原发性肺动脉高压，2； PPH2

有证据表明原发性肺动脉高压 2（PPH2） 是由染色体 13q13 上的 SMAD9 基因（603295） 杂合突变引起的。

有关原发性肺动脉高压的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 PPH1（178600）。

▼ 临床特征

新谷等人（2009） 报道了一名男孩在 8 岁时被诊断出患有肺动脉高压。 先证者的两名同胞在 13 岁和不到 2 岁时死于肺部疾病。

▼ 分子遗传学

Shintani 等人在一名原发性肺动脉高压 2 患者中（2009） 鉴定出 SMAD9 基因中的杂合截短突变（603295.0001）。 体外功能表达测定表明，突变型 SMAD9 蛋白不能被磷酸化，不与 SMAD4（600993） 相互作用，并且不能有效激活 BMP 响应性启动子报告蛋白，导致下游 TGFB/BMP 信号传导下调。 家族史显示，未受影响的父亲也携带该突变，表明外显率降低。

Nasim 等人对一名患有 PPH2 的 7 岁日本女孩进行了研究（2011） 鉴定出 SMAD9 基因中的杂合错义突变（K43E; 603295.0002）。 该患者接受了肺移植。

Drake 等人在患有 PPH2 的女性中（2011） 鉴定出 SMAD9 基因中的杂合截短突变（R294X; 603295.0003）。 没有报告其他临床特征。 当用 BMP9（605120） 治疗时，来自该患者的肺动脉内皮细胞未显示出 miR21（611020） 的显着诱导。 与对照细胞相比，突变细胞显示出增殖增加，并且 miR21 的过度表达诱导了生长抑制。 SMAD9 突变细胞中 SMAD9 的过度表达使增殖率和 miR 水平正常化。 典型的 BMP 信号在 SMAD9 突变细胞中保持相对完整，下游靶基因的倍数变化减少不到 50%。 研究结果表明异常的 miR 加工可能在 PPH 的发病机制中发挥重要作用。

▼ 动物模型

黄等人（2009） 发现成年小鼠 Smad8 功能丧失会导致远端肺动脉的特征性变化，包括中层增厚和平滑肌增生，正如在 PPH 患者中观察到的那样。 Smad8 突变型肺血管系统的激活素（参见 147290）/Tgf-β（190180） 信号传导和病理重塑上调，并伴有异常的 Prx1（PRRX1; 167420） 和腱蛋白 C（TNC; 187380） 表达。 Smad8 突变体的一个子集患有肺腺瘤，可能揭示了 Smad8 在正常生长控制中的功能。 黄等人（2009） 假设 Smad8 可能在肺动脉高压和肺部肿瘤发生中发挥作用。