L3MBTL 组蛋白甲基赖氨酸结合蛋白 1； L3MBTL1

L3MBT 样；L3MBTL
L3MBT，果蝇，同源物，1
KIAA0681

HGNC 批准的基因符号：L3MBTL1

细胞遗传学位置：20q13.12 基因组坐标（GRCh38）：20:43,507,697-43,550,954（来自 NCBI）

▼ 说明

L3MBTL 编码多梳蛋白家族的成员（参见 CBX4；603079），它与三胸组蛋白（参见 MLL；159555）一起协调基因活性模式（Li 等，2004）。

▼ 克隆与表达

Ishikawa 等人通过对从按大小分级的成人脑 cDNA 文库获得的克隆进行测序（1998）克隆了 L3MBTL，他们将其命名为 KIAA0681。推导的蛋白质在 259 个氨基酸中与果蝇转录抑制蛋白 Scm 具有 35.9% 的同一性（参见 SCML1；300227）。RT-PCR 检测到所有检查组织中 L3MBTL 的表达。

Koga 等人通过在 EST 数据库中搜索与果蝇 lethal（3）恶性脑肿瘤基因（L3mt）相似的序列，然后对胎儿脑 cDNA 文库进行 PCR，得出了这一结论（1999）克隆了L3MBTL的2个剪接变体。一种变体 L3MBT-I 编码一种推导的 772 个氨基酸的蛋白质。另一个是 L3MBT-II，有 118 bp 插入，编码推导的 738 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质在 C 末端被截短。两种亚型均包含 3 个中央 mbt 重复序列，后跟一个 C2HC 锌指和一个 60 个氨基酸的 SPM 结构域（参见 SCML2；300208）。两者还具有 3 个假定的核定位信号。Northern 印迹分析检测到 4.7 kb L3MBTL 转录物在正常组织和一些癌细胞系中广泛表达。RT-PCR 分析在 20 名正常志愿者的所有外周血淋巴细胞样本中检测到这两种变体的可变表达。蛋白质印迹分析检测到几种癌细胞系中 L3MBTL 的不同水平；表观分子量约为100 kD。骨肉瘤细胞系的免疫细胞化学分析显示，L3MBTL 在间期期间在核质中弱表达。前期和末期之间的有丝分裂细胞显示出强烈的点状 L3MBTL 染色，与浓缩染色体相关，并且被排除在核仁之外。L3MBTL 未与间期核中的 BMI1（164831）共定位。科加等人（1999）的结论是，由于Western blot分析表明L3MBTL蛋白水平在细胞周期中没有变化，因此L3MBTL核分布的变化反映了染色质组织的变化。骨肉瘤细胞系的免疫细胞化学分析显示，L3MBTL 在间期期间在核质中弱表达。前期和末期之间的有丝分裂细胞显示出强烈的点状 L3MBTL 染色，该染色与浓缩染色体相关，并且被排除在核仁之外。L3MBTL 未与间期核中的 BMI1（164831）共定位。科加等人（1999）的结论是，由于Western blot分析表明L3MBTL蛋白水平在细胞周期中没有变化，因此L3MBTL核分布的变化反映了染色质组织的变化。骨肉瘤细胞系的免疫细胞化学分析显示，L3MBTL 在间期期间在核质中弱表达。前期和末期之间的有丝分裂细胞显示出强烈的点状 L3MBTL 染色，与浓缩染色体相关，并且被排除在核仁之外。L3MBTL 未与间期核中的 BMI1（164831）共定位。科加等人（1999）的结论是，由于Western blot分析表明L3MBTL蛋白水平在细胞周期中没有变化，因此L3MBTL核分布的变化反映了染色质组织的变化。前期和末期之间的有丝分裂细胞显示出强烈的点状 L3MBTL 染色，与浓缩染色体相关，并且被排除在核仁之外。L3MBTL 未与间期核中的 BMI1（164831）共定位。科加等人（1999）的结论是，由于Western blot分析表明L3MBTL蛋白水平在细胞周期中没有变化，因此L3MBTL核分布的变化反映了染色质组织的变化。前期和末期之间的有丝分裂细胞显示出强烈的点状 L3MBTL 染色，与浓缩染色体相关，并且被排除在核仁之外。L3MBTL 未与间期核中的 BMI1（164831）共定位。科加等人（1999）的结论是，由于Western blot分析表明L3MBTL蛋白水平在细胞周期中没有变化，因此L3MBTL核分布的变化反映了染色质组织的变化。

通过对小鼠组织进行 Northern 印迹分析，Qin 等人（2010）发现L3mbtl1在大脑中高表达，其次是睾丸、眼睛和胚胎干细胞。RT-PCR 检测到 L3mbtl1 广泛表达，包括胃肠系统、血液淋巴系统、肾脏、卵巢和膀胱。

▼ 基因结构

李等人（2004）确定 L3MBTL 基因包含 24 个外显子，跨度为 45 kb。它有 2 个推定启动子，一个位于外显子 1 上游，另一个位于外显子 5a 上游。L3MBTL基因还具有4个CpG岛：CpG岛1和2跨越启动子1，CpG岛3和4位于外显子4和5附近。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Ishikawa 等人。Koga 等（1998）将 L3MBTL 基因对应到 20 号染色体（1999）通过辐射杂交分析和 FISH 将 L3MBTL 基因定位到染色体 20q12。

Stumpf（2021）根据 L3MBTL1 序列（GenBank BC039820）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 L3MBTL1 基因对应到染色体 20q13.12。

▼ 基因功能

科加等人（1999）发现恶性神经胶质瘤细胞系中 L3MBTL 的过度表达导致正常染色体分离和胞质分裂失败，从而导致多核细胞的形成。

李等人（2007）指出 L3MBTL 蛋白包含 3 个 MBT 重复序列，每个重复序列都有自己的口袋。通过对 L3MBTL 与合成肽结合的 MBT 重复序列进行定量结合和晶体学分析，他们发现 pocket-1 结合 pro-ser-ser/thr 序列的脯氨酸环，pocket-2 结合含有单甲基赖氨酸和二甲基赖氨酸但不含有三甲基赖氨酸的组蛋白尾肽。

Trojer 等人使用蔗糖梯度沉降重建 L3MBTL1-组蛋白复合物，然后进行电子显微镜、蛋白质印迹分析和染色质免疫沉淀分析（2007）表明 L3MBTL1 以需要在核心和/或接头组蛋白内进行特定翻译后修饰的方式压缩核小体阵列。L3MBTL1 的第二个 MBT 结构域分别专门识别 H4 的 lys20（参见 602822）和 H1B 的 lys26（HIST1H1B；142711）的单和二甲基版本。特洛杰等人（2007）得出结论，L3MBTL1 与 HP1-γ（CBX3; 604477）一起参与组蛋白 H1B、H3（参见 142780）和 H4 内多个赖氨酸甲基化标记的读出，

果蝇基因lethal-3-恶性脑肿瘤（l（3）mbt）的突变导致幼虫脑部恶性生长。贾尼克等人（2010）表明，l（3）mbt 肿瘤通过异位表达通常需要种系干性、适应性或长寿的基因，表现出体细胞到种系的转化。其中一些基因的直向同源物也在人类体细胞肿瘤中表达。此外，任何种系基因 nanos（见 608226）、vasa（605281）、piwi（见 605571）或 aubergine 的失活抑制了 l（3）mbt 恶性生长。贾尼克等人（2010）证明种系特征对于该果蝇模型中的肿瘤生长是必要的，并表明种系基因的失活可能在其他物种中具有肿瘤抑制作用。

▼ 分子遗传学

李等人（2004）证明了正常个体造血细胞中 L3MBTL 基因中 CpG 岛 3 和 4 的单等位基因甲基化，并且甲基化与 L3MBTL 基因的转录沉默相关。L3MBTL 基因的转录发生在来自 2 个家族的 5 名个体的父系衍生等位基因中。在多种造血细胞类型以及骨髓源性间充质细胞中观察到父源等位基因的表达。与骨髓恶性肿瘤相关的染色体 20q 缺失导致未甲基化或甲基化等位基因的丢失。

▼ 动物模型

秦等人（2010）发现L3mbtl1 -/- 小鼠发育和繁殖正常，并且具有正常的寿命。大脑发育和功能正常，其他组织未检测到异常。在细胞周期进展、染色质密度、组蛋白甲基化、辐射响应的细胞周期停滞以及亚致死辐射后的存活方面未检测到异常。秦等人（2010）得出结论，L3mbtl1 对于小鼠的发育和肿瘤抑制是不可或缺的。