纤连蛋白 III 型结构域蛋白 5； FNDC5

FRCP2

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IRISIN，包括

HGNC 批准的基因符号：FNDC5

细胞遗传学定位：1p35.1 基因组坐标（GRCh38）：1:32,862,268-32,872,484（来自 NCBI）

▼ 说明

FNDC5 是一种 I 型膜蛋白，被切割后产生鸢尾素，这是一种从骨骼肌分泌到细胞外环境和循环中的激素样分子。体力活动会诱导鸢尾素产生，而鸢尾素会介导体力活动对脂肪组织、大脑和骨骼的有益影响（Kim 等人的总结，2018）。

▼ 克隆与表达

通过数据库检索，以小鼠Fndc4（611905）的序列作为查询，Teufel等人（2002）鉴定了小鼠 Fndc5。推导的 203 个氨基酸蛋白与 Fndc4 蛋白一样，包含 N 端信号肽、纤连蛋白 III 型结构域和跨膜结构域。这两种蛋白在 FNIII 结构域中具有 60% 的同一性，在跨膜结构域中具有 86% 的同一性。Teufel 等人还通过数据库分析（2002）鉴定出人类 FNDC5，其与小鼠 Fndc5 具有超过 95% 的氨基酸同源性。他们在无脊椎动物中没有发现同源物。对多个小鼠组织的 Northern 印迹分析检测到 Fndc5 在成年大脑和心脏中表达最高，而在肺、骨骼肌和睾丸中表达较低。小鼠胚胎 mRNA 的 Northern blot 分析首先检测到胚胎第 11 天的 Fndc5 表达，在E15表达最强，在E17表达减弱。原位杂交证明 Fndc5 在前脑和中脑以及臂弓和心脏中表达。COS 细胞中 GFP-Fndc5 融合蛋白的过表达显示主要定位于内质网，少量定位于质膜。

博斯特罗姆等人（2012）发现表达表位标记的 FNDC5 的 HEK293 细胞分泌一种在 glu112 处截短的 FNDC5（编号不包括 N 端信号序列）。小鼠还分泌了 100% 相同的截短形式。作者将这种分泌形式命名为鸢尾素，以希腊信使女神艾里斯的名字命名。

▼ 基因功能

在小鼠中，Bostrom 等人（2012）证明肌肉中 PGC1-α（PPARGC1A; 604517）的表达会刺激 FNDC5 表达的增加，FNDC5 是一种膜蛋白，被裂解并分泌为一种新型激素鸢尾素。鸢尾素作用于培养物和体内的白色脂肪细胞，刺激 UCP1（113730）表达和棕色脂肪样发育的广泛程序。小鼠和人类的运动会诱导鸢尾素产生，血液中鸢尾素水平的轻微升高会导致小鼠的能量消耗增加，而运动或食物摄入量没有变化。这导致肥胖和葡萄糖稳态的改善。博斯特罗姆等人（2012）假设鸢尾素可以治疗人类代谢疾病和其他通过运动得到改善的疾病。

Erickson（2013）对 Bostrom 等人的方法和发现提出了质疑（2012）对人类鸢尾素的表征。拉施克等人（2013）还提出了反对鸢尾素对人体有益作用的证据。

雷恩等人（2013）发现耐力运动会导致小鼠海马体中的 Fndc5 mRNA 和鸢尾素肽水平升高，但不会导致任何其他大脑区域。除了脑源性神经营养因子（BDNF；113505）和其他神经保护基因外，运动还诱导 Pgc1a 及其结合伴侣和转录调节因子 Err-α（ESRRA；601998）的海马特异性表达。对培养的小鼠皮质或海马神经元的敲低和抑制剂研究表明，Pgc1a 和 Err-α 都是诱导 Fndc5 表达所必需的，并且 Fndc5 是诱导 Bdnf 所必需的。然而，Bdnf 在负反馈循环中下调 Fndc5。

Staiger 等人对 1,976 名个体进行了基因分型（2013）在 FNDC5 基因中发现了 2 个与胰岛素脱敏相关性较弱的 SNP。对 37 名年轻捐赠者和 14 名老年男性活检培养的肌管的检查显示，FNDC5 表达与胰岛素敏感性之间呈负相关。这些发现与在小鼠中观察到的鸢尾素的促代谢作用形成对比。

金等人（2018）发现鸢尾素治疗可以保护小鼠骨细胞免于培养中的细胞凋亡，并诱导骨质疏松症的表达，骨质疏松症是骨重塑的关键调节因子。小鼠中 Fndc5 缺失通过抑制骨细胞骨质溶解和破骨细胞骨吸收来防止卵巢切除引起的骨小梁丢失。进一步的分析表明，鸢尾素治疗触发了细胞中的整合素样信号传导，因为鸢尾素直接与其受体结合，特别是整合素 α-V（ITGAV; 193210）/β-5（ITGB5; 147561）复合物。鸢尾素与整联蛋白 α-V 复合物的相互作用涉及鸢尾素的 RGD 样环与整联蛋白 α-V 复合物的配体结合基序的结合。RGD 抑制肽研究表明，鸢尾素作用于整合素 α-V 家族，整合素 α-V/β-5 对于骨细胞中的鸢尾素功能尤其重要。用重组鸢尾素治疗野生型小鼠表明，整合素 α-V 复合物也充当脂肪组织中的鸢尾素受体，并介导鸢尾素诱导的生热基因程序。

▼ 基因结构

斯泰格等人（2013）报道 FNDC5 基因有 6 个外显子，跨度 8.47 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Staiger 等人（2013）将 FNDC5 基因定位到染色体 1p35.1。

托菲尔等人（2002）将小鼠 Fndc5 基因定位到 4 号染色体。