多分化和 DNA 合成相关的细胞周期蛋白； MCIDAS

IDAS
多西林；MCI

HGNC 批准的基因符号：MCIDAS

细胞遗传学位置：5q11.2 基因组坐标（GRCh38）：5:55,219,564-55,227,315（来自 NCBI）

▼ 说明

多纤毛细胞（MCC）主要在呼吸系统、脑室管膜和女性生殖道中发挥作用，沿着上皮表面产生液体流动。MCIDAS 在上皮细胞有丝分裂后发挥作用，刺激后体产生多个中心粒，然后这些中心粒充当播种活动纤毛的基体（Stubbs et al., 2012）。

▼ 克隆与表达

Pefani 等人通过在数据库中搜索与 geminin（GMNN; 602842）相似的序列，然后对 HeLa 细胞 cDNA 文库进行 PCR，得出了这一结论（2011）克隆了一种新基因，并将其命名为 IDAS，以古希腊神话中双子座的表弟的名字命名。推导的 385 个氨基酸蛋白包含一个假定的破坏框样基序（RxxLxxP），随后是一个卷曲螺旋区域、一个可能的二分核定位信号和一个保守的 C 端结构域。IDAS 与 Geminin 总体相似性较低，但这两种蛋白在中央卷曲螺旋区域内具有 53% 的氨基酸同一性。在小鼠、青蛙和果蝇中检测到 IDAS 直系同源物，在中央卷曲螺旋区域和 C 末端结构域内保守性最高。实时 PCR 检测到几种癌细胞系中 Idas 的表达。12 岁小鼠胚胎的原位杂交。性交后5天，大脑中的表达受到限制，包括皮质下摆和脉络丛上皮细胞中的高水平表达。荧光标记的 IDAS 定位于转染的 MCF7 乳腺癌细胞的细胞核，但排除在核仁之外。在同步化的 HeLa 细胞中，内源性 IDAS 表达在间期和早期有丝分裂期间较高，在后期下降，在末期和胞质分裂期间检测不到，并在 G1 早期恢复。在大肠杆菌中表达的重组 IDAS 形成约 18.5 kD 的二聚体。内源性 IDAS 表达在间期和早期有丝分裂期间较高，在后期下降，在末期和胞质分裂期间检测不到，并在 G1 早期恢复。在大肠杆菌中表达的重组 IDAS 形成约 18.5 kD 的二聚体。内源性 IDAS 表达在间期和早期有丝分裂期间较高，在后期下降，在末期和胞质分裂期间检测不到，并在 G1 早期恢复。在大肠杆菌中表达的重组 IDAS 形成约 18.5 kD 的二聚体。

▼ 基因功能

Geminin 通过直接结合和抑制 DNA 复制许可因子 CDT1（605525）来调节细胞周期。Pefani 等人使用免疫沉淀分析（2011）表明内源性和转染的 IDAS 和 GMNN 在 MCF7 细胞中相互作用。IDAS与geminin的结合降低了geminin对CDT1的亲和力并引导geminin的核积累。IDAS 的卷曲螺旋结构域足以显着抑制 geminin 与 CDT1 的结合。通过 RNA 干扰消除 HeLa 细胞中的 IDAS 导致细胞积聚在 S 期。相反，HeLa 或 293T 细胞中 IDAS 过度表达导致多极纺锤体和不规则或多核巨细胞。佩法尼等人。

斯塔布斯等人（2012）发现 Mci 在非洲爪蟾器官和小鼠气管 MCC 发育过程中发挥作用。在爪蟾胚胎皮肤的推定 MCC 中，Mci 表达诱导细胞周期退出、后核体介导的中心粒组装，通过 Sas6（SASS6; 609321）病灶的形成和运动纤毛的形成来测量。Mci 表达在 MCC 终末分化时丢失。Notch（NOTCH1; 190198）抑制 Mci 表达和 MCC 形成。Mci 诱导参与 MCC 分化的基因表达，包括 Foxj1（602291）和 α-微管蛋白（参见 602529）。缺乏卷曲螺旋结构域或 C 末端结构域的 Mci 突变体无法诱导 MCC 分化。斯塔布斯等人（2012）得出的结论是，MCI 在 MCC 的形成和上皮细胞中液体流动的发展中发挥着关键作用。

在培养的人鼻上皮细胞中，Boon 等人（2014）发现 MCIDAS、CCNO（607752）和 CDC20B（620335）基因在纤毛发生和多纤毛细胞形成过程中动态协调表达。作者还指出，这 3 个基因在染色体 5q11 上的保守基因组区域中彼此相邻。

Kyrousi 等人使用原位杂交（2015）表明 Mcidas 和 Gemc1（GMNC; 614448）在小鼠胚胎发生晚期的放射状胶质细胞（RGC）中表达，从而产生室管膜细胞。过表达和缺失分析表明，Mcidas 和 Gemc1 的表达对于 RGC 定向和向室管膜细胞分化是必需的。Gemc1 和 Mcidas 按层级顺序运行，通过激活下游转录因子 Foxj1 和 Myb 的表达，促进 RGC 分化为室管膜细胞（189990）。Mcidas 表达受 Gemc1 调节，Notch 信号传导负向调节 Gemc1 和 Mcidas 促进 RGC 向室管膜细胞谱系定型的能力。

▼ 基因结构

佩法尼等人（2011）确定IDAS基因包含7个外显子。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Pefani 等人（2011）将 IDAS 基因定位到染色体 5q11.2。

▼ 分子遗传学

Boon 等人对来自 5 个不相关家庭的 9 名患有原发性纤毛运动障碍 42（CILD42; 618695）的患者进行了研究（2014）在 MCIDAS 基因中发现了 3 个不同的纯合突变（614086.0001-614086.0003）。第一家族的突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实；通过对 59 个患有类似疾病的家族中 MCIDAS 基因的所有编码外显子进行桑格测序，发现了后续家族中的突变。这些突变在所有家族中都与该疾病分离；千人基因组计划数据库中未发现任何此类信息。2个相应的错义突变在非洲爪蟾中的异位表达表明，它们并不像野生型MCIDAS那样诱导异位多纤毛细胞的形成，而是导致细胞数量减少和细胞大小异常增加。研究结果表明，突变蛋白使该生物体的内源性 mcidas 活性丧失。患者呼吸道上皮细胞的透射电子显微镜显示，与对照组相比，纤毛数量减少，基体严重减少，表明 MCIDAS 功能障碍导致中心粒减少。与对照组相比，MCIDAS R381H 突变患者的呼吸细胞显示 MCIDAS 水平降低，CCNO 表达严重降低或缺失，这与 MCIDAS 在同一途径中 CCNO 上游的作用一致。患者细胞还表现出多种轴丝运动相关蛋白的表达严重降低或缺失，包括 FOXJ1（602291）、DNAH5（603335）和 CCDC39（613798）以及 CCDC78（614666）。

Maddirevula 等人在一名患有 CILD42 的男孩（患者 17-1170）中进行了研究（2019）鉴定了 MCIDAS 基因（614086.0004）中的纯合剪接位点突变。该突变是通过对 2,500 多名具有各种孟德尔表型的患者进行外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

▼ 动物模型

Terre 等人通过对缺乏 Gemc1、Mcidas 或 Ccno 的雄性小鼠进行平行分析，发现这些小鼠均不育（2019）发现，任何这些基因的缺失都会损害传出管（ED）中多纤毛细胞的形成，导致细胞减少以及生精小管和睾丸扩张，这是液体背压的迹象。液体反压使精子无法进入附睾，导致精子在ED处积聚而导致不孕。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 纤毛运动障碍，原发性，42
MCIDAS，CYS147TER

DeBoeck 等人先前报道，一名比利时女性患者（BEL-1785）死于原发性纤毛运动障碍 42（CILD42；618695）（1992），布恩等人（2014）鉴定了 MCIDAS 基因外显子 5 中的纯合 c.441C-A 颠换，导致 cys147-to-ter（C147X）取代，预计会导致蛋白质缺乏 CCDC 结构域，而 CCDC 结构域对于蛋白质功能至关重要。这种突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，它与家族中的疾病分离：每个未受影响的父母都是杂合子携带者。随后对 59 个患有类似疾病的家庭进行 MCIDAS 基因测序，发现在 2 个受影响的同卵双胞胎姐妹中存在相同的纯合 C147X 突变，这些姐妹的父母是巴基斯坦近亲（UCL-128 家族）。千人基因组计划数据库中未发现该突变。非洲爪蟾的体外功能表达研究表明，该突变损害了运动纤毛的形成。

.0002 纤毛运动障碍，原发性，42
MCIDAS，ARG381HIS

Soferman 等人先前报道，以色列多代高度近亲亲属（家族 OI-116/OP-34）的 4 名受影响成员患有原发性纤毛运动障碍 42（CILD42；618695）（1996），布恩等人（2014）鉴定了 MCIDAS 基因外显子 7 中的纯合 c.1142G-A 转换，导致高度保守残基处的 arg381 到 his（R381H）取代。这种突变是通过直接桑格测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在千人基因组计划数据库中不存在。非洲爪蟾的体外功能表达研究表明，该突变损害了运动纤毛的形成。

.0003 纤毛运动障碍，原发性，42
MCIDAS，GLY366ASP

Boon 等人的 2 个兄弟，由近亲土耳其父母（家族 BEL-1790）出生，患有原发性纤毛运动障碍 42（CILD42；618695）（2014）鉴定了 MCIDAS 基因外显子 7 中的纯合 c.1097G-A 转换，导致高度保守残基处的 gly366 至 asp（G366D）取代。这种突变是通过直接桑格测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在千人基因组计划数据库中不存在。非洲爪蟾的体外功能表达研究表明，该突变损害了运动纤毛的形成。

.0004 纤毛运动障碍，原发性，42
MCIDAS，IVSDS，NT717，TG，+2

在一名患有原发性纤毛运动障碍 42（CILD42; 618695）的男孩（患者 17-1170）中，Maddirevula 等人（2019）鉴定了 MCIDAS 基因中的纯合 c.717+2T-G 颠换（c.717+2T-G, NM_001190787.1），预计会导致剪接缺陷。该突变是通过对 2,500 多名具有各种孟德尔表型的患者进行外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。