的 3 个突变之一，其他突变是 R347P（602421.0006）和 R347L（602421.0067）。

.0079 囊性纤维化
CFTR，GLY91ARG

Guillermit 等人在一项对 87 条不列塔尼起源的非 delF508 染色体的研究中（1993）在 3 名胰腺充足的囊性纤维化患者中发现了 G91R 突变（CF; 219700）。这 3 名患者是 G91R 突变和 delF508（602421.0001）的复合杂合子。

.0080 囊性纤维化
CFTR，PHE1286SER

在对 160 条囊性纤维化（CF; 219700）染色体的分析中，Dorval 等人（1993）使用变性凝胶电泳检测 CFTR 基因外显子 20 中的 F1286S 突变，然后对 PCR 产物进行直接测序。核苷酸 3989 处的 T 到 C 转变导致苯丙氨酸变为丝氨酸。

.0081 囊性纤维化
CFTR，1-BP INS，2307A

Smit 等人通过化学错配裂解一名患有囊性纤维化的非裔美国患者（CF; 219700）（1993）发现在外显子 13 的核苷酸 2307 之后插入腺嘌呤具有纯合性。由此产生的密码子 726 处阅读框的移位在氨基酸位置 729 和 730 处引入了 2 个连续的终止密码子。为了检查与 2307insA 突变相关的 mRNA 水平，对来自患者和正常受试者的鼻上皮细胞的 RNA 进行了逆转录。随后的 cDNA 扩增表明，与正常对照相比，与 2307insA 相关的 CFTR 信息水平显着降低，而患者和正常受试者都显示出相似的表达水平。

.0082 囊性纤维化
CFTR，GLU92TER

Will 等人对 4 名德国囊性纤维化患者（CF; 219700）进行了研究（1994）发现了一个 G 到 T 的颠换，影响了外显子 4 的第一个碱基，并创建了一个终止密码子 glu92-to-ter。发现 E92X 突变杂合患者的淋巴细胞 RNA 含有野生型序列和缺乏外显子 4 的差异剪接亚型。另一方面，源自这些患者鼻上皮细胞的 RNA 显示出第三个长度较长的片段。测序显示存在 E92X 和插入在外显子 3 和 4 之间的额外 183 bp 片段。该 183 bp 序列被定位到 CFTR 基因的内含子 3。它的两侧是受体和供体剪接位点。威尔等人（1994）得出结论，内含子 3 中的 183 bp 片段是一个神秘的 CFTR 外显子，可以通过 E92X 突变的存在在上皮细胞中激活。E92X 废除正确剪接的 CFTR mRNA 并导致严重的囊性纤维化。

.0083 囊性纤维化
CFTR，GLY480CYS

Smit 等人在一位胰腺功能不全的非洲裔美国 CF（CF; 219700）患者中（1995）发现了一种新的 CFTR 错义突变，该突变与哺乳动物细胞中的蛋白质转移缺陷相关，但在爪蟾卵母细胞测定中与正常的氯离子通道特性相关。该突变导致残基 480 处的甘氨酸被半胱氨酸取代。在哺乳动物细胞中，编码的突变蛋白未完全糖基化，无法到达质膜，表明 G480C 蛋白的细胞内加工存在缺陷。然而，在非洲爪蟾卵母细胞中，突变 CFTR 蛋白不太可能经历细胞内加工/转移缺陷，G480C CFTR 的表达与氯离子电导相关，氯离子电导表现出对毛喉素和 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤（IBMX）激活的敏感性，与野生型 CFTR 相似。这似乎是首次鉴定出 CFTR 突变体，其中疾病的唯一基础是蛋白质的错位。

.0084 囊性纤维化
CFTR，LEU206TRP

CFTR 基因的 leu206-to-trp（L206W）突变首次在法国南部的 3 名囊性纤维化（CF; 219700）患者中被发现（Claustres et al., 1993）。罗森等人（1995）报道称，这种情况在来自魁北克的法裔加拿大人中相对常见。根据对 7 名法裔加拿大先证者的研究结果，他们认为这种突变可能存在于非典型 CF 患者中，也可能存在于其他健康的不孕男性和女性中。他们的成员包括 47 岁和 48 岁的姐妹以及 30 岁的兄弟。女性被认为生育能力下降，而男性则缺乏输精管。该男子和一名姐妹肺功能正常，胸部高分辨率 CT 扫描结果正常。

克莱恩等人（2005）指出 L206W 突变可导致不同的疾病表型。携带这种反式突变且具有导致 CF 的严重突变 F508del（602421.0001）的个体可能患有 CF 或孤立性先天性双侧输精管缺失（277180）。克莱恩等人（2005）研究了L206W突变对CFTR蛋白产生和功能的影响，并检查了L206W/F508del复合杂合子患者的基因型-表型相关性。他们表明，L206W 是一种加工（II 类）突变，因为 CFTR 生物合成途径严重受损，而单通道测量表明离子电导与野生型蛋白相似。这些数据提出了 II 类突变体（包括 F508del）表型变异性的更大问题。克莱恩等人。

.0085 囊性纤维化
CFTR，18-BP DEL，NT591

瓦龙等人（1995）将复发性鼻息肉描述为一种单症状形式的囊性纤维化（CF; 219700），与新的框内突变（CFTR 基因外显子 4 中 18 bp 的缺失）相关。由于缺失从其 cDNA 克隆的核苷酸 591 开始，因此该突变被标记为 591del18。它是在土耳其血统的男性双胞胎中发现的。这对双胞胎从母亲那里遗传了 591del18 突变。在父系等位基因上，它们携带无义突变 glu831-to-ter（Verlingue et al., 1994）。这些患者在10岁时因持续存在鼻息肉和汗液电解质升高而被诊断为CF。鼻息肉已被手术切除4次。新生儿期和婴儿早期完全平安无事。他们的胰腺功能充足，没有肺部疾病或其他与 CF 相关的问题。

伯格等人（1991）表明 G551D 突变（602421.0013）的杂合性是复发性鼻息肉的致病因素。一名伊朗裔 11 岁男孩的鼻息肉表现是囊性纤维化诊断的基础，Chalkley 和 Harris（1991）在该男孩中发现了 gly85 至 glu 突变的纯合性（602421.0038）。

.0086 输精管，先天性双侧支气管扩张缺失
，伴有或不伴有汗液氯化物 1 升高，CFTR 修饰符
，IVS8AS，5T 变体

齐伦斯基等人（1995）估计 CBAVD（277180）与 CFTR 基因内含子 8 3-prime 末端的 5T 变异相关，在男性中外显率为 0.60。楚等人（1993）注意到内含子 8 剪接受体位点前面的胸苷（T）段（5、7 或 9T）的长度不同。该长度似乎与外显子 9 剪接的效率相关，白种人群体中 5% 的 CFTR 等位基因中存在 5T 变体，几乎只产生（95%）外显子 9 减去 mRNA。这种 T 束多态性对 CFTR 基因表达的影响也通过其与 CF 突变 R117H（602421.0005）的关系得到了证明：虽然 R117H（5T）存在于胰腺功能充足的典型 CF 患者中，但 R117H（7T）与 CBAVD 相关（Kiesewetter 等，1993）。

科斯特斯等人（1995）研究了 45 名患有孤立性 CBAVD 的无精症个体的 CFTR 基因。他们在这些受试者的 86% 染色体中检测到 CFTR 基因缺陷。除了鉴定出 9 个新的 CFTR 基因突变外，他们还发现 84% 的 CBAVD 男性（CF 突变杂合子）在 1 条染色体上携带内含子 8 聚嘧啶 5T CFTR 等位基因。

德梅厄斯等人（1998）发现met470-to-val 多态性的5T 等位基因和val 等位基因之间存在连锁不平衡（602421.0023）。

格罗曼等人（2004）证明与 5T 相邻的 TG 重复次数影响疾病外显率。他们确定了 98 名因先天性输精管缺失而导致男性不育的患者、9 名非典型 CF 患者和 27 名未受影响的个体（生育男性）的 TG 重复次数。这项研究中的每个人的一个 CFTR 基因都存在严重的 CFTR 突变，而另一个基因则存在 5T 突变。他们发现，那些具有 5T 邻近 12 或 13 个 TG 重复序列的个体比那些具有 5T 邻近 11 个 TG 重复序列的个体更有可能表现出异常表型。因此，TG 重复数的测定将能够更准确地预测良性与致病性 5T 等位基因。

位于 CFTR 基因外显子 9 剪接受体位点的 TG 重复是影响剪接的可变二核苷酸重复的一个例子。较高的重复次数会导致外显子 9 剪接效率降低，并且在某些情况下，全长转录本的减少足以导致由于先天性双侧输精管缺失或非经典囊性纤维化而导致男性不育。Hefferon 等人使用 CFTR 小基因系统（2004）研究了 TG 片段变异，并观察到体内观察到的二核苷酸重复次数与外显子 9 剪接效率之间的相同相关性。用随机序列替换小基因中的 TG 二核苷酸链消除了外显子 9 的剪接。用可以自我碱基配对的序列替换 TG 序列表明 RNA 二级结构的形成与有效剪接相关。然而，拼接效率与此类结构的预测热力学稳定性成反比，表明中间稳定性是最佳的。最后，不同长度的 TA 重复序列的取代证实了 RNA 二级结构的稳定性（而不是序列内容）与剪接效率相关。总而言之，这些数据表明二核苷酸重复可以形成对 RNA 剪接效率和临床表型具有不同影响的二级结构。证明中间稳定性是最佳的。最后，不同长度的 TA 重复序列的取代证实了 RNA 二级结构的稳定性（而不是序列内容）与剪接效率相关。总而言之，这些数据表明二核苷酸重复可以形成对 RNA 剪接效率和临床表型具有不同影响的二级结构。证明中间稳定性是最佳的。最后，不同长度的 TA 重复序列的取代证实了 RNA 二级结构的稳定性（而不是序列内容）与剪接效率相关。总而言之，这些数据表明二核苷酸重复可以形成对 RNA 剪接效率和临床表型具有不同影响的二级结构。

Fajac 等人在一名患有特发性支气管扩张症（BESC1; 211400）的 66 岁女性和一名无关的 67 岁男性中发现了 5T CFTR 变异杂合子（2008）还鉴定了 SCNN1B 基因中错义突变的杂合性（600760.0015）。该女性的汗液氯化物水平处于临界升高状态，鼻电位差（PD）正常，FEV1 为预测值的 77%。该男子的汗液氯化物和鼻腔 PD 正常，FEV1 为预测值的 80%。法雅克等人（2008）得出结论，SCNN1B 的变异可能对钠通道功能有害并导致支气管扩张，特别是对于同时携带 CFTR 基因突变的患者。

.0087 囊性纤维化
CFTR，THR338ILE

Leoni 等人在所有 8 名撒丁岛后裔儿童中发现，由于低渗性脱水伴有低钠血症、低氯血症、低钾血症和代谢性碱中毒（1995）发现T338I突变与另一个CF突变呈纯合性或复合杂合性。没有人出现肺部或胰腺受累。在具有典型症状的 CF 患者或具有相同血统的健康人中未检测到 T338I 突变。他们的数据表明 T338I 突变与特定的轻度囊性纤维化（CF; 219700）表型相关。患者的年龄在 2 个月至 7 岁之间。其中三名患者未能康复。除 1 名患者外，所有患者的汗液氯化物浓度均较高，该患者在 3 个月大时处于临界值。所有患者的脂肪压积值均符合其年龄的正常值，

.0088 囊性纤维化
CFTR，TRP1089TER

在患有囊性纤维化的犹太患者的 138 个等位基因中，有 2 个（CF; 219700），Shoshani 等人（1994）在 CFTR 基因外显子 17b 的核苷酸 3398 处鉴定出 G 到 A 的转变。这种取代导致在残基 1089 处产生终止密码子（TAG），而不是色氨酸。两种突变染色体均携带相同的基因外和基因内单倍型 A112。

.0089 囊性纤维化
CFTR，4-BP DEL，NT4010

Shoshani 等人在一名阿拉伯裔囊性纤维化患者（CF; 219700）中进行了研究（1994）使用外显子 21 的直接测序检测到 CFTR 基因 TATT 中编码序列第 4010 位的 4 bp 缺失。这种移码突变预计会在突变下游 34 个氨基酸处产生终止密码子（TAG）。这种改变很可能是一种致病突变，因为预计它会产生缺乏第二个 ATP 结合域的截短多肽。患者从她父亲那里继承了这种缺失。CFTR 染色体携带 D121 单倍型。她的另一条 CFTR 染色体具有 asn1303 至 lys 突变（602421.0032）。

.0090 重新分类 - 意义未知的变体
CFTR，ILE556VAL

这种变体以前称为囊性纤维病，根据 Hamosh（2018）对 gnomAD 数据库的审查进行了重新分类。

在一项对 224 条非 F508del 囊性纤维化（CF; 219700）染色体的研究中，Ghanem 等人（1994）在一对患有囊性纤维化的法国夫妇和一个受影响的孩子中发现了核苷酸 223 处的 C 到 T 替换，将位置 31 处的精氨酸变为半胱氨酸。由于他们明显未受影响的 6 岁孩子被发现是这种突变的纯合子，因此这可能是一种多态性。父亲和受影响的孩子进行了另一次替换，将外显子 11 中的异亮氨酸 556 更改为缬氨酸。这种突变可以通过限制性分析检测到，因为它废除了 HhaI 识别序列。

Hamosh（2018）发现 I556V 变体以杂合状态存在于 gnomAD 数据库中 276,478 个等位基因中的 914 个等位基因和 28 个纯合子中，等位基因频率为 0.0033（2018 年 5 月 3 日）。

.0091 囊性纤维化
CFTR，TYR109CYS

Schaedel 等人对一名 16 岁女孩进行了研究，该女孩在 9 个月大时被诊断出患有囊性纤维化（CF; 219700），但她的胰腺功能仍然充足（1994）鉴定出 CFTR 基因外显子 4 中核苷酸 458 处的 A 至 G 取代，将酪氨酸 109 转化为半胱氨酸（Y109C）。她的第二个突变是外显子 19 中的 3659delC（602421.0020）。3659delC 突变与胰腺功能不全表型相关。作者得出结论，tyr109-to-cys 是赋予胰腺充足性的突变。

.0092 囊性纤维化
CFTR，ARG352GLN

Gasparini 等人在对意大利北部 133 名囊性纤维化（CF; 219700）患者进行的系统研究中（1993）在 CFTR 基因中发现了 arg352-to-glu 突变。

.0093 囊性纤维化
CFTR，IVS3，AG，+4

加内姆等人（1994）在内含子 3 的供体剪接位点的第四个核苷酸处鉴定出 A 到 G 的取代。目前尚不清楚这种突变是否剧烈到足以导致异常剪接。使用隐秘的剪接位点就足够了。这种突变是在来自喀麦隆的一个非洲家庭的母体囊性纤维化（CF; 219700）染色体上发现的。这名患有CF的儿童是一名9岁女孩，没有胰腺功能不全，也没有严重的肺部疾病，但患有哮喘。汗液氯化物升高（90 至 110 mmol/L）。

.0094 囊性纤维化
CFTR，GLN524HIS

在对意大利北部 133 名囊性纤维化（CF; 219700）个体的系统研究中，Gasparini 等人（1993）在 CFTR 基因中发现了一个 gln524 到 his（Q524H）的突变。

.0095 囊性纤维化
CFTR，GLY542TER

Gasparini 等人对意大利北部 133 名囊性纤维化（CF; 219700）患者进行了系统研究（1993）发现了一个点突变，在甘氨酸 542 的位置产生了一个终止密码子。Grebe 等人对美国西南部 129 名患有囊性纤维化的西班牙裔个体进行了分子遗传学分析（1994）发现 5.4%（129 人中的 7 人）携带这种突变。

.0096 囊性纤维化
CFTR，GLN552TER

Gasparini 等人在患有严重胰腺功能不全的囊性纤维化（CF; 219700）患者中（1993）在 CFTR 基因中发现了一个突变，产生了一个终止密码子来代替谷氨酰胺-552。在 225 例病例中，有 3 例发现了这种突变。

.0097 囊性纤维化
CFTR，ASP648VAL

Gasparini 等人对意大利北部 133 名囊性纤维化（CF; 219700）患者进行了系统研究（1993）在 CFTR 基因中发现了一个 asp648 到 val 的突变。

.0098 囊性纤维化
CFTR，LYS710TER

Gasparini 等人对意大利北部 133 名囊性纤维化（CF; 219700）患者进行了系统研究（1993）发现了一个点突变，在 CFTR 基因中的赖氨酸 710 位置产生了一个终止密码子。

.0099 囊性纤维化
CFTR，GLN890TER

在 2 名相关的葡萄牙囊性纤维化患者（CF; 219700）中，Ghanem 等人（1994）在外显子 15 的核苷酸 2880 处鉴定出 C 到 T 的替换，导致在位置 890 处出现终止密码子。这种突变在一名 13 岁女孩和她 15 岁的叔叔身上发现，他们患有这种疾病的典型形式和鼻息肉病。两名患者的另一条 CF 染色体上都有 F508del，叔叔的汗液检测呈阳性（140 mmol/L）。该突变改变了限制性位点 MseI（+）和 MboII（-）。

.0100 CFTR 多态性
CFTR, SER912LEU

在对 224 条非 F508del CF 染色体的研究中，Ghanem 等人（1994）在法国和西班牙提取的 CF 载体中，鉴定出 CFTR 基因外显子 15 中的 2867C-T 转变，导致 Ser912 到 leu（S912L）的取代。很难预测这种替代是否有害。

通过体外功能表达研究，Clain 等人（2005）证明，S912L 取代单独不会引起疾病，但当与另一个 CFTR 突变顺式遗传时，会显着损害 CFTR 功能（参见 602421.0135）。克莱恩等人（2005）鉴定出一名 CF 胎儿的健康父亲携带 S912L 突变。在父亲的另一个等位基因上发现了一种不同的产生 CF 的突变。克莱恩等人（2005）的结论是 S912L 替代是一个中性变体。

.0101 囊性纤维化
CFTR，2-BP DEL，936TA

Chillon 等人在 2 名西班牙囊性纤维化患者（CF; 219700）中进行了研究（1994）在 CFTR 基因的外显子 6b 编码序列的第 936 位上发现了 2 bp 缺失（TA）。这种移码突变导致下游 272 个核苷酸的过早终止密码子和截短的蛋白质。一名患者是纯合子，另一名患者是复合杂合子。

.0102 囊性纤维化
CFTR，HIS949TYR

在一项对 224 条非 F508del 囊性纤维化（CF; 219700）染色体的研究中，Ghanem 等人（1994）在一名有 10 年慢性肺病病史的 60 岁女性中，在外显子 15 的核苷酸 2977 处发现了 C 到 T 的取代，将第 949 位的组氨酸变为酪氨酸。汗液氯化物值为42毫摩尔每升。

.0103 囊性纤维化
CFTR，LEU1065PRO

Ghanem 等人在一名患有囊性纤维化（CF; 219700）的 10 岁女孩中（1994）鉴定了外显子 17b 中核苷酸 3326 处的 T 至 C 取代，将位置 1065（L1065P）处的亮氨酸变为脯氨酸。在患者的母体染色体上发现了 L1065P 突变，该患者的父系等位基因上存在 F508del 突变（602421.0001）。该位置的亮氨酸在小鼠 CFTR 蛋白中是保守的。该突变改变了 MnlI（+）限制位点。该患者具有囊性纤维化的胃肠道和肺部表现，以及高汗液氯化物值（66 mmol/L）。

.0104 囊性纤维化
CFTR，GLN1071PRO

Ghanem 等人在一名患有囊性纤维化（CF; 219700）的 21 岁女性中（1994）鉴定了外显子 17b 中核苷酸 3344 处的 A 至 C 取代，将位置 1071（Q1071P）处的谷氨酰胺变为脯氨酸。自 5 岁起，患者就患有慢性胃肠道疾病、胰腺功能不全、腹泻、脂肪泻和汗液氯化物值非常高（160 mmol/L）。这种错义突变发生在小鼠 CFTR 中保守的氨基酸上。该患者的另一条CF染色体上携带F508del突变。该突变改变了限制性位点 HaeIII（+）。

.0105 囊性纤维化
CFTR，HIS1085ARG

Gasparini 等人对意大利北部 133 名囊性纤维化（CF; 219700）患者进行了系统研究（1993）在 CFTR 基因中发现了 his1085 到 arg 的突变。

.0106 囊性纤维化
CFTR，TYR1092TER

Gasparini 等人对意大利北部 133 名囊性纤维化（CF; 219700）患者进行了系统研究（1993）发现了一个点突变，在 CFTR 基因中的酪氨酸 1092 处产生了一个终止密码子。

.0107 囊性纤维化
CFTR，TRP1204TER

在一名囊性纤维化患者（CF; 219700）中，Ghanem 等人（1994）在外显子 19 的核苷酸 3743 处鉴定出 G 到 A 的替换，导致在位置 1204 处出现终止密码子。这种突变是在一名患有胰腺功能不全、汗液氯化物水平为 120 mmol/L 但无肺部感染的 4 岁儿童的父本染色体上发现的。母体染色体带有 F508 缺失。该突变改变了限制性位点 MaeI（+）。

.0108 囊性纤维化
CFTR，1-BP DEL，1215G

在一名囊性纤维化患者（CF; 219700）中，Romey 等人（1994）在 CFTR 基因外显子 7 的核苷酸 2423 处鉴定出 1 bp 缺失（G）。这种移码突变导致下游 7 密码子提前终止（UAA）。该缺失产生了 AflIII 限制性位点，并且遗传自患者的父亲。该患者是一名法国和西班牙血统的 7 岁男孩，携带第二个突变 2423delG（602421.0116）。尽管有 2 个移码突变，该患者并未出现严重的囊性纤维化。

.0109 囊性纤维化
CFTR，THR1220ILE

在一名囊性纤维化患者（CF; 219700）中，Ghanem 等人（1994）在 CFTR 基因的外显子 19 的核苷酸 3791 处发现了一个 C 到 T 的取代，将位置 1220 处的苏氨酸变为异亮氨酸。没有发现 CFTR 中的其他变异，但作者无法确定这些变异是在相同还是不同的等位基因上发现的。没有其他家庭成员可以接受测试。

.0110 囊性纤维化
CFTR，ILE1234VAL

Gasparini 等人对意大利北部 133 名囊性纤维化（CF; 219700）患者进行了系统研究（1993）在 CFTR 基因中发现了 ile1234 到 val 的突变。

.0111 囊性纤维化
CFTR，GLY1249GLU

在一名囊性纤维化患者（CF; 219700）中，Greil 等人（1994）鉴定了 CFTR 基因外显子 20 中核苷酸 3878 处的 G 至 A 取代，将氨基酸 1249 处的甘氨酸（GGG）更改为谷氨酸（GAG）。

.0112 囊性纤维化
CFTR，SER1251ASN

Gasparini 等人对意大利北部 133 名囊性纤维化（CF; 219700）患者进行了系统研究（1993）在 CFTR 基因中发现了从 ser1251 到 asn 的突变。

.0113 囊性纤维化
CFTR，SER1255PRO

Gasparini 等人对意大利北部 133 名囊性纤维化（CF; 219700）患者进行了系统研究（1993）在 CFTR 基因中发现了从 ser1255 到 pro 的突变。

.0114 囊性纤维化
CFTR，ASN1303HIS

Gasparini 等人对意大利北部 133 名囊性纤维化（CF; 219700）患者进行了系统研究（1993）在 CFTR 基因中发现了一个 asp1303 到 his 的突变。

.0115 囊性纤维化
CFTR，2-BP DEL，1609CA

Gasparini 等人对意大利北部 133 名囊性纤维化（CF; 219700）患者进行了系统研究（1992）在 CFTR 基因的外显子 10 中发现了 2 bp 缺失（CA）。

.0116 囊性纤维化
CFTR，1-BP DEL，2423G

在一名囊性纤维化患者（CF; 219700）中，Romey 等人（1994）在 CFTR 基因外显子 13 的编码序列第 2423 位发现了 1-bp（G）缺失。这种移码突变导致下游 6 密码子提前终止（UGA）。该患者是一名法国和西班牙血统的 7 岁男孩，携带第二个突变 1215delG（602421.0108）。尽管有 2 个移码突变，该患者并未出现严重的囊性纤维化。突变 2423delG 还与内含子 17a 3271+18C 或 T 中的序列变异相关。

.0117 囊性纤维化
CFTR，1-BP DEL，3293A

在一名囊性纤维化患者（CF; 219700）中，Ghanem 等人（1994）在 CFTR 基因外显子 10 的编码序列第 3293 位发现了 1 bp 缺失（A）。这种移码突变导致下游 15 个核苷酸处提前终止密码子和截短的蛋白质。该患者是一名 15 岁 F508del 杂合子法国裔女孩，汗液检测呈阳性（80 mmol/L），有胰腺功能不全，但无慢性肺部感染。

.0118 囊性纤维化
CFTR，4-BP INS，NT3667

Sangiuolo 等人对一名来自意大利中北部、患有胰腺功能不全和严重肺部受累的 20 岁囊性纤维化（CF; 219700）患者进行了研究（1993）在 CFTR 基因外显子 19 的编码序列位置 3667 处鉴定出 4 bp 插入（TCAA）。这种移码突变导致氨基酸位置 1195 处出现提前终止密码子（TGA），并破坏 HincII 限制性内切酶位点。

.0119 汗液氯化物升高，无囊性纤维化
CFTR，SER1455TER

米克尔等人（1998）在一位母亲和她最小的女儿的 CFTR 基因中发现了一个 6.8 kb 的缺失和无义突变（ser1455 到 ter；S1455X），其汗液氯化物浓度升高。对两人的详细临床评估没有发现 CF 特征性肺部或胰腺疾病的证据。该家庭的第二个孩子患有典型的 CF，并且是 6.8 kb 缺失的纯合子，表明该突变导致严重的 CFTR 功能障碍。带有 S1455X 突变的 CFTR mRNA 转录本在体内是稳定的，这意味着该等位基因编码了缺少最后 26 个氨基酸的 CFTR 的截短版本。与野生型 CFTR 相比，该区域的丢失并不影响瞬时表达的 S1455X-CFTR 的加工。当在 CF 气道细胞中表达时，该突变体产生与野生型 CFTR 类似的 cAMP 激活的全细胞氯电流。S1455X-CFTR 突变的氯离子通道功能的保留与母亲和女儿的正常肺和胰腺功能一致。该研究表明，在没有CF表型的情况下，CFTR的突变可能与汗液氯化物浓度升高有关，并表明CFTR C末端在汗腺中具有以前未被认识的功能作用。

萨尔瓦多等人（2005）报道了 2 位无症状姐妹，其汗液氯化物浓度升高，其中 CFTR 基因整个编码区的系统扫描揭示了 S1455X 和 delF508 的复合杂合性（602421.0001）。

.0120 囊性纤维化
CFTR，IVS16，GA，+1

多克等人（1998）得出结论，非洲、阿拉伯和一些患有囊性纤维化的希腊家族中存在的 3120+1G-A 突变（CF; 219700）可能源自共同祖先，因为单倍型非常相似或相同。

.0121 囊性纤维化
CFTR, ARG553GLN

在患有囊性纤维化（CF；219700）的胰腺功能不全患者中，Dork 等人（1991）在 CFTR 基因的核苷酸 1790 处发现了 G 到 A 的转变，导致 arg553 到 gln 的取代。另见斯特恩（1997）。

.0122 囊性纤维化
CFTR，-102T-A，启动子

讨论 Romey 等人在囊性纤维化患者的复合杂合状态下发现的最小 CFTR 启动子中 -102 位的 T 到 A 颠换（1999），参见 602421.0012。

.0123 囊性纤维化
CFTR，21-KB DEL

多克等人（2000）描述了在中欧和东欧经常观察到的 CFTR 基因的大基因组缺失。该突变删除了 CFTR 基因从内含子 1 到内含子 3 的 21,080 bp。转录本分析表明，缺失导致上皮 CFTR mRNA 中外显子 2 和 3 的丢失，从而在外显子 4 内产生过早终止信号。设计了一种简单的等位基因 PCR 检测方法，用于筛选欧洲和欧洲衍生人群中的突变。鉴定出约 197 名囊性纤维化（CF; 219700）患者，其中包括 7 名纯合子。delF508（602421.）纯合子的临床评估和复合杂合子的比较

.0124 胰腺炎，特发性，对高胰蛋白酶血症的易感性
，新生儿，对包括
CFTR、LEU997PHE 的易感性

戈麦斯·里拉等人（2000）推测可能存在特定的 CFTR 基因突变与胰腺导管阻塞有关，如特发性胰腺炎或新生儿高胰蛋白酶血症所表现的那样。根据这一假设，他们对 32 名特发性胰腺炎患者（其中 14 名携带 5T 变异 CF 突变（602421.0086）或具有临界汗液氯化物水平，其中 18 名没有常见 CF 突变或任何其他 CF 特征）和 49 名高胰蛋白酶血症和正常汗液氯化物新生儿（其中 32 名具有常见 CF 突变，其中 17 名没有常见的 CF 突变）。在 32 名特发性胰腺炎患者中的 9 名和 49 名高胰蛋白酶血症新生儿中的 21 名中发现了罕见突变。在这些罕见的突变中，leu997 至 phe（L997F）在 32 名特发性胰腺炎患者中的 4 名（12.5%）和 39 名高胰蛋白酶血症新生儿中的 4 名（8%）中被鉴定出。L997 是跨膜结构域 9 中高度保守的残基。

由于大多数囊性纤维化新生儿筛查计划将免疫反应性胰蛋白酶原（IRT）测定与 CFTR 基因最常见突变分析相结合，因此由于 IRT 增加而在新生儿中鉴定杂合子被认为是一个缺点。斯科特等人（2001）评估了 10 年前在法国布列塔尼的 CF 筛查项目中检测到的高胰蛋白酶血症儿童的杂合频率。1992年至1998年间，共有160,019名婴儿接受了CF筛查。在IRT增加的1,964名新生儿中（1.2%），60名患有CF，213名是携带者。杂合性频率为 12.8%，是一般人群（3.9%）的 3 倍。在携带者中观察到高比例的轻度突变或变异。5T 变体的等位基因频率（5.6%）没有增加。

卡布拉等人（2000）在一名巴基斯坦囊性纤维化患者（219700）中鉴定出 L997F 突变，但没有鉴定出第二个突变。

德里克斯等人（2005）报道了一个由土耳其近亲父母所生的孩子，他的 L997F 替换是纯合的。孩子发育正常，没有胰腺功能不全或囊性纤维化的证据。汗液氯化物测试和肠道氯化物分泌正常。德里克斯等人（2005）得出结论，L997F 突变不会引起囊性纤维化。

.0125 囊性纤维化
CFTR，1-BP INS，3622T

Kabra 等人在一名患有囊性纤维化的印度儿童（CF; 219700）中进行了研究（2000）在 CFTR 基因的核苷酸 3622 处鉴定出 1 bp 插入（T）。

.0126 囊性纤维化
CFTR，3601，TC，-20

Kabra 等人在 2 名印度囊性纤维化患者（CF; 219700）中进行了研究（2000）鉴定了 CFTR 基因第 3601 号核苷酸的 -20 位处的 T 到 C 的变化。

.0127 囊性纤维化
CFTR，1-BP DEL，3876A

王等人（2000）发现 29 名患有囊性纤维化的西班牙裔患者（CF; 219700）中的 7 名是杂合子，因为第 3876 位核苷酸（3876delA）处的单碱基对缺失导致了第 1258 位残基（L1258X）处的移码和终止。该突变占该组突变等位基因的10.3%。具有这种突变的患者具有严重的表型，如诊断年龄早、汗液氯化物高、过敏性支气管肺曲霉病、胰腺功能不全、肝病、肺心病和过早死亡。王等人（2000）指出这种突变尚未在任何其他种族群体中报道过。

.0128 囊性纤维化
CFTR，2-BP DEL，394TT

CFTR 中的 394delTT 突变导致囊性纤维化（CF; 219700），称为“北欧突变”，在波罗的海和相关水道沿岸国家（瑞典、挪威、丹麦、芬兰、爱沙尼亚、俄罗斯等）中发现频率较高。这种突变几乎完全与单一染色体单倍型相关，这表明以该区域为中心的单一起源（Schwartz et al., 1994）。

.0129 移至 602421.0022

.0130 囊性纤维化
CFTR，ALA445GLU

Kulczycki 等人讨论了 CFTR 基因中的 ala445-to-glu 突变，该突变在囊性纤维化患者（CF; 219700）的复合杂合状态下被发现（2003），参见 602421.0022。

.0131 囊性纤维化
CFTR，GLU7TER

Wong 等人对一名患有囊性纤维化的 1.5 岁台湾男孩（CF; 219700）进行了研究（2003）发现 CFTR 基因中 2 个新突变存在复合杂合性，外显子 1 中核苷酸 151 处的 G-T 颠换导致蛋白质第一个跨膜结构域中的 glu7-to-ter（E7X）取代，以及外显子 6b（989_992insA）中的 1 bp 插入。该插入导致移码和 306 个氨基酸的 CFTR 蛋白截短。

.0132 囊性纤维化
CFTR，1-BP INS，989A

讨论了 Wong 等人在患有囊性纤维化的台湾男孩（CF; 219700）中以复合杂合状态发现的 CFTR 基因中的 1-bp 插入（989_992insA）（2003），参见 602421.0131。

.0133 囊性纤维化
CFTR，GLN1352HIS

在一名囊性纤维化患者（CF; 219700）中，Lee 等人（2003）鉴定出 CFTR 基因外显子 22 中核苷酸 4188 处的 G 到 C 转换，导致 gln1352 到 his（Q1352H）氨基酸变化。

.0134 囊性纤维化
CFTR，GLU217GLY

在一名囊性纤维化患者（CF; 219700）中，Lee 等人（2003）鉴定了 CFTR 基因外显子 6a 中的 782A-G 转变，导致 glu217 到甘氨酸（E217G）氨基酸取代。

.0135 囊性纤维化
CFTR、GLY1244VAL 和 SER912LEU

Savov 等人在患有严重囊性纤维化（CF; 219700）的患者中（1995）鉴定了 CFTR 基因突变的复合杂合性。一个等位基因携带 G542X 替换（602421.0009）。另一个等位基因携带 2 个突变：S912L（参见 602421.0100）和外显子 20 中的 3863G-T 颠换，导致第二个核苷酸结合域中的 gly1244 至 val（G1244V）替换。

通过体外功能表达研究，Clain 等人（2005）证明，S912L 取代单独不会引起疾病，但当与 G1244V 突变顺式遗传时，会显着损害 CFTR 功能。尽管单独的 G1244V 取代会导致 cAMP 依赖性氯电导降低（对照值的 43%），但与单独的 G1244V 突变体相比，G1244V/S912L 复合等位基因的氯电导降低了近 20 倍（对照值的 2.4%）。

.0136 囊性纤维化
CFTR，ALA561GLU

门德斯等人（2003）指出 CFTR 基因第 12 号外显子中的 ala561-to-glu（A561E）替换是葡萄牙囊性纤维化患者中第二常见的突变（CF; 219700），占突变等位基因的 3%。A561E突变蛋白在幼仓鼠肾细胞中的过度表达表明其被错误加工并保留在内质网中，因此属于CFTR突变的II类类型。低温治疗部分挽救了功能性 A561E-CFTR 通道，与常见 F508del 突变（602421.0001）的结果相似。

.0137 囊性纤维化
CFTR，MET1101LYS（rs36210737）

斯图尔曼等人（1997）在来自南蒂罗尔的囊性纤维化个体（CF; 219700）中发现了 CFTR 基因第 3302 位核苷酸处的 T 到 A 颠换，导致密码子 1101（M1101K）处的met 到 lys 替换。

在一项涉及美国 1,644 名 Schmiedeleut（S-leut） Hutterites 的常染色体隐性突变携带者筛查中，Chong 等人（2012）在 1,473 名筛选个体中的 108 名个体中发现了这种杂合状态的突变，在 6 名个体中发现了纯合状态的突变，其携带频率为 0.073（13.5 分之一）。冲等人（2012）指出，南蒂罗尔是一些哈特派创始人的家乡。

.0138 囊性纤维化
CFTR，EX16-17b DEL

吉拉德等人（2007）报道了一名患有囊性纤维化的男性新生儿（CF; 219700），其为 2 个大型 CFTR 重排的复合杂合子，其中一个是涉及从其西西里父亲遗传的外显子 2 的缺失，另一个是删除了外显子 16、17a 和 17b 的缺失（c.2908+1085_c.3367+260del7201, NM_000492. 2）遗传自他的韩国母亲。缺失从基因的内含子 15 延伸到内含子 17b。该突变的编号使用 ATG 起始密码子的 A 作为 +1 位置。

Nakakuki 等人在一名因慢性呼吸道感染和汗液氯化物水平升高而被诊断患有 CF 的日本男孩中，通过常规分析未发现其突变（2012）检测到 Girardet 等人发现的 7.2-kb 缺失（2007）使用直接测序。在另一个等位基因上发现剪接缺陷。中久木等人（2012）预测突变蛋白将缺少氨基酸 970 至 1122，这些氨基酸对应于跨膜区 9、10 和 11。

索恩等人（2019）对来自 5 个囊性纤维化家族的 6 名韩国患者进行了 CFTR 的临床特征和遗传分析。12 个等位基因中的 6 个（50%）显示 16-17b 多外显子缺失。所有 6 名患者均具有典型的囊性纤维化表型，其中 6 名患者中有 5 名出现胎粪性肠梗阻。所有年龄从 8 岁到 19 岁的患者均在支持性护理下存活。索恩等人（2019）建议对包括韩国和日本在内的亚洲人群中的这种缺失突变进行分子研究。

若林中尾等人（2019）报道，CFTR 中外显子 16-17b 的缺失被鉴定为最常见的日本囊性纤维化变异，在明确诊断的日本 CF 患者中出现频率约为 70%。致病性突变导致 CFTR 蛋白中 153 个氨基酸缺失，从第 970 位甘氨酸（G970）到第 1122 位苏氨酸（T1122），且没有移码；作者将该突变称为 δ-（G970-T1122）。作者使用免疫印迹和超分辨率显微镜表征了 CHO 细胞中携带此缺失的 CFTR 中的这种变异。蛋白质被合成并进行核心糖基化，但未进行复杂糖基化。Lumacaftor（VX-809）无法挽救 δ-（G970-T1122）蛋白的成熟缺陷。若林中尾等人。