奥古钟神经发育综合症； OCCNDS

有证据表明 Okur-Chung 神经发育综合征（OCNDS）是由染色体 20p13 上的 CSNK2A1 基因（115440）杂合突变引起的。

▼ 说明

Okur-Chung 神经发育综合征（OCNDS）的特点是精神运动发育迟缓、言语能力差的智力障碍、行为异常、部分患者皮质畸形以及可变的畸形面部特征。在一些患者中可能会观察到其他特征，包括小头畸形、胃肠道问题和免疫球蛋白水平低（Okur 等，2016）。

▼ 临床特征

奥库等人（2016）报道了 5 名没有血缘关系的女孩，年龄从 2 岁到 13 岁不等，患有综合征性神经发育障碍。常见特征包括发育迟缓、伴有行为问题和言语迟缓的智力障碍、肌张力低下以及吞咽困难、胃反流或便秘等胃肠道问题。脑部影像学显示，三人患有小头畸形，三人患有脑回肥大。3名患者具有不同的畸形特征，包括低位和折叠的耳朵、拱形眉毛、轻度一字眉、下垂、内眦赘皮、距离过远、宽鼻梁、上翘的鼻子、高腭、薄上唇、突出的舌头、斜指和短指。所有患者都有行为问题，如发脾气、情绪不稳定、鼓掌、拍手和注意力缺陷多动障碍特征。三名患者患有脊柱侧凸和/或关节松弛。3 名患者出现低丙种球蛋白血症和轻度 IgA 或 IgG 缺乏的免疫学表现。两名患者出现共济失调。一名患者出现癫痫发作。

郑等人（2017）报道了一名具有 OCNDS 特征的 7 岁德国男孩。在 6.5 岁时的最后一次检查中，他患有整体发育迟缓、智力发育受损、边缘性小头畸形、短头畸形和畸形特征。心理测试显示社交反应能力受损。患者大部分区域发育迟缓，但发音和接受语言表现一般。还观察到睡眠困难和多动行为。脑电图无异常，脑部 MRI 显示松果体有实性病变，伴有轻微囊性包涵体，但不认为有临床意义。

邱等人（2018）总结了他们的 8 名 OCNDS 患者和 6 名先前报道的 OCNDS 患者的研究结果。常见的面部特征包括小头畸形、距距过远、内眦赘皮、下垂、拱形眉毛、低位耳、耳褶异常、宽鼻梁和圆脸。其他临床发现包括 93% 的神经发育迟缓、57% 的胃肠道问题、57% 的肌肉骨骼问题和 43% 的免疫异常。据报道，没有患者患有恶性肿瘤。男女比例为1:1。

欧文等人（2018）描述了 DDD 研究中另外 11 名患有 OCNDS 的儿童，他们都患有智力发育障碍和身材矮小。至少 3 名受影响患者报告的其他临床特征包括 7 名新生儿肌张力低下、4 名自闭症谱系特征、3 名吞咽困难和 3 名先天性心脏病（2 名患有间隔缺损，1 名患有法洛四联症）。仅 1 名患者出现小头畸形。共同的面部特征包括颧骨扁平、鼻梁凹陷、鼻子短、上朱红薄、内眦赘皮、人中短、牙齿间隔宽，但作者指出，没有可识别的面部形态。患者中没有复发感染的报告。6 名患者中有 5 名脑 MRI 正常，1 名患者髓鞘形成延迟。

赤平东等人（2018）报道了一名患有 OCNDS 的 8 岁日本男孩。他 7 岁 4 个月时的智商为 21-35（田中-比奈量表），运动和言语发育迟缓，严重生长迟缓并伴有相对大头畸形，行为问题，独特的面部特征和异常的 MRI 检查结果。他的行为被描述为过度活跃、非常友好和互动。面部特征包括一眉、多毛症、下斜睑裂和球鼻。作者指出，其中一些发现提示 Kleefstra 综合征（610253）、Coffin-Siris 综合征（135900）或 Rubinstein-Taybi 综合征（180849）。脑部核磁共振检查结果包括垂体前叶减少和髓鞘形成延迟。

▼ 遗传

Okur 等人在 OCNDS 患者中发现了 CSNK2A1 基因的杂合突变（2016）和其他人从头开始。

▼ 临床管理

邱等人（2018）对 OCNDS 患者的管理提出以下建议：（1）由临床遗传学家进行评估；（2）全面的神经发育评估和多学科培训；（3）生长、营养和骨骼畸形的系列测量；（4）连续测量头围；（5）如果怀疑频繁或严重感染，则进行免疫学评估。

▼ 分子遗传学

Okur 等人在 5 名患有 OCNDS 的无关女孩中进行了研究（2016）鉴定了 CSNK2A1 基因（115440.0001-115440.0005）的从头杂合突变，包括 4 个错义突变和 1 个剪接位点突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但 Okur 等人（2016）指出，CSNK2A1 基因在大脑中表达，编码蛋白激酶 CK2 的催化亚基，参与许多生物过程。这些突变是通过对 4,102 名发育迟缓/智力障碍患者的全外显子组测序发现的。

Trinh 等人对一名患有 OCNDS 的 7 岁德国男孩进行了研究（2017）在 CSNK2A1 基因中发现了一个从头杂合错义突变（D156H; 115440.0006）。该变异通过三重外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。

邱等人（2018）总结了 22 名 OCNDS 患者中发现的 CSNK2A1 16 种变异的数据。除 2 个变体外，所有变体均位于跨越外显子 4 至 12 的大蛋白激酶结构域中。变体最常见的区域位于外显子 9，包括最常见的变体 K198R（115440.0002），该变体在 5 例病例中发现。人们认为变体通过改变在稳定和底物识别中发挥重要作用的高度保守的氨基酸而具有破坏性。

Owen 等人在 11 名 OCNDS 患者中（2018）在 CSNK2A1 基因中发现了 8 个不同的从头杂合错义突变，包括在 4 个不相关个体中发现的 K198R，表明该位置存在热点。

赤平东等人（2018）在一名患有 OCNDS 的 8 岁日本男孩中发现了 CSNK2A1 基因中复发性 K198R 突变的从头杂合性。