HSD10 线粒体疾病； HSD10MD

HSD17B10 缺乏症
17-β-羟基类固醇脱氢酶 X 缺乏症
3-羟酰基-CoA 脱氢酶 II 缺乏症
2-甲基-3-羟基丁酰-CoA 脱氢酶缺乏症
MHBD 缺乏症智力
低下，X 连锁，综合征 1 0; MRXS10
伴有智力低下和行为异常的舞蹈手足徐动症；CAMR
精神发育迟滞伴舞蹈手足徐动症和异常行为

有证据表明 HSD10 线粒体疾病（HSD10MD）是由染色体 Xp11 上的 HSD17B10 基因（300256）的半合子或杂合子突变引起。

▼ 说明

HSD10 线粒体疾病（HSD10MD）最常表现为一种 X 连锁神经退行性疾病，其严重程度和发病年龄差异很大，从新生儿期到幼儿期。这些特征通常是多系统的，与线粒体功能障碍一致。一些受影响的男性患有与心肌病相关的严重婴儿型，可能导致儿童早期死亡，而其他罕见患者可能在青少年时期发病，甚至神经系统发育正常但表现不典型。受影响更严重的男性在婴儿期或幼儿期表现出发育退化，通常与早发性顽固性癫痫发作、进行性舞蹈手足徐动症和痉挛性四肢瘫痪、视神经萎缩或视网膜变性导致视力丧失和智力低下有关。杂合女性可能表现出非进行性发育迟缓和智力障碍，但临床上也可能正常。尽管观察尿中异亮氨酸分解代谢物（2-甲基-3羟基丁酸和替甘甘氨酸）水平升高可以帮助诊断，但这些实验室特征与表型之间没有相关性。此外，患者在新生儿期不会出现其他有机酸尿症中观察到的严重代谢危象，但可能表现出持续性乳酸性酸中毒，很可能反映了线粒体功能障碍（Rauschenberger 等人，2010 年总结；Zschocke，2012 年）。尽管观察尿中异亮氨酸分解代谢物（2-甲基-3羟基丁酸和替甘甘氨酸）水平升高可以帮助诊断，但这些实验室特征与表型之间没有相关性。此外，患者在新生儿期不会出现其他有机酸尿症中观察到的严重代谢危象，但可能表现出持续性乳酸性酸中毒，很可能反映了线粒体功能障碍（Rauschenberger 等人，2010 年总结；Zschocke，2012 年）。尽管观察尿中异亮氨酸分解代谢物（2-甲基-3羟基丁酸和替甘甘氨酸）水平升高可以帮助诊断，但这些实验室特征与表型之间没有相关性。此外，患者在新生儿期不会出现其他有机酸尿症中观察到的严重代谢危象，但可能表现出持续性乳酸性酸中毒，很可能反映了线粒体功能障碍（Rauschenberger 等人，2010 年总结；Zschocke，2012 年）。

Zschocke（2012）在对该疾病的综述中指出，虽然最初认为这是由于 HSD17B10 脱氢酶活性降低（HSD17B10“缺乏”）导致的支链脂肪酸和异亮氨酸代谢的先天性错误，但随后的研究表明，HSD17B10 基因产物具有额外的功能，并且还充当线粒体 RNase P 全酶的组成部分，该酶参与线粒体 tRNA 加工和合成。成熟并最终合成线粒体蛋白质。HSD10MD 的多系统特征很可能是由于 HSD17B10 突变对线粒体功能的不利影响，而不是对脱氢酶活性的影响（参见发病机制）。

▼ 临床特征

兹肖克等人（2000）报道了一位足月出生的男性患者，从代谢失代偿和乳酸性酸中毒中恢复良好。1岁时，精神运动发育仅中度延迟，但随后表现出精神和运动技能逐渐丧失，并伴有严重的发育退化、舞蹈手足徐动症、近乎失明和癫痫。脑部核磁共振显示额颞叶轻微萎缩。尿液有机酸分析显示，有明显的替甘甘氨酸和 2-甲基-3-羟基丁酸排泄。酶研究表明 MHBD 活性几乎完全缺失。Zschocke（2012）指出，Zschocke 等人报告的患者饮食变化（2000）并没有阻止疾病的进展，表明减少异亮氨酸代谢物对 HSD10MD 没有任何益处。

恩森瑙尔等人（2002）报道了两名患有这种疾病的 7 岁患者（一名男性和一名女性）。男性有进行性神经退行性症状，女性有精神运动迟缓，但没有丧失发育里程碑。两名儿童均报告了对异亮氨酸限制饮食的短期生化反应。

奥尔平等人（2002）报道了一名 23 岁男性患有 2-甲基-3-羟基丁酰-CoA 脱氢酶缺乏症，临床病程非常轻微。他的早期发育显然很正常，直到 6 岁患上麻疹之前一直保持相对良好的状态。患病后，他的运动技能和学业成绩都恶化了。15 岁时，他出现了严重的构音障碍和全身僵硬，并伴有一些肌张力障碍和不寻常的姿势。随后，他接受了低蛋白高碳水化合物饮食治疗，在平衡和步态方面取得了良好的反应。18 岁时，他接受苯海索治疗，剂量从每天 2 毫克缓慢增加到 6 毫克，震颤和肌张力障碍得到改善。23岁时，他可以自己穿衣服并从事受庇护的工作，但仍然患有严重的构音障碍。

萨斯等人（2004）描述了一名受影响的男性，与第一个发表的病例（Zschocke 等，2000）不同，他没有出现新生儿代谢失代偿，而是在生命第一年的大部分时间里表现出基本正常的发育。就像Ensenauer等人报告中的患者2一样（2002），他展示了脑萎缩的发展，包括一岁后开始的基底神经节的对称改变。

佩雷斯-塞尔达等人（2005）报道了来自 2 个不相关的西班牙家庭的 3 名 MHBD 缺乏症患者。在第一个家庭中，一名女孩从出生后最初几个月就出现精神运动迟缓，后来表现出步态共济失调、言语迟缓和感音神经性耳聋。她在压力下还表现出肌阵挛发作。培养的成纤维细胞显示中等 MHBD 活性，蛋白质浓度为 3.8 nmol/min/mg（对照值为 7.1）。她开始采用低蛋白、限制异亮氨酸的饮食，并在 10 岁时表现出中度精神运动迟缓。受影响的弟弟在新生儿期死于乳酸性酸中毒。两名患者及其无症状母亲均携带 HSD17B10 基因突变（300256.0003）。在第二个家庭中，一名男孩在新生儿期出现肌张力低下、脱水和水平眼球震颤。后来他出现肌阵挛，脑部核磁共振显示额颞叶萎缩。MHBD 活性在 0.8 nmol/min/mg 蛋白质时严重降低。基因分析显示 HSD17B10 基因（300256.0001）存在突变，他的母亲患有边缘学习困难，也发现了这种突变。尽管实行了异亮氨酸限制饮食，该患者还是在 18 个月大时死亡。所有 3 名患者的尿 2-甲基-3-羟基丁酰-CoA 均增加。在对先前报告的患者进行回顾时，Perez-Cerda 等人（2005）指出最常见的临床症状是言语延迟。受影响的男性出现严重的神经退行性病变并伴有精神运动退化，而女性则表现出轻度至中度的发育迟缓。基因分析显示 HSD17B10 基因（300256.0001）存在突变，他的母亲患有边缘学习困难，也发现了这种突变。尽管实行了异亮氨酸限制饮食，该患者还是在 18 个月大时死亡。所有 3 名患者的尿 2-甲基-3-羟基丁酰-CoA 均增加。在对先前报告的患者进行回顾时，Perez-Cerda 等人（2005）指出最常见的临床症状是言语延迟。受影响的男性出现严重的神经退行性病变并伴有精神运动退化，而女性则表现出轻度至中度的发育迟缓。基因分析显示 HSD17B10 基因（300256.0001）存在突变，他的母亲患有边缘学习困难，也发现了这种突变。尽管实行了异亮氨酸限制饮食，该患者还是在 18 个月大时死亡。所有 3 名患者的尿 2-甲基-3-羟基丁酰-CoA 均增加。在对先前报告的患者进行回顾时，Perez-Cerda 等人（2005）指出最常见的临床症状是言语延迟。受影响的男性出现严重的神经退行性病变并伴有精神运动退化，而女性则表现出轻度至中度的发育迟缓。所有 3 名患者的尿 2-甲基-3-羟基丁酰-CoA 均增加。在对先前报告的患者进行回顾时，Perez-Cerda 等人（2005）指出最常见的临床症状是言语延迟。受影响的男性出现严重的神经退行性病变并伴有精神运动退化，而女性则表现出轻度至中度的发育迟缓。所有 3 名患者的尿 2-甲基-3-羟基丁酰-CoA 均增加。在对先前报告的患者进行回顾时，Perez-Cerda 等人（2005）指出最常见的临床症状是言语延迟。受影响的男性出现严重的神经退行性病变并伴有精神运动退化，而女性则表现出轻度至中度的发育迟缓。

西弗等人（2011）报道了一名 10 岁混血男孩，其中包括东亚血统，患有 HSD10MD。患者早期发育正常，但在 2 至 3 岁左右出现发育退化。3 至 4 岁左右步态变得不稳定，并出现了多动性不自主运动障碍。大约在这个时候，他还出现了不同类型的严重难治性癫痫发作。他的整体发育不良，有中度认知障碍和轻度社交障碍；他在一个孤立的特殊教育环境中上学。脑成像正常。他没有发生代谢失代偿或代谢性酸中毒。成纤维细胞线粒体电子传递链酶活性正常。

福尔克等人（2016）报道了一名 14 岁白人男孩，在 2.5 岁左右发病，出现顽固性癫痫，随后出现发育退化、丧失孤立行走或坐立的能力、舞蹈手足徐动、进行性痉挛性四肢轻瘫和静态性脑病。其他特征包括视神经萎缩伴视力丧失、眼球震颤、缺乏言语、需要管饲的胃肠道运动障碍、泌尿功能障碍、流口水、吞咽困难和慢性乳酸血症，所有这些都提示多系统线粒体疾病。脑部影像学显示弥漫性脑萎缩。肌肉活检提示线粒体肌病，伴有脂质含量增加、线粒体组织学异常和线粒体增殖。与对照组相比，线粒体呼吸链酶活性降低。家族史显示，两名母亲的同父异母叔叔疑似患有线粒体疾病和癫痫发作，导致儿童早期死亡；叔叔们没有提供任何组织或DNA。

临床变异性

雷尼尔斯等人（1999）描述了来自卢森堡第四代家庭的 5 名男性患者的一种“新”神经系统综合征。其特征是轻度智力低下，伴有舞蹈手足徐动症和行为异常。舞蹈手足徐动症是这 5 名患者最显着的特征，其特征是不自主、不规则、无目的、无节律、突然、快速的运动从身体的一个部位流向另一部位（舞蹈病），同时伴有缓慢、扭动、连续的运动（手足徐动症）。这些患者的行为异常包括先证者的攻击性和躁动，以及先证者的 3 名叔祖父的幻觉和自残，以及言语障碍。关于先证者，据称“除了蜘蛛手足（原文如此）之外，他没有表现出任何畸形特征。” ” 对于一位或多位曾叔伯，据称“畸形特征仅限于蜘蛛手足（原文如此）。” 谱系模式强烈表明X连锁隐性遗传。

劳森伯格等人（2010）报道了一名患有 HSD10MD 的男孩，他出生前和产后发育迟缓，但认知和运动发育正常。该男孩和 2 名受影响的亲属在 8 岁时神经系统检查均正常。分子研究发现 HSD17B10 基因中存在半合子 Q165H 突变，该突变位于酶的活性中心，患者成纤维细胞没有可测量的 HSD17B10 脱氢酶活性，也没有与 NADH 或 NAD 辅因子结合。研究结果扩大了与 HSD17B10 突变相关的表型，并证明这些患者的疾病严重程度和残留酶活性之间缺乏相关性。

▼ 测绘

雷尼尔斯等人（1999）通过连锁分析将他们描述的4代家族中的智力低下和舞蹈手足徐动综合征对应到Xp11染色体上，证实了X连锁遗传。作者指出，候选区域包含许多可能参与神经元信号传导的基因。Reyniers 等人报道的同一第四代卢森堡家庭（1999），伦斯基等人（2007）将 Xp11 上的候选区域细化为 13.4 Mb 间隔。

▼ 临床管理

Zschocke（2012）在对 HSD10 线粒体疾病的综述中指出，没有有效的治疗方法。实验室研究表明，限制异亮氨酸饮食可能会改善尿有机酸异常，但并不能阻止疾病的进展。由于该疾病与线粒体功能障碍有关，Zschocke（2012）建议受影响的个体应避免避免分解代谢状态和已知会干扰线粒体能量代谢的药物。

▼ 发病机制

劳森伯格等人（2010）发现 HSD10 疾病症状的发展和严重程度与残留酶活性无关。他们报道了一名患有严重这种疾病的男婴，该婴儿缺乏神经系统发育，并在 7 个月大时死于进行性肥厚性心肌病。遗传分析发现 HSD17B10 基因存在半合子突变（D86G；300256.0006）；患者成纤维细胞显示出约30%的残留酶活性。另一名患有半合子 HSD17B10 变异（Q165H）的男孩在婴儿期未能茁壮成长，但直到 8 岁时认知和运动发育正常，尽管他的成纤维细胞没有检测到 MHBD 活性。研究结果表明，这种疾病的临床效应不能归因于异亮氨酸途径中有毒代谢物的积累或其他代谢效应，这表明限制异亮氨酸的饮食不太可能提供治疗益处。来自带有 Q165H 变异的个体的成纤维细胞大部分具有正常外观的线粒体，但 27% 显示嵴缺失。相比之下，来自携带 D86G 或 R130C（300256.0001）突变的患者的成纤维细胞在 65% 至 85% 的线粒体中显示出异常形态。这些发现表明 HSD10 是正常线粒体完整性所必需的，并且该功能与残留酶活性无关。条件性敲除小鼠去甲肾上腺素能神经元中的 Hsd17b10 基因会导致大量异常线粒体，非洲爪蟾中该基因的敲除导致细胞凋亡增加。劳森伯格等人（2010）的结论是，HSD10 疾病不是典型的有机酸尿症，其临床表现是由线粒体功能缺陷引起的。

多伊奇曼等人（2014）提供了进一步的实验证据，表明 HSD17B10 基因通过其在 RNase P 复合物中的作用对于线粒体的正常功能是必需的，而 RNase P 复合物对于线粒体 tRNA 处理至关重要。

▼ 分子遗传学

Ofman 等人在 3 名患有 2-甲基-3-羟基丁酰-CoA 疾病的男性患者中（2003）鉴定了 HSD17B10 基因突变的半合性（300256.0001）。一名女性患者也携带杂合状态的突变。Zschocke 等人之前曾报道过这些患者（2000），Ensenauer 等人（2002）和 Poll-The 等人（2001）。

Sass 和 Sperl（2001）之前报道的一名男性患者患有 2-甲基-3-羟基丁酰辅酶 A 疾病和精神运动迟缓，但没有精神和运动技能的进行性丧失，Ofman 等人（2003）鉴定了 HSD17B10 基因突变的半合性（300256.0002）。

杨等人（2009）在 2 名患有 HSD10 疾病的无关男性患者中发现了 HSD17B10 基因的不同突变（300256.0001 和 300256.0005）。经过体外功能表达研究，Yang 等人（2009）假设神经表型是由于神经类固醇代谢不平衡，特别是四氢孕酮的氧化造成的。Sutton 等人之前曾报道过这些患者（2003）和奥尔平等人（2002），分别。

在 Reyniers 等人描述的家庭中的所有患者和女性携带者中（1999），伦斯基等人（2007）鉴定了 HSD17B10 基因中的剪接位点突变（574C-A; 300256.0004）。蛋白质印迹分析显示，该突变使先证者的蛋白质含量减少了 60% 至 70%。

Seaver 等人在一名 10 岁混血男孩（包括东亚血统）中发现了 HSD10MD（2011）在 HSD17B10 基因（V65A; 300256.0007）中发现了一个半合子错义突变。该患者未受影响的母亲是该突变的杂合子。尚未对该变体进行功能研究，但患者细胞显示 HSD17B10 活性降低，并且患者尿液中 2-甲基-3-羟基丁酸和替甘甘氨酸水平持续升高，这促使对 HSD17B10 基因进行测序。

Falk 等人在一名患有 HSD10MD 的白人男孩中（2016）在 HSD17B10 基因（K212E; 300256.0008）中发现了一个半合子错义突变。没有父母 DNA 或据报道受影响的叔叔的 DNA 可用于研究。体外功能表达测定表明该突变导致脱氢酶活性降低。然而，更重要的是，该突变破坏了 TRMT10C（615423）相关的甲基转移酶活性，并使 RNase P 全酶不稳定，导致线粒体 tRNA 加工和成熟受损，并损害线粒体蛋白质合成。研究结果表明，HSD17B10突变导致的主要致病机制是对线粒体功能的不利影响。