帕金森病 3，常染色体显性遗传; PARK3

• 帕金森病 3，常染色体显性路易体

细胞遗传学定位：2p13 基因组坐标（GRCh38）：2:68,400,001-74,800,000

有关帕金森病的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 168600。

▼ 测绘

在一种常染色体显性帕金森病被定位到 4q21-q22 并被证明是由于 α-突触核蛋白基因（SNCA; 163890） 突变所致后不久，遗传异质性就变得明显，因为在其他家族中，该疾病与 4q21-q22 无关，也与 SNCA 突变无关。加塞尔等人（1998） 描述了家族性帕金森病 2p13 上的一个遗传位点，其临床特征与散发性帕金森病非常相似，包括相似的平均发病年龄：这些家族为 59 ，散发性帕金森病为 59.7 岁（Di Rocco 等，1996）。仅考虑受影响的成员，他们研究中所有 6 个家庭的最大多点 Lod 得分为 3.96。这种形式的家族性帕金森病最可能的位点被认为是在 D2S441，100 比 1 的似然比支持区间范围从 D2S134 到 D2S286，在 2p13 跨越 10.3 cM。最大 2 点 lod 得分为 3.20，标记 D2S441 在 theta = 0.03 处。这 6 个家族中有两个家族的家谱可追溯到丹麦南部和德国北部，并被发现具有共同的单倍型，这表明存在创始人效应。韦斯特等人（2001） 确定 Gasser 等人报告的 2 个家庭（1998） 与共同的单倍型共享 8 个标记，对应于 3.2 cM 的遗传距离。构建覆盖 PARK3 基因座基因分型 17 个微卫星标记的基于 BAC 的物理图谱，可以将 PARK3 的最小常见单倍型细化到跨越约 2.5 Mb 物理距离的区域。

克莱因等人（1999） 对 85 名德国帕金森病患者和 85 名种族匹配的对照者进行了评估，寻找 2p 染色体上的共享标记，这些标记可能表明创始人单倍型。没有发现连锁不平衡的证据，这表明先前假设的 2p 创始人突变并不是 Klein 等人研究的人群中帕金森病的常见原因（1999）。此外，没有患者携带 α-突触核蛋白基因中的 ala30 到 pro 的变化（163890.0002），这支持了早期的发现，即该基因的突变非常罕见。

帕金森病是一种迟发性神经退行性疾病，平均发病年龄为 61 ，但该疾病的范围可以从青少年病例到 80 岁或 90 岁的病例。德斯蒂法诺等人（2002） 使用方差分量方法进行了全基因组连锁分析，以确定影响受影响亲属（主要是受影响的同胞对）群体中帕金森病发病年龄的基因。关联的最高证据是 2p（最大多点 lod = 2.08），之前报道该位置影响 PD 影响状态。观察到 PD 发病年龄与位于 2p13 的标记 D2S1394 的等位基因 174 之间存在关联（P = 0.02）。这个 174 等位基因是在 2 个家族中观察到的 PD 单倍型所共有的，这些家族显示出与 PARK3 的连锁并具有常染色体显性 PD，

Karamohamed 等人通过研究 281 对患有帕金森病的同胞（2003） 将 PARK3 基因座精细定位到染色体 2p13 上的 2.2 Mb 区域。与 GT 或 GG 基因型患者相比，rs1876487 处 TT 基因型患者的发病年龄平均早 7.4 岁（p = 0.005）。作者认为墨蝶呤还原酶基因（SPR；182125）可能参与其中。

夏尔马等人（2006） 发现，包括 SPR 基因在内的高度相关连锁不平衡块中的 DNA 多态性似乎与散发性和家族性帕金森病相关。

潘克拉茨等人（2004） 在 151 个 PD 家族中发现了 PD 与 2p 上与 PARK3 基因座重叠的 15 cM 区域连锁的证据，这些家族的平均发病年龄为 61.9 岁。他们在标记 D2S337 处获得了 4.8 的最大多点 lod 分数。

Strauss 等人在来自 4 个家族的定义 PARK3 基因座的索引患者中（2005） 发现 HTRA2 基因没有突变，这种突变会导致另一种形式 PARK13（610297）。事实上，West 等人的数据（2001） 缩小 PARK3 基因座排除 HTRA2 基因座。