溶质载体家族28（钠偶联核苷转运蛋白），成员1； SLC28A1

集中核苷转运蛋白1；CNT1

HGNC 批准的基因符号：SLC28A1

细胞遗传学位置：15q25.3 基因组坐标（GRCh38）：15:84,884,662-84,975,649（来自 NCBI）

▼ 说明

SLC28A1 基因编码集中核苷转运蛋白 1（CNT1），优先转运嘧啶核苷（Wevers 等人总结，2019）。

▼ 克隆与表达

Ritzel 等人使用基于大鼠 Cnt1 的引物进行 PCR 筛选肾脏 cDNA 文库，然后探测同一文库（1997）分离出编码 SLC28A1 的 cDNA，他们将其称为 CNT1。推导的 650 个氨基酸的 SLC28A1 蛋白与大鼠蛋白有 83% 的一致性。Northern 印迹分析揭示了肾脏中 3.4 kb SLC28A1 转录物的表达。里策尔等人（1998）通过 Northern blot 和 RT-PCR 分析检测了肠、肾和肝中 SLC28A1 的表达。

▼ 基因功能

通过功能分析，Ritzel 等人（1997）发现SLC28A1促进尿苷、叠氮脱氧胸苷（AZT）和腺苷的钠依赖性通量，但不促进鸟苷或脱氧腺苷的钠依赖性通量，鸟苷或脱氧腺苷经历肾净分泌。他们认为SLC28A1代表了生理核苷和合成核苷药物的肾脏重吸收的潜在机制。

通过突变分析，Loewen 等人（1999年）表明，当SER319-GLN320和Ser353-Leu354来自跨膜螺旋螺旋螺旋7和SLC28A1的第7和8的SLC28A1（606208）（606208）（GLY313-MET314和THR347-VAL348）的相应残基改变了SLC的特殊性，从而将SLC28A2（606208）（606208）（606208）（606208）（606208）（606208）（606208）（606208）（606208）（606208）（606208）（606208）（606208）（606208）（606208）（606208）（GLY313-MET314和THR347-VAL348）。

▼ 测绘

里策尔等人（1997）通过 FISH 将 SLC28A1 基因定位到 15q25-q26。

▼ 分子遗传学

Wevers 等人在 2 名兄弟的尿液中尿苷和胞苷排泄量高度升高（URCTU; 618477）中进行了研究（2019）在编码集中核苷转运蛋白 1（CNT1）的 SLC28A1 基因（S546P; 606207.0001）中检测到纯合错义突变。该突变影响保守残基，并已被证明会废除 CNT1 核苷转运蛋白功能（Gray 等人，2004 年；Cano-Soldado 等人，2012 年）。该突变与家族中的表型分离。该先证者在婴儿期经历过药物反应性非发热性强直阵挛性癫痫发作，还发现其 PRRT2 基因（c.649dup；614386.0001）携带杂合突变，该突变导致了癫痫发作表型。

Perez-Torras 等人在一名患有 URCTU 的男孩中（2019）检测到 SLC28A1 基因中 2 个错义变体的复合杂合性，即 arg510 到 cys（R510C; 606207.0002）和 arg561 到 gln（R561Q; 606207.0003）。功能研究表明，这些变异影响了 CNT1 蛋白的 3 维结构、改变了糖基化并缩短了半衰期。两种变体的共表达极大地损害了转移活动。该患者出现肌阵挛和发热，出现持续性乳酸酸中毒和肝酶严重紊乱，并在 9 周龄时死于多器官衰竭，该患者也是 PRF1 基因突变的复合杂合子（例如 170280.0001），表明家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 2 型（FHL2；603553）。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 尿苷-胞苷尿
SLC28A1，SER546PRO

Wevers 等人在来自约旦血统的非近亲荷兰家庭的 2 名患有尿苷-胞苷尿症（URCTU; 618477）的兄弟中（2019）鉴定了核苷酸 1636（c.1636T-C, NM_004213.4）处 C 到 T 转换的纯合性，导致密码子 546（S546P）处丝氨酸到脯氨酸取代。该位置的丝氨酸在秀丽隐杆线虫中是进化保守的。格雷等人（2004）和卡诺-索尔达多等人（2012）在功能研究中表明，S546P 变体废除了 CNT1 的核苷转运蛋白功能。该突变与家族中的表型分离。指示患者在婴儿期经历过药物反应性非发热性强直阵挛性癫痫发作，还发现 PRRT2 基因（c.649dup; 614386.0001）携带杂合突变，该突变导致癫痫表型。所有突变均通过全外显子组测序鉴定。韦弗斯等人（2019）引用 ExAC 中该变体的等位基因频率为 0.001055%。

.0002 尿苷-胞苷尿
SLC28A1、ARG510CYS（rs2242047）

Perez-Torras 等人在患有尿苷-胞苷尿症（URCTU; 618477）的男性婴儿中（2019）检测到 SLC28A1 基因中 2 个错义变异的复合杂合性。其中之一是外显子 14 中的 c.1528C-T 转换（c.1528C-T, NM_001287762.1）（rs2242047），导致 arg510 到 cys（R510C）取代。另一个是外显子 16 中的 c.1682G-A 转换，导致 arg561 到 gln 取代（R561Q；606207.0003）。通过对直接参与尿苷和胞苷代谢的基因进行序列分析来鉴定突变。功能研究表明，这些变异影响了 CNT1 蛋白的 3 维结构、改变了糖基化并缩短了半衰期。两种变体的共表达极大地损害了转移活动。患者出现肌阵挛和发热，出现持续性乳酸酸中毒和肝酶严重紊乱，并在 9 周龄时死于多器官衰竭；SLC28A1突变是偶然发现的。全基因组测序还发现该患者为 PRF1 基因突变（50delT、170280.0001 和 853_855del）的复合杂合子，这解释了与家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 2 型（FHL2；603553）一致的症状。佩雷斯-托拉斯等人（2019）指出 ExAC 中 c.1528C-T 变体（R510C）的等位基因频率为 5.7%，欧洲和东亚人群中的 MAF 分别为 1.6% 和 36%。他们引用 ExAC 中 c.1682G-A 变体（R561Q）的等位基因频率为 0.0041%。全基因组测序还发现该患者为 PRF1 基因突变（50delT、170280.0001 和 853_855del）的复合杂合子，这解释了与家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 2 型（FHL2；603553）一致的症状。佩雷斯-托拉斯等人（2019）指出 ExAC 中 c.1528C-T 变体（R510C）的等位基因频率为 5.7%，欧洲和东亚人群中的 MAF 分别为 1.6% 和 36%。他们引用 ExAC 中 c.1682G-A 变体（R561Q）的等位基因频率为 0.0041%。全基因组测序还发现该患者为 PRF1 基因突变（50delT、170280.0001 和 853_855del）的复合杂合子，这解释了与家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 2 型（FHL2；603553）一致的症状。佩雷斯-托拉斯等人（2019）指出 ExAC 中 c.1528C-T 变体（R510C）的等位基因频率为 5.7%，欧洲和东亚人群中的 MAF 分别为 1.6% 和 36%。他们引用 ExAC 中 c.1682G-A 变体（R561Q）的等位基因频率为 0.0041%（2019）指出 ExAC 中 c.1528C-T 变体（R510C）的等位基因频率为 5.7%，欧洲和东亚人群中的 MAF 分别为 1.6% 和 36%。他们引用 ExAC 中 c.1682G-A 变体（R561Q）的等位基因频率为 0.0041%（2019）指出 ExAC 中 c.1528C-T 变体（R510C）的等位基因频率为 5.7%，欧洲和东亚人群中的 MAF 分别为 1.6% 和 36%。他们引用 ExAC 中 c.1682G-A 变体（R561Q）的等位基因频率为 0.0041%。

.0003 尿苷-胞苷尿
SLC28A1, ARG561GLN（rs149246522）

讨论 arg561-to-gln（R561Q）突变，该突变是由 Perez-Torras 等人在患有尿苷-胞苷尿症（URCTU; 618477）的婴儿中以复合杂合状态发现的 SLC28A1 基因中的 aa c.1682G-A 转变（c.1682G-A，NM_001287762.1）引起的（2019），参见 606207.0002。