AR3 系列电池极性调节蛋白； PARD3

分区缺陷蛋白 3，线虫，
PAR3
PAR3-α 的同源物；PAR3A

HGNC 批准的基因符号：PARD3

细胞遗传学位置：10p11.22-p11.21 基因组坐标（GRCh38）：10:34,109,561-34,815,296（来自 NCBI）

▼ 说明

PARD 蛋白首次在秀丽隐杆线虫中被发现，对于不对称细胞分裂和极化生长至关重要，而 CDC42（116952）则介导细胞极性的建立。CDC42 GTP 酶由核苷酸交换因子（GEF；参见 606057）和 GTP 酶激活蛋白（GAP；参见 604980）控制，与一大组通常包含 CDC42/RAC（602048）相互作用结合（CRIB）结构域的效应蛋白相互作用。

▼ 克隆与表达

通过 EST 数据库搜索和肾脏 cDNA 文库的 PCR，Joberty 等人（2000）获得了编码PARD3的cDNA，他们将其称为PAR3。他们还鉴定出了许多 PARD3 变体。推导的 1,266 个氨基酸蛋白与大鼠 Asip/Par3 具有 94% 的一致性。它包含一个保守的 N 末端和 3 个 PDZ 结构域。

Kohjima 等人使用人体组织的 Northern 印迹分析（2002）表明 PARD3（他们将其命名为 PAR3-α）在骨骼肌中大量表达为 5.4、4.1 和 3.3 kb 的 3 个主要 mRNA。在胎盘和肾脏中也检测到相对较强的表达。

科勒等人（2016）指出选择性剪接产生 PARD3 的多种同种型。这些亚型都共享一个共同的 N 末端区域和 3 个 PDZ 结构域，但 100-kD 亚型缺乏非典型蛋白激酶 C（aPKC；参见 176982）结合域。

▼ 测绘

通过序列分析，Kohjima 等人（2002）将 PARD3 基因定位到染色体 10p11。

▼ 基因功能

Joberty 等人进行的免疫沉淀和免疫印迹分析（2000）显示了 PARD3 的第一个 PDZ 结构域与 PARD6 的位于中心的半 CRIB 结构域和 PDZ 结构域之间的相互作用（607484）。PARD3 和 PARD6 又与蛋白激酶 C-zeta（PRKCZ; 176982）和 CDC42 形成四元复合物。荧光显微镜证明 PARD3 与紧密连接蛋白 ZO1（TJP1; 601009）共定位，并且这种共定位可能会被 PARD6 的 PARD3 结合区的表达破坏。

铃木等人（2001）发现在极化的犬肾细胞系（MDCK）中显性失活 aPKC 的过度表达会导致 Par3 的错误定位、紧密连接结构的破坏以及上皮极化的丧失。他们通过极化 MDCK 细胞的免疫共沉淀鉴定出了 aPKC、Par3 和 Par6 的三元复合物。突变分析表明 aPKC 作为 Par3 和 Par6 之间的连接物，免疫定位研究检测到该复合物与 Zo1 共定位于上皮连接复合物处。铃木等人（2001）得出结论，aPKC、PAR3 和 PAR6 对于上皮细胞中连接结构和顶端-基底外侧极化的发育至关重要。

施等人（2003）报道，在培养的大鼠海马神经元的神经突中选择未来的轴突需要磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K；参见 171834）以及 aPKC 的活性。PI3K 活性高度定位于新指定的第 3 阶段神经元轴突的尖端，对于 Par3 的正确亚细胞定位至关重要。不仅 Par3 的极化分布，而且 Par6 的极化分布对于轴突的形成也很重要；Par6 或 Par3 的异位表达，或者只是 Par3 的 N 末端的异位表达，导致神经元没有指定的轴突。作者得出的结论是，神经元极性可能由 PAR3/PAR6/aPKC 复合物和 PI3K 信号通路控制，这两者在指定细胞极性方面发挥着进化上保守的作用。

Izaki 等人使用酵母 2-杂交和免疫沉淀分析（2005）表明 PAR3-α 和 PAR3-β（PARD3B; 619353）与 14-3-3 蛋白相互作用（参见 113508）。这种相互作用依赖于PAR3-α和PAR3-β的磷酸化，并且PAR3-α的ser814和PAR3-β的ser746在相互作用中起主要作用。然而，与 14-3-3 蛋白的相互作用并不涉及 PAR3-α 和 PAR3-β 定位到上皮细胞的紧密连接处或 HeLa 细胞中的膜皱褶处。PAR3-α 中的 14-3-3 结合位点与 CR3 相邻，CR3 是与 aPKC 相互作用所需的区域，但与 14-3-3 的结合不会阻止 PAR3-α 与 aPKC 的相互作用。

Zhang 和 Macara（2006）证明 Par3 对于大鼠海马神经元的正常树突棘发育是必需的。使用小发夹 RNA 耗尽 Par3 导致形成异常的丝状伪足和片状伪足样树突突起，而不是正常的蘑菇样头颈结构。此外，这些异常突起并不与突触前末梢并列，表明棘突触形成有缺陷。进一步的研究表明，Par3 直接与 Rac 鸟嘌呤核苷酸交换因子 TIAM1（600687）结合，并在空间上将其限制在树突棘上。因此，PAR3 和 TIAM1 的平衡对于调节 Rac-GTP 水平以实现适当的脊柱形态发生至关重要。

陈等人（2006）表明极性蛋白 PAR3 在雪旺细胞中不对称地定位于轴突-神经胶质连接处，并且通过过表达和敲低来破坏 PAR3 定位会抑制髓鞘形成。此外，陈等人（2006）表明 PAR3 直接将 p75 神经营养蛋白受体（NGFR; 162010）联合并招募到轴突-神经胶质连接处，形成髓鞘形成所需的复合物。陈等人（2006）得出的结论是，他们的结果表明在髓鞘形成细胞极性的建立中起着关键作用。

塔克等人（2007）发现了一种新的极化细胞分裂模式，该模式在发育中的斑马鱼神经管中产生具有镜像对称极性的神经祖细胞对，并对胚胎组织的组织产生巨大影响。作者表明，在神经杆形成过程中，极性蛋白 Pard3 定位于分裂祖细胞的卵裂沟，然后由 2 个子细胞镜像对称地遗传。这使得子细胞能够整合到发育中的神经管的相对侧。此外，这些镜像对称分裂具有强大的形态发生影响：当在神经形成过程中被迫发生在异位位置时，它们协调镜像图案形成的发展以及随后异位神经管的产生。

库勒伊等人（2009）证明 IV 型菌毛介导的脑膜炎奈瑟菌与脑内皮细胞的粘附会招募 Par3/Par6（607484）/Prkcz（176982）极性复合物，该复合物在真核细胞极性的建立和细胞间连接的形成中发挥关键作用。这种募集导致在细菌-宿主细胞相互作用位点形成异位细胞间连接结构域，随后导致细胞-细胞界面处的连接蛋白耗尽，同时脑-内皮界面的细胞间连接打开。

法穆斯基等人（2010）发现小脑颗粒神经元生发区出口受到七缺失同源物（Siah; 602212） E3 泛素连接酶对 Pard3A 的蛋白酶体降解的调节。Pard3A 功能获得和 Siah 功能丧失导致早熟径向迁移。使用探针测量神经元细胞接触的延时成像显示，Pard3A 通过将上皮紧密连接粘附分子 C（JAMC；606871）招募到神经元细胞表面，促进生发区退出所需的粘附相互作用。法穆斯基等人（2010）得出的结论是，他们的发现定义了 Siah-Pard3A 信号通路，该通路控制神经元祖细胞或未成熟神经元从生发区生态位的粘附依赖性退出。

梅舍尔等人（2017）发现表皮 PAR3 低表达和 P-钙粘蛋白（CDH3; 114021）高表达与人类黑色素瘤进展相关。原发性肿瘤中 P-钙粘蛋白表达升高与黑色素瘤患者的生存率降低相关。与原发肿瘤中的表达相比，转移灶中 P-钙粘蛋白的表达较低。梅舍尔等人（2017）得出结论，P-钙粘蛋白在原发性黑色素瘤的起始、生长和进展中很重要，但黑色素瘤细胞在转移定植后可能变得孤立于 P-钙粘蛋白介导的作用。

▼ 分子遗传学

关联待确认

陈等人（2017）在 138 名颅神经管缺陷患者（42 名颅骨裂和 96 名无脑畸形）患者队列中检查了 PARD3 的罕见致病变异，并与 274 个因非医学原因终止的胚胎和 800 名健康中国儿童队列进行比较。作者发现，与未受影响的胚胎相比，受影响的胚胎中罕见的 PARD3 变异数量有所增加（28/138 vs 32/274，p 小于 0.05）。所有变异均以杂合性被鉴定，其中 3 个为复发变异：G1249S、P913Q 和 T861S。aPKC 结合区（蛋白质 712-936）中出现了 6 个变异，其中 2 个是重复出现的（P913Q 和 T861S）。对照组胚胎中的罕见变异均未出现在该区域，但 T861S 变异在健康儿童群体中出现了 4 次。HEK293T 和 MDCK 细胞中的过表达分析证实了 2 个 PARD3 变体（P913Q 和 D783G）的 aPKC 结合或相互作用异常，通过破坏的 aPKC 结合导致紧密连接形成缺陷。人类神经祖细胞和鸡胚胎的功能分析表明，PARD3 敲低会导致细胞极性异常，并损害神经上皮组织的极化过程。

▼ 动物模型

科勒等人（2016）发现足细胞特异性缺失 Pard3a 的纯合子小鼠以预期的孟德尔比例出生，并且与野生型相比，在发育或预期寿命方面没有明显差异。组织学分析显示突变小鼠没有明显的肾小球疾病。进一步的分析表明，Par3a 功能对于足细胞功能来说是可有可无的，或者其同源性 Pard3-β（在足细胞中表达的主要 Par3 基因，位于裂隙隔膜的基础上）在没有 Par3a 的情况下维持了肾小球滤过屏障的功能。

梅舍尔等人（2017）观察到表皮 Par3 表达缺失的小鼠出现黑素细胞去分化、运动和增生。在本地黑色素瘤模型中，Par3 失活导致肿瘤形成和肺转移增加。尤其是在角质形成细胞中，Par3 的缺失会上调表面 P-钙粘蛋白，这对于促进黑素细胞增殖和表型向去分化的转变至关重要。梅舍尔等人（2017）得出的结论是，角质形成细胞 Par3 功能的降低为黑素细胞转化、侵袭和转移提供了 P-钙粘蛋白依赖性生态位，并且 PAR3 具有外在的肿瘤抑制功能。