免疫缺陷-着丝粒不稳定-面部异常综合征1； ICF1

免疫缺陷，变异性，伴有 1、9 和 16 号染色体着丝粒不稳定
着丝粒不稳定，免疫缺陷综合征；CIID
免疫缺陷综合症，变异

免疫缺陷-着丝粒不稳定-面部异常综合征-1 是由染色体 20q11 上编码 DNA 甲基转移酶-3B（DNMT3B; 602900）的基因纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

免疫缺陷、着丝粒不稳定和面部畸形（ICF）综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是面部畸形、免疫球蛋白缺乏以及植物血凝素（PHA）刺激淋巴细胞后 1、9 和 16 号染色体分支。一小部分基因组 DNA 的低甲基化是 ICF 患者的一个不寻常特征，这可以通过部分（但不是全部）ICF 患者的 DNMT3B 基因突变来解释（Hagleitner 等，2008）。

免疫缺陷-着丝粒不稳定-面部异常综合征的遗传异质性

另请参见 ICF2（614069），由染色体 6q21 上的 ZBTB24 基因（614064）突变引起；ICF3（616910），由染色体 2q31 上的 CDCA7 基因（609937）突变引起；ICF4（616911），由染色体 10q23 上的 HELLS 基因（603946）突变引起。

▼ 临床特征

Hulten（1978）、Tiepolo 等人报道了与 1、9、16 号染色体着丝粒不稳定性相关的可变性免疫缺陷，以及罕见的 2 号染色体臂的体细胞重组频率增加以及形成多分支构型的显着趋势（1979），弗林斯等人（1981），霍华德等人（1985）和瓦尔科娃等人（1987）。据报道，有 3 名男性和 2 名女性。父母的临床和细胞遗传学均正常。Tiepolo 等人报道的 5 个家族中有 2 个家族（1979）和瓦尔科娃等人（1987），同胞们受到了影响。该综合征最常见的症状是面部畸形、智力低下、反复和长期呼吸道感染、皮肤和消化系统感染以及伴有 IgA 持续下降的可变性免疫缺陷。

马拉斯基奥等人（1988）描述了一名 4 岁女孩的 ICF 综合征。从两岁起，她就反复出现肺部感染，并且在夏季出现腹泻。面部被描述为畸形、距离过远、鼻梁扁平、耳朵位置低、舌头突出。马拉斯基奥等人（1989）报告了该儿童的进一步临床数据，该儿童患有严重的慢性支气管炎，伴有支气管扩张、上颌窦炎和中耳炎。他们证明，与淋巴细胞不同，成纤维细胞没有表现出重大的染色体异常。

图洛等人（1989）报道了一名患有 ICF 综合征的患者。

Haas（1990）指出了 8 份关于与 1、9 和 16 号染色体着丝粒区域不稳定相关的变异性免疫缺陷的报告。这些儿童患有严重的变异性免疫缺陷、轻度发育迟缓以及面部异常，包括距离过远、扁平鼻梁、内眦赘皮、舌头突出和轻度小颌畸形。3 名儿童分别在 14 岁、12.5 岁和 2.5 岁时死亡，这一事实表明了该疾病的严重性。他们表现出至少 2 类免疫球蛋白缺失或严重减少，伴有或不伴有细胞介导的免疫缺陷。尽管没有报告细胞遗传学记录的家族病例，但通过回顾性识别 2 名患者已故同胞的类似症状，提示存在遗传特征（Tiepolo 等，1979；Valkova 等，1987）。

法斯特等人（1990）在一对患有面部畸形、智力低下和反复感染的兄妹中观察到 1 号染色体着丝粒区域的不稳定性以及由短臂和长臂形成的多分支构型。父母是堂兄弟姐妹，没有表现出染色体异常。发现了一种联合免疫缺陷病，其特征是缺乏免疫球蛋白产生、T 细胞数量低以及缺乏带有 NK（自然杀伤）细胞标记的细胞。

吉梅利等人（1993）报道了一名 29 岁女性和她 30 岁兄弟的 ICF 综合征。先证者表现出智力低下、面部异常、反复呼吸道感染、IgM 和 IgE 免疫球蛋白类别联合缺陷，以及 1、9 和 16 号染色体的旁着丝粒异染色质不稳定。

斯梅茨等人（1994）报道了一名患有 ICF 综合征的男孩，并回顾了之前报道的 14 个病例。

布朗等人（1995）描述了一名患有 ICF 综合征的 25 个月大的女孩。先证者的祖父是双胞胎兄弟，祖母是姐妹。假设这对双胞胎祖父是同卵双胞胎，则父母各为同父异母的兄弟姐妹，关系系数为四分之一；但他们之间也有近亲关系，额外的相关系数为八分之一，总系数为八分之三。换句话说，父母的关系介于半同胞和全同胞之间。布朗等人（1995）回顾了 15 个已发表的 ICF 案例的特征。除 1 人外，其他人均患有面部异常，最常见的是距离过远、鼻梁扁平、内眦赘皮、舌头突出和小颌畸形。精神发育迟滞是可变的，从严重的神经退行性疾病到特殊教育需求，运动功能没有任何延迟。他们的病人具有典型的言语发育迟缓的特征。已公布的案件提供了后续信息。

弗朗西斯基尼等人（1995）报道了 2 名新患者并回顾了文献。他们对当时报告的 15 名受影响个体的显着表型变异进行了评论。他们的两名患者都是男孩，被发现患有低丙种球蛋白血症。两人都被描述为有两部分乳头。一名患有披肩式阴囊，另一名患有隐睾和尿道下裂。照片显示这两个男孩的面容惊人相似。它们表现出异常的有丝分裂构型，涉及 1 号、16 号染色体，以及较小程度的 9 号染色体。

德·拉威尔等人（2001）发现了 32 例这种罕见疾病的报告。他们报告了一位年轻患者的研究结果，该患者接受了适当的早期治疗，并取得了良好的结果。公开的照片显示了超距离、低位耳朵和高额头等面部特征。从7个月大开始，定期静脉注射丙种球蛋白，没有发生严重感染。尽管采用鼻胃喂养，营养不良仍然是一个问题，需要从 19 至 28 个月龄持续进行胃造口喂养。4 岁时观察到的语言智商为 104，表现智商为 90。

哈格莱特纳等人（2008）回顾了 45 名 ICF 综合征患者的临床特征。面部畸形很常见，包括内眦赘皮、距离过远、鼻梁扁平和耳朵位置低。几乎所有患者（44 名患者中的 39 名）均出现低丙种球蛋白血症或无丙种球蛋白血症，并且在几名患者中发现了机会性感染，表明 T 细胞功能障碍。然而，存在表型变异，并非所有患者都有明显的面部畸形，39%的患者智力正常。预期寿命很短：17 名（40.5%）患者在平均年龄 8 岁时死亡，主要是由于严重呼吸道感染、败血症和生长发育迟缓。

▼ 临床管理

哈格莱特纳等人（2008）强调ICF综合征的早期诊断至关重要，因为早期补充免疫球蛋白可以改善病程。同种异体干细胞移植也应被视为严重感染或发育迟缓患者的一种治疗选择。

▼ 细胞遗传学

Haas（1990）指出，ICF 综合征中的染色体改变影响 1、9 和 16 号染色体的异染色质区域，包括去螺旋化、染色单体和染色体断裂、体细胞配对以及同源和非同源染色体之间的互换。一般来说，异常仅限于外周血淋巴细胞。Haas（1990）认为，这些染色体的不稳定是病毒诱导的效应，出现在遗传易感个体中。

Maraschio 等人通过非同位素原位杂交，使用卫星 II 相关探针（1992）在 ICF 淋巴细胞中发现了间期体细胞配对的证据，其频率高于正常细胞中的频率。ICF患者的淋巴细胞显示出核突出和微核，并且这些核异常始终涉及杂交信号。成纤维细胞中也存在体细胞配对，但正常和 ICF 受试者中的频率相似。成纤维细胞不具有淋巴细胞中发现的主要染色体异常。成纤维细胞中的异染色质浓缩程度低于淋巴细胞，提示 Maraschio 等人（1992）假设成纤维细胞中染色体中心的更加解压缩状态解释了主要染色体异常的不存在。

斯梅茨等人（1994）报道了一名患有 ICF 综合征的男孩，并回顾了之前报道的 14 个病例。他们的病人表现出正常的男性核型；然而，他的一半 GTG 带细胞显示出 1 号和/或 16 号染色体的畸变。这些畸变被认为是断裂、缺失、等染色体、三径向图形、1 号和 16 号染色体的着丝粒周围区域之间的互换以及多径向构型。在所有异常细胞中，1 号染色体和 16 号染色体均存在 2 个短臂，这 2 条染色体的长臂数量不同，表明断裂发生在近端长臂异染色质区域内着丝粒正下方。斯梅茨等人。

索耶等人（1995）对一名ICF综合征患者进行检查，通过传统的细胞遗传学方法发现ICF的染色体畸变主要涉及1号和16号染色体的着丝粒区域，其中涉及1号、9号和16号染色体异染色质块的浓缩不足。异色块的凝聚不足似乎仅限于植物血凝素刺激的 T 细胞的一部分。患有这种综合征的患者还表现出微核形成增加。史黛西等人（1995）使用双色荧光原位杂交来研究 PHA 刺激的外周血培养物、EBV 转化的 B 细胞系以及体内从外周血涂片观察到的微核中这些微核的染色体含量。在 PHA 刺激的培养物和 EBV 转化的细胞系中，与 9 号和 16 号染色体相比，1 号染色体似乎存在于较高比例的微核中。18 着丝粒探针在观察到的任何微核中均未显示信号。这些发现的意义在于，ICF 综合征中的异染色质不稳定性不仅表现在 T 细胞中，也表现在 B 细胞中，并且存在于体内。

布朗等人（1995）展示了 ICF 患者 1、9 和 16 号染色体异染色质异常的扫描电子显微照片。

Sumner 等人使用荧光原位杂交分析（1998）表明，在 ICF 综合征中，相关染色体的旁着丝粒异染色质总是解压缩并融合产生多放射状构型。着丝粒区域似乎永远不会解聚，并且始终保留在多辐射体中染色体融合区域之外。

▼ 测绘

维蒙加等人（1998）使用来自 3 个近亲家庭、总共 4 名 ICF 患者的 DNA，通过纯合性作图来定位 ICF 综合征基因。在 ICF 患者中，一个染色体区域 20q11-q13 始终被发现是纯合的，而所有健康同胞均表现出杂合性。比较 4 名患者的纯合性区域，将 ICF 基因座定位于 D20S477 和 D20S850 之间的 9-cM 区域。

▼ 遗传

Xu等人报道的ICF1在家庭中的遗传模式（1999）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

徐等人（1999）在 5 名不相关的 ICF 患者中证明了 DNMT3B 基因（例如 602900.0001）的纯合或复合杂合突变。所有突变均影响小鼠和人类 DNMT3A（602769）和 DNMT3B 以及未分类的斑马鱼 Dnmt3 家族成员中不变的残基。

冈野等人（1999）在来自患有 ICF 综合征的个体及其父母的淋巴母细胞系的 DNA 中鉴定出 DNMT3B 基因的复合杂合突变。2 个突变之一是从头突变（父母中不存在），并且在 100 个正常等位基因中均未发现。

▼ 基因型/表型相关性

Weemaes 等人在 44 名临床诊断为 ICF 的患者中（2013）发现 23 例（52%）的 DNMT3B 基因发生突变，13 例（30%）的 ZBTB24 基因发生突变。8 名患者未发现遗传缺陷。尽管表型相对同质，但系统表型评估表明，ICF1 患者的体液免疫缺陷普遍更为明显，而 ICF2 患者的智力障碍发生率明显更高。T 细胞区室和 B 细胞区室均参与 ICF1 和 ICF2。两组中都有少数患者患有先天性畸形，包括心脏缺陷、唇裂、指趾畸形、后鼻孔狭窄、髋关节脱位和脑畸形。

▼ 发病机制

让皮埃尔等人（1993）报道了 4 名 ICF 综合征患者的经典卫星 DNA 甲基化不足，但 α 卫星 DNA 未甲基化。经典卫星 DNA 位于 1、9 和 16 号染色体的着丝粒周围区域以及 Y 染色体的远端长臂上。这些序列的甲基化通常在白细胞 DNA 中几乎完全，但在 ICF 患者中减少或不存在，从而模仿了甲基化不足的生发和胚胎模式。为什么 Y 染色体没有异常尚不清楚。

Miniou 等人对 4 名 ICF 患者 10 个位点的 α-卫星 DNA 甲基化进行了进一步研究（1997）仅揭示了 1 个个体的所有 10 个位点的甲基化不足。在另一名患者中，甲基化不足仅限于 2 个 α 卫星，而在第三名患者中，与对照组相比，α 卫星甲基化没有变化。在第四名患者中，患有 ICF 的 20 周胎儿中，α-卫星甲基化没有提供任何信息，因为正常胎儿组织在该胎龄时显示这些卫星的甲基化不足。对正常体细胞和胎儿组织中α卫星甲基化的分析揭示了可变的甲基化，13号和21号染色体的α卫星甲基化程度低于中着丝粒和亚中着丝粒染色体的甲基化程度。在妊娠 20 周的正常胎儿组织中，α 卫星全部甲基化不足，

近藤等人（2000）研究了 4 名 ICF 患者及其未受影响父母的 B 细胞系 CpG 岛的甲基化异常。使用 CpG 甲基化敏感的限制性消化和二维 DNA 凝胶电泳，ICF DNA 消化显示出对照中不存在的多拷贝片段。特别是，与未受影响的父母相比，所有 4 名患者的非卫星重复 D4Z4 和 NBL2 均严重低甲基化。D4Z4 的缺失与面肩肱型肌营养不良症（FSHMD1A; 158900）的发病机制有关，并且先前已证明 NBL2 基因座在神经母细胞瘤细胞的 DNA 中发生去甲基化（Thoraval 等人，1996）。

汉森等人（2000）报道了几个广泛的低甲基化的例子，这些例子与提前复制时间、核酸酶超敏性以及ICF细胞非活性X和Y染色体上的基因沉默的可变逃逸有关。他们的数据表明，失活 X 染色体上的所有基因可能在其 5 素 CpG 岛处极度低甲基化。在未转化的雌性 ICF 成纤维细胞中注意到 G6PD（305900）和 SYBL1（300053） X 染色体失活的异常逃逸。雄性 ICF 细胞中 Y 染色体上的 SYBL1 沉默也被破坏。在所有检查的低甲基化启动子中都发现染色质对核酸酶的敏感性增加，包括沉默基因的启动子。在后一种情况下，失活的持续性似乎主要取决于 DNA 复制的延迟，

Hendrich 和 Bickmore（2001）回顾了具有染色质结构或修饰常见缺陷的人类疾病，包括 ATR-X 谱疾病（301040）、ICF 综合征、Rett 综合征（312750）、Rubinstein-Taybi 综合征（180849）和 Coffin-Lowry 综合征（303600）。

埃利希等人（2001）对来自 5 名具有不同 DNMT3B 突变的 ICF 患者的 B 细胞淋巴母细胞系和对照淋巴母细胞系进行了微阵列表达分析。他们使用了约 5,600 个不同基因的寡核苷酸阵列，其中 510 个基因在测试的几个不同谱系中显示出淋巴谱系限制的表达模式。一组 32 个基因（其中一半被认为在免疫功能中发挥作用）在 RNA 水平上具有一致且显着的 ICF 特异性变化。ICF 特异性的免疫球蛋白（Ig）重常数 mu- 和 δ-RNA 以及细胞表面 IgM 和 IgD 增加，Ig-γ 和 Ig-α RNA 以及表面 IgG 和 IgA 减少，表明淋巴细胞成熟的后期步骤受到抑制。RGS1（600323）的 RNA 中观察到 ICF 特异性增加，一种 B 细胞特异性 G 蛋白信号传导抑制剂，涉及 B 细胞迁移的负调节，以及促凋亡蛋白激酶 C eta 基因的 RNA（605437）。在编码参与淋巴细胞激活、迁移或存活的蛋白质的 RNA 中观察到 ICF 相关的减少，即转录因子负调节因子 ID3（600277）、增强子结合 MEF2C（600662）、铁调节 TFRC（190010）、整合素 β-7（ITGB7; 147559）、应激蛋白血红素加氧酶（HMOX1; 141250）和淋巴细胞特异性肿瘤坏死因子受体家族成员 7 和 17（TNFRSF7，186711；TNFRSF17，109545）。通过定量甲基化测定，ICF 和正常淋巴母细胞系之间的启动子甲基化没有发现 3 个 ICF 上调基因和 1 个下调基因的差异。

使用基于 EBV 的模型系统和独特的细胞癌睾丸基因家族的 3 个成员，Tao 等人（2002）确定新引入的病毒序列的从头甲基化在ICF细胞中是有缺陷的。ICF细胞中保留了有限的从头甲基化能力，这表明DNMT3B中的突变可能不是完全功能丧失的突变，或者其他DNMT可能与DNMT3B合作。对 3 个癌症睾丸基因（2 个在 X 染色体上，1 个常染色体上）的分析表明，细胞基因序列甲基化的丢失是异质的，常染色体基因和基于 X 染色体的基因都表现出对 DNMT3B 突变的敏感性。所检查的许多位点的异常低甲基化与基因表达水平的改变相关。然而，

在对与异常染色质结构相关的遗传性疾病的综述中，Bickmore 和 van der Maarel（2003）讨论了 ICF 综合征中异染色质结构、DNA 甲基化和基因表达的改变。

金等人（2008）使用全局表达谱分析和比较 3 名 ICF 综合征患者和 5 名健康对照的淋巴母细胞系中的基因表达模式。两组之间与 ICF 表型高度相关的涉及免疫功能、信号转导、mRNA 转录、发育和神经发生的基因均存在显着的上调和下调变化。与正常细胞相比，ICF 细胞中 DNMT3B 功能的丧失导致多个基因（例如 LHX2（603759））启动子区域甲基化的丧失。这些变化与组蛋白修饰（特别是 H3K27 三甲基化）以及转录活性 H3K9 乙酰化和 H3K4 三甲基化标记的增加有关。PRC2 多梳抑制复合物的 SUZ12（606245）成分和 DNMT3B 与去抑制基因的结合持续丧失，包括许多对免疫系统、大脑和颅面发育至关重要的同源框基因。研究结果表明，ICF 细胞中上调的基因失去了抑制染色质的组蛋白修饰特征，并获得了转录活性染色质的修饰特征。金等人（2008）表明他们的结果显示了 DNA 甲基化和组蛋白修饰的相互关系以及 DNMT3B 在 DNA 甲基化和转录抑制中的重要性。研究结果表明，ICF 细胞中上调的基因失去了抑制染色质的组蛋白修饰特征，并获得了转录活性染色质的修饰特征。金等人（2008）表明他们的结果显示了 DNA 甲基化和组蛋白修饰的相互关系以及 DNMT3B 在 DNA 甲基化和转录抑制中的重要性。研究结果表明，ICF 细胞中上调的基因失去了抑制染色质的组蛋白修饰特征，并获得了转录活性染色质的修饰特征。金等人（2008）表明他们的结果显示了 DNA 甲基化和组蛋白修饰的相互关系以及 DNMT3B 在 DNA 甲基化和转录抑制中的重要性。

▼ 异质性

维蒙加等人（2000）在 14 名 ICF 患者中，只有 9 名发现了 DNMT3B 基因突变。此外，来自近亲家庭的 2 名 ICF 患者在 DNMT3B 基因座血统上未表现出纯合性，也没有 DNMT3B 突变，表明该疾病存在遗传异质性。

久保田等人（2004）描述了一名 3 岁女孩，其具有 ICF 综合征的表型和细胞遗传学特征以及 DNA 低甲基化，但 DNMT3B 基因未检测到突变。事实上，根据对 17 名患者的分析，Jiang 等人（2005）提出临床上难以区分的ICF综合征有2种类型：1型的特征是DNMT3B突变和α卫星的正常甲基化；2型的特征是DNMT3B突变和α卫星的正常甲基化。2 型缺乏 DNMT3B 突变，并显示 α 卫星的低甲基化。两者都显示出典型卫星 2 和 3 的特征性异染色质异常和甲基化不足。

Kloeckener-Gruissem 等人（2005）报道了一名近亲结婚的土耳其男孩（患者 1）患有 ICF 综合征。他患有距离过远、尿道下裂、严重的低丙种球蛋白血症（T 细胞功能正常）、语言发育迟缓以及疑似双侧局灶性皮质异位。一名受影响的兄弟去世，享年 4.5 岁。细胞遗传学和 Southern 印迹分析显示，该患者的 1 号和 16 号染色体甲基化程度低且着丝粒不稳定，但 DNMT3B 基因或编码 DNMT3B 相互作用蛋白 SUMO1（601912）和 UBC9（UBE2I; 601661）的基因没有突变。Kloeckener-Gruissem 等人包括这项研究（2005）估计大约 40% 报道的 ICF 患者在 DNMT3B 编码区缺乏突变，这表明存在遗传异质性。Kloeckener-Gruissem 等人报告了第二位患者（2005）（患者 2），先前由 Braegger 等人报道（1991），由 Thijssen 等人发现（2015）具有 ICF3（616910），由 CDCA7 基因（609937.0001）的纯合突变引起。

舒茨等人（2007）描述了一对患有 ICF 综合征的兄妹。兄弟有多重感染史、轻度面部畸形、发育迟缓和低丙种球蛋白血症（缺乏 IgM 和低 IgG）。7岁时，男孩因肿瘤侵犯右侧臂丛神经而出现偏瘫。免疫组织化学证实了淋巴细胞耗竭亚型的经典霍奇金淋巴瘤的诊断。手术后，男孩心脏骤停死亡。妹妹也有类似的畸形特征、低丙种球蛋白血症和精神运动迟缓。DNMT3B基因未发现突变。通过Southern blot分析检测受影响姐妹的DNA是否存在重复DNA的低甲基化；α-卫星 DNA 和经典卫星 2 的低甲基化，ICF 2 型的特征，被观测到。舒茨等人（2007）建议 ICF 儿童的临床随访包括肿瘤的监测。

哈格莱特纳等人（2008）在 34 名接受测试的 ICF 患者中，只有 20 名（57%）发现了 DNMT3B 突变，这表明存在遗传异质性。在有和没有 DNMT3B 突变的患者之间没有发现基因型/表型相关性。