脂蛋白(a)； LPA

包含载脂蛋白（a）；Apo（a），包含
脂蛋白类型--Lp 系统，包含

HGNC 批准的基因符号：LPA

细胞遗传学定位：6q25.3-q26 基因组坐标（GRCh38）：6:160,531,482-160,664,275（来自 NCBI）

▼ 说明

脂蛋白（a）由类LDL 颗粒组成，其中apoB（107730）通过单个二硫键与载脂蛋白（a）（Lp（a）的特征成分）共价结合。Apo（a）由纤溶酶原（PLG; 173350）进化而来。纤溶酶原含有 5 个三环（KI 至 KV）和一个蛋白酶结构域。Apo（a）不包含纤溶酶原的 KI 至 KIII，而是包含 10 个 KIV 亚型（其中 1 个拷贝中存在 KIV（1）和 KIV（3 至 10），以及 1 至 40 多个拷贝中存在 KIV（2））、1 个 KV 拷贝和一个无活性蛋白酶结构域。与 apoB 不同，apo（a）不包含脂质结构域或转运脂质，而是可以与裸露和暴露的富含赖氨酸的血管内皮结合，类似于纤溶酶原，也与纤溶酶原竞争。在人群中，apo（a）蛋白大小存在广泛的异质性，具有 40 多种不同的异构体，因此具有 40 多种不同尺寸的颗粒。Lp（a）几乎完全在肝脏中合成（Tsimikas 总结，2017 年）。

▼ 克隆与表达

Berg 和 Mohr（1963）通过给兔子静脉注射从 1 个个体中分离出的人血清 β-脂蛋白，发现了一种新的血清蛋白系统，称为 Lp（脂蛋白）。所得抗体可区分 2 种不同类型的人类 β-脂蛋白。Berg 和 Mohr（1963）证明了规则的显性遗传。Lp（a）等位基因在挪威人中的频率为 0.19。作者得出的结论是，该系统孤立于 Blumberg 的 Ag 系统（随后被证明是 APOB 基因的变异；参见 107730）。

麦克莱恩等人（1987）对人类 LPA cDNA 进行了测序，发现与人类纤溶酶原（PLG; 173350）具有惊人的相似性。

哈斯泰特等人研究了犹他州的一个大型血统（1983）得出结论，“具有多基因背景的显性主基因”决定定量血浆 Lp（a）水平（618807）。

乌特曼等人（1987）通过十二烷基硫酸钠凝胶电泳直接研究了 Lp（a）糖蛋白。家族研究与 Lp（a）糖蛋白表型由单个基因座上的一系列常染色体等位基因控制的概念相一致。电泳表型与 Lp（a）脂蛋白浓度之间存在高度显着的关联。这表明相同的基因位点参与确定血浆中 Lp（a）糖蛋白表型和 Lp（a）脂蛋白浓度，并且是定量遗传 Lp（a）性状基础结构差异的第一个迹象。因为在其他方面它与 LDL 类似，所以 Lp（a）的致动脉粥样硬化性可能是由于载脂蛋白（a）成分（apoa）的存在。

载脂蛋白（a）是一个非常大的分子，比纤溶酶原大；它含有纤溶酶原中少量存在的许多三环的重复。乌特曼等人（1988）证明 Lp（a）糖蛋白的大小异质性是受遗传控制的。

加维什等人（1989）表明由LPA基因编码的kringle 4样结构域的可变数量是决定脂蛋白（a）大小及其血浆浓度的主要因素。

Kondo 和 Berg（1990）指出，Lp（a）抗原存在于通过二硫桥连接到载脂蛋白 B 上的多肽链中。他们研究了 LPA 基因的 2 kb DNA 片段变体，该片段在用限制性酶 MspI 消化后可检测到。它与 LPA 基因的“kringle 4”区域有关。一部分人似乎缺乏（或检测不到）2-kb 片段，并且拥有该片段的人的样本之间存在数量差异。作为孟德尔性状分离的片段的存在和数量。这种差异可能反映了个体之间 LPA 基因座“kringle 4”重复次数的差异。

脂蛋白（a）（Lp（a））由低密度脂蛋白颗粒的载脂蛋白B100（APOB; 107730）通过二硫键与载脂蛋白（a）连接而成。先前的研究表明apo-B100的C端半胱氨酸残基之一参与apo-B100与apo（a）的二硫键连接。为了鉴定参与 Lp（a）形成的 apo-B100 半胱氨酸残基，McCormick 等人（1995）构建了跨越人类 APOB 基因的 YAC，并使用基因靶向技术将半胱氨酸 4326 改变为甘氨酸。突变的 YAC DNA 用于生成表达突变型人类 APOB（cys4326 至甘氨酸）的转基因小鼠。与野生型人类APOB不同，突变型人类APOB完全缺乏与apo（a）结合并形成Lp（a）的能力。

Scanu（2003）解释了 Lp（a）脂蛋白颗粒与低密度脂蛋白（LDL）颗粒相比的异质性。小颗粒和大颗粒 LDL 的主要区别在于脂质核心的胆固醇酯含量（胆固醇酯含量越高，颗粒越大），大 LDL 和小 LDL 均被单层未酯化胆固醇、磷脂和载脂蛋白 B100 包围。由于载脂蛋白（a）与载脂蛋白 B100 环（通过单个二硫键包围 LDL 颗粒）连接，小和大 LDL 颗粒变成小和大 Lp（a）脂蛋白。载脂蛋白（a）由 10 种不同类型的三环组成，随后是三环 V 和一个非功能性蛋白酶结构域。载脂蛋白（a）的长度随kringle IV 2 型重复次数的变化而变化。载脂蛋白（a）的长度是由基因决定的；它的变异性对 Lp（a）脂蛋白的密度有影响。

▼ 基因结构

Ichinose（1995）确定LPA基因含有2个外显子。

通过脉冲场凝胶电泳和基因组行走实验的结合，Malgaretti 等人（1992）在YAC载体中克隆包含连接的LPA和PLG基因的DNA片段。他们鉴定了 LPA 基因的 5-prime 部分和侧翼区域。

▼ 测绘

韦特坎普等人（1988）在家族研究中发现 6q26-q27 上的 LPA 基因座和 PLG 基因座有密切的连锁关系。决定 Lp（a）脂蛋白定量变化的基因座与 PLG 相关；峰值 lod 得分 = 12.73。Weitkamp（1988）怀疑，由于 Lp（a）系统中的模糊性，表面上的重组实际上可能代表了打字问题。事实上，在一些确定纤溶酶原分配的分子遗传学工作中，实际上可能使用了定义 LPA 基因座的 DNA 探针，而不是纤溶酶原探针。弗兰克等人（1988）通过对一组小鼠-人体细胞杂交体的 DNA 进行印迹杂交分析，表明 LPA 基因座位于 6 号染色体上。原位杂交产生了位于 6q26-q27 处的晶粒密度单峰。

据报道，载脂蛋白（a）仅存在于旧世界灵长类动物和一种刺猬中；尚未在新世界灵长类动物、兔子、大鼠、牛、小鼠或有袋动物 Monodelphis Domestica 中发现它。VandeBerg 等人通过使用 LPA 和 PLG 位点多态性的连锁研究（1991）证明这 2 个基因座在狒狒中紧密相连；没有重组体时，最大对数得分为 30.2。据说这是通过家族研究在非人类灵长类物种中发现的第一个遗传连锁。确定这两个基因座在刺猬中是否也紧密相连是很有意义的。LPA 有可能在哺乳动物进化过程中通过 PLG 基因座的复制在 2 个不同的场合孤立出现。

在一个患有早期冠状动脉疾病和高血浆 Lp（a）水平的大家庭中，Drayna 等人（1988）发现 LPA 大小亚型与纤溶酶原基因中的 DNA 多态性之间存在紧密联系。没有发现与 apoB DNA 多态性等位基因的连锁。参见 Scanu（1988）的评论。

Lindahl 等人在对三个 2 代家庭的研究中（1989）发现18个减数分裂中没有重组，表明LPA和PLG基因座的连锁非常紧密。Berg（1989）证明了 LPA 基因座与 PLG 基因座的 SacI 限制性位点多态性之间存在密切联系。

▼ 基因功能

Rath 和 Pauling（1990）假设 Lp（a）是人类和其他不合成维生素 C 的物种中抗坏血酸的替代物（240400），并“整理了与这一假设相关的证据”。他们指出，豚鼠的动脉中会形成动脉粥样硬化沉积物，而兔子和其他动物也是如此，而豚鼠的动脉中需要维生素 C，但这些沉积物是在缺乏抗坏血酸且没有额外胆固醇的饮食中发生的。Lp（a）与抗坏血酸具有加速伤口愈合和其他细胞修复机制、增强细胞外基质（例如血管中）以及预防脂质过氧化的作用。由于 apo（a）通过二硫键与低密度脂蛋白结合，并且由于体外 N-乙酰半胱氨酸（NAC）解离该复合物，

卡普利斯等人（2001）表明 Lp（a）在体外结合并灭活组织因子途径抑制剂（TFPI; 152310）。他们发现 apo（a）与跨越 TFPI C 末端最后 37 个氨基酸的区域结合。在人动脉粥样硬化斑块中，apo（a）和 TFPI 免疫染色共存于富含平滑肌细胞的内膜区域。这些数据提出了一种新机制，Lp（a）通过其 apo（a）部分可以通过结合和灭活 TFPI 来促进血栓形成。

▼ 分子遗传学

Roychoudhury 和 Nei（1988）将等位基因变异的基因频率数据制成表格。

脂蛋白（a）数量性状基因座

Berg 和 Mohr（1963）发现 Lp（a）等位基因在挪威人中的频率为 0.19。

卡姆博等人（1991）证明Lp（a）是一种高度多态性的蛋白质。LPA结构位点的平均杂合度为94%。血浆脂蛋白（a）在个体之间表现出广泛的数量差异。这些浓度变化是可遗传的，并且与 LPA 基因中的 kringle 4 重复次数成反比（参见 LPAQTL，618807）。

桑德霍尔泽等人（1991）发现 Lp（a）的平均水平在所研究的 7 个种族群体中差异很大：从中国人的平均值 7.2 mg/dl 到苏丹人的平均值 45.7。此外，他们发现，仅 apo（a）等位基因频率的差异并不能解释人群中 Lp（a）水平的差异。

布尔温克尔等人（1992）比较了 48 个白种人核心家族的 Lp（a）浓度和 LPA 基因型。通过脉冲场凝胶电泳方法确定基因型，该方法区分了 LPA 基因座的 19 种基因型。他们表明，LPA 基因本身几乎解释了血浆 Lp（a）水平的所有遗传变异。在 72 名拥有两个 LPA 等位基因的同胞中，血浆浓度的相关系数为 0.95，而在 52 名不拥有 LPA 等位基因的同胞中，血浆浓度的相关系数为 -0.23。据估计，LPA 基因造成了 91% 的血浆浓度变异。LPA基因中的kringle 4重复次数占变异的69%；LPA 基因座上尚未定义的顺式作用序列占个体间变异的剩余 22%。在学习过程中，布尔温克尔等人（1992）观察到 LPA 等位基因的从头生成，该事件每 376 个减数分裂发生一次。

马科维纳等人（1993）使用高分辨率 SDS-琼脂糖凝胶电泳法和免疫印迹法，在 806 名美国白人和 701 名美国黑人样本中鉴定出了 34 种载脂蛋白（a）亚型。黑人和白人之间各种亚型的频率不同。拉克纳等人（1993）克隆并表征了 LPA 基因的区域，该区域负责其非凡的大小多态性；这种糖蛋白的大小变化范围约为 500 kD。拉克纳等人（1993）发现不同长度的 LPA 等位基因包含不同数量的串联重复、5.5-kb、kringle IV 编码序列的子集。使用脉冲场凝胶电泳、基因组印迹和免疫印迹可以区分总共 34 个 LPA 等位基因和相应的糖蛋白。

纳普等人（1993）通过研究 113 名白人男性（平均年龄 = 71 岁 +/- 6）和 83 名黑人男性（平均年龄 = 72 岁 +/- 9）的 Lp（a）水平，进一步观察到黑人成人和儿童的 Lp（a）水平大约是白人的两倍。白人和黑人的分布都存在偏差。老年黑人的偏态分布与年轻黑人通常报道的钟形分布形成鲜明对比。数据表明，与年轻男性相比，老年人的值转向较低，其中黑人男性的变化最大。对于活到七十岁、八岁和九岁的黑人来说，Lp（a）水平接近白人的较低水平。

由于 LPA 基因中串联重复的 kringle 4（K4）编码 5.5 kb 序列数量的等位基因间差异，载脂蛋白（a）的大小在大约 500 kD 的范围内变化。LPA 基因中 10 种不同类型的 K4 重复序列中只有 1 种（即所谓的 2 型 K4 重复序列）在 LPA 等位基因之间的数量有所不同。曼奇尼等人（1995）表明 2 型 K4 重复序列内存在微观异质性。用限制酶 DraIII 消化和基因组印迹显示，2 型 K4 编码序列的子集包含 DraIII 位点，Mancini 等人（1995）称为 K4-D。具有至少一个 K4-D 重复序列的 LPA 等位基因的比例从白种人的 25% 到中国人的 50% 不等。K4-D重复序列聚集在2型K4串联阵列的末端，并且K4-D重复序列的数量与侧翼序列多态性处于连锁不平衡；这些特征与可变数量串联重复序列（VNTR）中发现的小卫星变异重复序列（MVR）非常相似。此外，发现占样本 9% 的 DraIII 模式总是与白种人血浆 Lp（a）水平低相关。

Ichinose（1995）以及 Ichinose 和 Kuriyama（1995）通过 LPA 基因的核苷酸序列分析证明，相对于转录起始位点，其 5 引物侧翼区域存在多态性：G/A 位于位置 -773，C/T 位于位置 +93，G/A 位于位置 +121。由于核苷酸取代可以分别通过 TaqI、MaeII 和 HhaI 核酸内切酶的限制性位点的存在或不存在来区分，因此个体之间的 LPA 等位基因可以通过限制性消化分析分为 4 种类型，A 到 D。为了阐明这些多态性是否影响基因的表达，Suzuki 等人（1997）通过 ELISA 测量了体内血浆 Lp（a）浓度，并使用其 5-prime 侧翼区域通过体外测定检查了该基因的表达。C型纯合子的Lp（a）水平显着高于D型，C型的相对表达量也比D型高约3倍，这与体内结果一致。缺失分析显示，+93位处的C被T取代导致基因表达的负调节，而+121位处的G变为A导致了正调节。这些结果表明LPA基因5-prime侧翼区域的多态性影响其表达效率，并且在一定程度上在调节血浆Lp（a）水平中发挥作用（Suzuki 等人（1997）指定的 4 个等位基因为 A、B、C 和 D，显示 3 个位置（-773、+93、+121）限制性位点存在或不存在的以下模式：A = +/+/+；B = -/+/+；C = -/+/-；D = -/-/+。）C型的相对表达量也比D型高约3倍，这与体内结果一致。缺失分析显示，+93位处的C被T取代导致基因表达的负调节，而+121位处的G变为A导致了正调节。这些结果表明LPA基因5-prime侧翼区域的多态性影响其表达效率，并且在一定程度上在调节血浆Lp（a）水平中发挥作用（Suzuki 等人（1997）指定的 4 个等位基因为 A、B、C 和 D，显示 3 个位置（-773、+93、+121）限制性位点存在或不存在的以下模式：A = +/+/+；B = -/+/+；C = -/+/-；D = -/-/+。）C型的相对表达量也比D型高约3倍，这与体内结果一致。缺失分析显示，+93位处的C被T取代导致基因表达的负调节，而+121位处的G变为A导致了正调节。这些结果表明LPA基因5-prime侧翼区域的多态性影响其表达效率，并且在一定程度上在调节血浆Lp（a）水平中发挥作用（Suzuki 等人（1997）指定的 4 个等位基因为 A、B、C 和 D，显示 3 个位置（-773、+93、+121）限制性位点存在或不存在的以下模式：A = +/+/+；B = -/+/+；C = -/+/-；D = -/-/+。）这与体内结果一致。缺失分析显示，+93位处的C被T取代导致基因表达的负调节，而+121位处的G变为A导致了正调节。这些结果表明LPA基因5-prime侧翼区域的多态性影响其表达效率，并且在一定程度上在调节血浆Lp（a）水平中发挥作用（Suzuki 等人（1997）指定的 4 个等位基因为 A、B、C 和 D，显示 3 个位置（-773、+93、+121）限制性位点存在或不存在的以下模式：A = +/+/+；B = -/+/+；C = -/+/-；D = -/-/+。）这与体内结果一致。缺失分析显示，+93位处的C被T取代导致基因表达的负调节，而+121位处的G变为A导致了正调节。这些结果表明LPA基因5-prime侧翼区域的多态性影响其表达效率，并且在一定程度上在调节血浆Lp（a）水平中发挥作用（Suzuki 等人（1997）指定的 4 个等位基因为 A、B、C 和 D，显示 3 个位置（-773、+93、+121）限制性位点存在或不存在的以下模式：A = +/+/+；B = -/+/+；C = -/+/-；D = -/-/+。）而+121位置上的G变为A导致了正向调节。这些结果表明LPA基因5-prime侧翼区域的多态性影响其表达效率，并且在一定程度上在调节血浆Lp（a）水平中发挥作用（Suzuki 等人（1997）指定的 4 个等位基因为 A、B、C 和 D，显示 3 个位置（-773、+93、+121）限制性位点存在或不存在的以下模式：A = +/+/+；B = -/+/+；C = -/+/-；D = -/-/+。）而+121位置上的G变为A导致了正向调节。这些结果表明LPA基因5-prime侧翼区域的多态性影响其表达效率，并且在一定程度上在调节血浆Lp（a）水平中发挥作用（Suzuki 等人（1997）指定的 4 个等位基因为 A、B、C 和 D，显示 3 个位置（-773、+93、+121）限制性位点存在或不存在的以下模式：A = +/+/+；B = -/+/+；C = -/+/-；D = -/-/+。）显示 3 个位置（-773、+93、+121）处存在或不存在限制性位点的以下模式：A = +/+/+；B=-/+/+；C=-/+/-；D = -/-/+。）显示 3 个位置（-773、+93、+121）处存在或不存在限制性位点的以下模式：A = +/+/+；B=-/+/+；C=-/+/-；D = -/-/+。）

奥戈列尔科娃等人（2001）在 apo（a） K4 6、8、9 和 10 型中鉴定出 14 个单核苷酸多态性（SNP）；没有发现非洲人和白种人共有的序列变异。K4 6 型的替换和 K4 8 型的另一个替换与非洲人的 Lp（a）水平显着低于平均水平相关。相比之下，K4 9 型的替换（在科伊桑非洲人中发生的频率为 8%）导致 Lp（a）浓度显着增加。作者得出结论，apo（a）编码序列中的几个 SNP 可能影响 Lp（a）水平。

Schmidt 等人在来自中非加蓬的非洲原住民群体中，有 31 个家庭和 54 名儿童（2006）确定血浆脂蛋白（a）水平与 LPA 等位基因的相关性导致遗传力估计值为 0.801。作者得出结论，LPA 是该人群血浆脂蛋白（a）的主要数量性状基因座。

克雷蒂安等人（2006）通过比较 LPA 基因的序列变异，研究了非洲人群 Lp（a）水平比非非洲人群高 2 倍的基础。他们研究了 534 名欧洲裔美国人和 249 名非洲裔美国人。非裔美国人的异构体调整后的 Lp（a）水平高出 2.23 倍。三个 SNP 与两个人群中的 Lp（a）水平孤立相关。Lp（a）增加的 SNP（-21G/A，增加启动子活性）在非裔美国人中更常见，而 Lp（a）降低的 SNP（T3888P 和 G+1/inKIV-8A，抑制 Lp（a）组装）在欧洲美国人中更常见，但在一个或两个人群中所有频率均低于 20%。克雷蒂安等人。

洛佩兹等人（2008）测量了来自 21 个西班牙大家族的 387 名个体的 Lp（a）水平并进行了全基因组连锁分析，发现了与染色体 6q25.2-q27 上的 Lp（a）水平连锁的最强证据，即结构 LPA 基因的位点（lod 评分，13.8）。Lp（a）浓度的总体遗传力估计为 0.79，表明性状中约 79% 的表型变异是由于基因的加性效应造成的。

脂蛋白（a）缺乏与 2 型糖尿病的关联

奥戈列尔科娃等人（1999）证明，LPA 基因（152200.0003） K4 8 型内含子的 +1 供体剪接位点处的 G 到 A 转变与血浆中 Lp（a）的先天性缺陷有关，并且在白种人中发生频率较高（约 6%），但在非洲人中则不然。仅这种突变就占白种人所有“无效”LPA 等位基因的四分之一。基于淋巴母细胞中 LPA 非法转录的 RT-PCR 分析表明，供体剪接位点突变导致 K4 8 型内含子的选择性剪接并编码截短形式的 apo（a）。选择性剪接的 cDNA 类似物在培养的 HepG2 细胞中的表达表明，截短的 apo（a）形式被分泌，但无法形成共价 Lp（a）复合物。综合起来，数据表明，复合物形成失败，随后截短的游离apo（a）在血浆中快速降解是与供体剪接位点突变相关的无效Lp（a）类型的一种机制。先天性 Lp（a）缺乏症患者似乎很健康。奥戈列尔科娃等人（1999）表明Lp（a）可能仅在某些情况下发挥其正常功能，例如，当受到病原体等环境因素的挑战时。在这种情况下，低 Lp（a）或缺失 Lp（a）可能代表易感性状态，而高 Lp（a）可能具有保护性。因此，先天性 Lp（a）缺陷与特定临床表型的关联可能很难检测，并且在某些种族群体或地理区域可能不会或很少发生。这种情况可以解释白种人而不是非洲人的低 Lp（a）水平和剪接位点突变的存在。剪接位点突变似乎是在非洲人和非非洲人群分离后发生的。

帕森等人（2004）描述了 LPA 基因的 kringle IV 2 型结构域的外显子 1 中核苷酸 61 处的 C-T 颠换，预计会产生 arg21-to-ter（R21X）截短的蛋白质（152200.0004）。该单核苷酸多态性的等位基因频率为0.02。帕森等人（2004）指出，该突变代表人类中第二个明显的 apo（a）无效等位基因（第一个突变由 Ogorelkova 等人（1999）, 152200.0003 描述）。

脂蛋白（a）水平升高与心血管疾病的关系

Clarke 等人在 3,145 名冠状动脉疾病（CAD）患者和 3,352 名对照者中进行了研究（2009）进行了一项涉及 2,100 个候选基因中的 48,742 个 SNP 的全基因组关联研究，发现在染色体 6q26-q27 上的 LPA 位点关联性最强，其中 27 个 SNP 的校正 p 小于 0.05，其中 16 个 SNP 也与 Lp（a）水平显着相关。克拉克等人（2009）指出，与 Lp（a）水平最密切相关的 2 个 SNP，rs3798220 和 rs10455872，也与 CAD 风险增加最密切相关（比值比（OR）分别为 1.92 和 1.70）。此外，rs3798220 和 rs10455872 的罕见等位基因均与较小的 Lp（a）同工型和较低的拷贝数相关。荟萃分析显示，1 个 LPA 变异等位基因（OR，1.51）和 2 个或更多变异等位基因（OR，2.51）会增加 CAD 风险。

与主动脉瓣钙化的相关性

有关 LPA 基因变异与主动脉瓣钙化之间可能关联的讨论，请参见 152200.0008。

▼ 动物模型

血浆 Lp（a）水平升高与动脉粥样硬化及其表现（心肌梗死、中风和再狭窄）风险增加相关。由于 Lp（a）的血浆浓度受到遗传因素的强烈影响，并且对大多数药物和饮食控制都无效，因此调节它的效果很难通过实验模拟。此外，除灵长类动物外，几乎所有物种都缺乏载脂蛋白（a），因此无法使用方便的动物模型。然而，劳恩等人（1992）证明表达人载脂蛋白（a）的转基因小鼠比对照小鼠更容易在主动脉中发生脂质染色病变，并且载脂蛋白（a）与动脉壁中的脂质沉积共定位。作为这些研究的延伸，Grainger 等人（1994）确定载脂蛋白（a）的主要体内作用是抑制纤溶酶原向纤溶酶的转化，导致潜在转化生长因子-β（TGFB；190180）的激活减少。TGFB 是平滑肌细胞迁移和增殖的负调节因子，表明载脂蛋白（a）诱导动脉粥样硬化病变的可能机制。

卢等人（1998）将 apo（a）转基因小鼠与纤维蛋白原敲除小鼠杂交，产生纤维蛋白原缺陷的 apo（a）转基因小鼠和对照小鼠。在apo（a）转基因小鼠的血管壁中，发现纤维蛋白原沉积基本上与局灶性apo（a）沉积和脂肪条纹型动脉粥样硬化病变共定位。apo（a）转基因小鼠的纤维蛋白原缺乏使血管壁中 apo（a）的平均积累减少了 78%，病变（脂肪纹型）的发展平均减少了 81%。野生型小鼠的纤维蛋白原缺乏并没有显着减少病变的发展。结果表明，纤维蛋白原是apo（a）与血管壁结合并参与动脉粥样硬化形成的主要位点之一。

▼ 历史

Berg（1967）提出至少存在 4 个脂蛋白系统：Ag（APOB）、Lp、Ld 和 Lt。Schultz 和 Shreffler（1972）支持 Lp 抗原的多基因测定，而 Berg（1972）则捍卫了他的单基因座假说。

南布迪里等人（1977）得出结论，Lp 和酯酶 D（ESD; 133280）密切相关；重组分数为 0.0 时，最大对数值为 2.32。然而，Ott 和 Falk（1982）重新分析了 Namboodiri 等人的数据（1977）关于上位关联对连锁的混杂影响的理论考虑。南布迪里等人（1977）注意到 Lp 基因座的表型 a- 和 a+ 与 ESD 基因座的表型 2-1 和 1-1 之间有很强的关联（谱系中没有发现 2-2 个人）。重新分析导致连锁的对数值显着下降。格雷格等人（1988）排除了 LPA 不仅与 ESD 存在关联，而且还排除了与视网膜母细胞瘤基因座（RB; 180200）的关联，该基因座紧邻 13 号染色体。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 载脂蛋白（a），C 型多态性
LPA，单倍型，-773A，+93C，+121A

Ichinose 和 Kuriyama（1995）使用 C 来表示 LPA 基因 -773A、+93C、+121A 5-prime 侧翼区域的多态性。他们发现C型纯合子的Lp（a）水平显着高于D型。体外研究表明C型的相对表达量也比D型高约3倍，这与体内结果一致。

.0002 载脂蛋白（a），D 型多态性
LPA，单倍型，-773G，+93T，+121G

Ichinose 和 Kuriyama（1995）使用 D 来表示以下单倍型的 LPA 等位基因：-773G、+93T、+121G。D 型纯合子的 Lp（a）水平显着低于 C 型纯合子。

.0003 脂蛋白（a）缺乏，先天性
LPA，c.4289+1G-A（rs41272114）

奥戈列尔科娃等人（1999）在分隔 LPA 基因的 kringle IV（K4） 8 型重复的 2 个外显子的 6 kb 内含子的供体剪接位点（位置 1）中发现了 G 到 A 的转变，导致脂蛋白（a）（Lp（a））的缺陷；参见 618007。在 113 名个体的蒂罗尔样本中，该剪接位点突变的频率为 0.053，而在 200 名非洲人中未发现该突变。在 126 名芬兰人的样本中，突变频率为 0.0635。该剪接位点多态性的等位基因在蒂罗尔人和芬兰人中均处于哈迪-温伯格平衡。对于这种 G-to-A 剪接位点突变，大约 11% 的欧洲人是杂合子，0.3% 是纯合子。先天性 Lp（a）缺乏的人在临床上似乎是健康的。

古德贾特森等人（2019）调查了 143,087 名冰岛人的遗传信息，其中 17,715 名患有冠状动脉疾病（CAD）和 8,734 名患有 2 型糖尿病（T2D；参见 125853）。他们在冰岛患者的LPA基因中发现了2个功能丧失突变，包括Ogorelkova等人先前报道的剪接供体变体rs41272114-T（c.4289+1G-A，NM_005577）（1999）（等位基因频率 = 5.9%）和 rs143431368（152200.0005）。纯合性功能丧失的患者与 T2D 风险增加相关（OR = 1.45；p 小于 0.022）。

.0004 脂蛋白（a）缺乏，先天性
LPA，ARG21TER

帕森等人（2004）描述了 LPA 基因的 kringle IV 2 型结构域的外显子 1 的第 61 号核苷酸处的纯合 C 到 T 颠换，预计会产生 arg21 至 ter（R21X）截短的蛋白质（GenBank L14005.1）。该单核苷酸多态性的等位基因频率为 0.02，代表人类中第二个明显的 apo（a）无效等位基因。

.0005 脂蛋白（a）多态性
LPA, c.4974-2A-G（rs143431368）

古德贾特森等人（2019）调查了 143,087 名冰岛人的遗传信息，其中 17,715 名患有冠状动脉疾病（CAD）和 8,734 名患有 2 型糖尿病（T2D）。他们在冰岛患者中发现了 2 个功能丧失突变，包括罕见（等位基因频率为 0.33%）的剪接受体变体 rs143431368-C（c.4974A-G，NM_005577）和 rs41272114（152200.0003）。纯合性功能丧失的患者与 T2D 风险增加相关（OR = 1.45；p 小于 0.022）。

.0006 脂蛋白（a）多态性
LPA, G4925A

科辛等人（2017）描述了 LPA 基因第二个 KIV-2 外显子的外显子供体剪接位点的新变体。作者使用非标准名称“G4925A”来表示该变体，因为不可能进行唯一位置注释。为了确定上下文序列，他们向人类参考基因组的第一个 KIV-2 重复序列提供了变体的任意 HGVS 注释，如 c.853G-A（NM_005577）。科辛等人（2017）估计该变异仅发生在个体所有 KIV-2 重复序列中的 1 或 2 个中。在 2,892 名欧洲普通人群中，该变异的携带频率极高，高达 22.1%。科辛等人（2017）表明，该变异降低了低分子量携带者的心血管疾病风险，否则这些携带者具有较高的遗传性 CVD 风险。

.0007 脂蛋白（a）多态性
LPA, ILE4399MET（rs3798220）

在一项针对 554 名患有冠状动脉疾病的白人患者和 363 名对照者的病例对照研究中，Luke 等人（2007）在 LPA 基因中发现了 ile4399 到 met（I4399M）的替换，该替换与严重的冠状动脉疾病相关。突变发生在蛋白质的蛋白酶样结构域中。与非携带者相比，4399M 风险等位基因携带者的调整后比值比为 3.14（95% CI，1.51-6.56）。

克拉克等人（2009）鉴定出 LPA 基因中的 rs3798220-C SNP，其冠状动脉疾病的比值比为 1.92（95% CI，1.48-2.49，p 小于 9x10（-7））。这种变异的频率约为2%。通过蛋白质印迹分析测量，rs3798220 SNP 与较小的载脂蛋白（a）同工型相关，通过定量 PCR 测定测量，rs3798220 SNP 与较低的拷贝数相关。作者指出，该 SNP 之前曾被报道与 Lp（a）脂蛋白水平有很强的相关性，与 LDL 胆固醇水平有中等的相关性，并且与冠状动脉疾病的风险有初步的相关性。

.0008 脂蛋白（a）多态性
LPA, rs10455872

克拉克等人（2009）鉴定了一个 SNP，rs10455872-G，对应到 LPA 基因中的内含子 25，其冠心病的比值比为 1.70（95% CI，1.49-1.95，p 小于 3.4x10（-15））。高风险变异的等位基因频率约为7%。通过蛋白质印迹分析测量，rs10455872 SNP 与较小的载脂蛋白（a）同工型相关，通过定量 PCR 测定测量，rs10455872 SNP 与较低的拷贝数相关。

塔纳苏利斯等人（2013）发现 rs10455872-G 对于主动脉瓣钙化的存在达到全基因组显着性，优势比为 2.05（p = 9.0x10（-10））。在前瞻性分析中，SNP 与主动脉瓣狭窄（每个风险等位基因的风险比 = 1.68；95% CI，1.32-2.15，p = 3.0x（10-5））和主动脉瓣置换术（风险比 = 1.54 前风险等位基因；95% CI，1.05-2.07，p = 0.08）相关。