叉头框蛋白 C2; FOXC2

叉头，果蝇，同源物样 14；FKHL14
间充质叉头 1；MFH1

HGNC 批准的基因符号：FOXC2

细胞遗传学位置：16q24.1 基因组坐标（GRCh38）：16:86,566,829-86,569,728（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

“叉头”（或有翼螺旋）基因家族最初在果蝇中发现，编码具有保守的 100 个氨基酸 DNA 结合基序的转录因子。Miura 等人使用脑 mRNA 的 RT-PCR（1993）分离出一个含有叉头结构域的小鼠基因，他们将其命名为 Mfh1 为“间充质叉头-1”。他们发现 Mfh1 在小鼠胚胎中暂时表达，首先在非脊索中胚层中表达，然后在发育中的间充质中表达。

三浦等人（1997）使用小鼠基因克隆人 MFH1（FOXC2），其编码预测的 501 个氨基酸的蛋白质，与小鼠 MFH1 具有 94% 的序列同一性。人和小鼠 MFH1 都是无内含子的，在转染细胞中充当转录反式激活因子。

▼ 基因功能

塞德伯格等人（2001）确定 FOXC2 是脂肪细胞代谢的关键调节因子。在白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）中过表达 Foxc2 的小鼠中，腹内 WAT 库减少并获得棕色脂肪样组织学，而肩胛间 BAT 肥厚。Foxc2 表达增加对 BAT 和 WAT 中的基因表达具有多效性作用。腹内 WAT 库中存在 BAT 特异性基因 Ucp1（113730）的诱导。作者还证明了几种 WAT 和 BAT 衍生 mRNA 的稳态水平发生了变化，这些 mRNA 编码对脂肪细胞胰岛素作用、分化、代谢、对肾上腺素刺激的敏感性和细胞内信号转导至关重要的基因。这些 Foxc2 产生的反应的性质与预防肥胖和相关症状是一致的，例如饮食引起的胰岛素抵抗。此外，在野生型小鼠中，高脂肪饮食使 Foxc2 mRNA 水平上调，而靶向破坏 1 Foxc2 等位基因的小鼠肩胛间 BAT 细胞质量减少。塞德伯格等人（2001）得出结论，FOXC2 通过改变脂肪细胞 PKA 全酶组成来增加 β-肾上腺素能 cAMP 蛋白激酶 A（PKA；参见 176911）信号通路的敏感性，从而影响脂肪细胞代谢。此外，他们表示，高脂肪饮食引起的 FOXC2 水平增加似乎可以抵消大多数与肥胖相关的症状，包括高甘油三酯血症和饮食引起的胰岛素抵抗，并且可能的结果是预防 II 型糖尿病。Foxc2 mRNA 水平因高脂肪饮食而上调，而靶向破坏 1 Foxc2 等位基因的小鼠肩胛间 BAT 细胞质量减少。塞德伯格等人（2001）得出结论，FOXC2 通过改变脂肪细胞 PKA 全酶组成来增加 β-肾上腺素能 cAMP 蛋白激酶 A（PKA；参见 176911）信号通路的敏感性，从而影响脂肪细胞代谢。此外，他们表示，高脂肪饮食引起的 FOXC2 水平增加似乎可以抵消大多数与肥胖相关的症状，包括高甘油三酯血症和饮食引起的胰岛素抵抗，并且可能的结果是预防 II 型糖尿病。Foxc2 mRNA 水平因高脂肪饮食而上调，而靶向破坏 1 Foxc2 等位基因的小鼠肩胛间 BAT 细胞质量减少。塞德伯格等人（2001）得出结论，FOXC2 通过改变脂肪细胞 PKA 全酶组成来增加 β-肾上腺素能 cAMP 蛋白激酶 A（PKA；参见 176911）信号通路的敏感性，从而影响脂肪细胞代谢。此外，他们表示，高脂肪饮食引起的 FOXC2 水平增加似乎可以抵消大多数与肥胖相关的症状，包括高甘油三酯血症和饮食引起的胰岛素抵抗，并且可能的结果是预防 II 型糖尿病（2001）得出结论，FOXC2 通过改变脂肪细胞 PKA 全酶组成来增加 β-肾上腺素能 cAMP 蛋白激酶 A（PKA；参见 176911）信号通路的敏感性，从而影响脂肪细胞代谢。此外，他们表示，高脂肪饮食引起的 FOXC2 水平增加似乎可以抵消大多数与肥胖相关的症状，包括高甘油三酯血症和饮食引起的胰岛素抵抗，并且可能的结果是预防 II 型糖尿病（2001）得出结论，FOXC2 通过改变脂肪细胞 PKA 全酶组成来增加 β-肾上腺素能 cAMP 蛋白激酶 A（PKA；参见 176911）信号通路的敏感性，从而影响脂肪细胞代谢。此外，他们表示，高脂肪饮食引起的 FOXC2 水平增加似乎可以抵消大多数与肥胖相关的症状，包括高甘油三酯血症和饮食引起的胰岛素抵抗，并且可能的结果是预防 II 型糖尿病。

使用基因表达谱，Mani 等人（2007）发现 FOXC2（一种参与胚胎发生过程中间充质细胞命运的基因）与癌细胞的转移能力相关。Foxc2 表达是小鼠乳腺癌细胞转移至肺部所必需的，Foxc2 的过度表达增强了其转移潜力。FOXC2 在人类和小鼠细胞中被诱导，这些细胞正在经历由许多信号触发的上皮间质转化（EMT）。FOXC2 在 EMT 过程中特别促进间充质分化，表明 FOXC2 协调 EMT 程序的间充质成分。FOXC2 在人类浸润性导管乳腺癌的高度侵袭性基底样亚型中显着过度表达。

梅勒等人。Bell 等人（2007）检查了来自 7 个患有淋巴水肿 - 直裂综合征（LPHDST; 153400）家族的 18 名 FOXC2 突变阳性个体（2001）和 Brice 等人（2002），并在所有 18 例中检测到大隐静脉反流，在 14 例中检测到深静脉反流，其中包括 3 名没有淋巴水肿的突变携带者。接受检查的 12 名对照（其中 10 名突变阴性家庭成员）中只有 1 名出现浅静脉或深静脉反流。梅勒等人（2007）指出FOXC2是第一个突变与下肢浅静脉和深静脉原发性静脉瓣膜衰竭密切相关的基因，并得出结论，该基因对于静脉和淋巴瓣膜的正常发育和维持很重要。

▼ 测绘

凯斯特纳等人（1996）通过连锁分析将相应的 MFH1 基因定位到小鼠 8 号染色体，并通过荧光原位杂交定位到人类染色体 16q22-q24。在小鼠中，Mfh1 是来自另一个叉头家族成员的 8 kb，指定为 Fkh6（FOXL1; 603252）；这两个基因在人类中的排列类似。

▼ 基因结构

方等人（2000）确定 FOXC2 基因包含单个编码外显子，跨度约为 1.5 kb。

▼ 分子遗传学

淋巴水肿-双歧综合征（LPHDST; 153400）是一种常染色体显性遗传性疾病，表现为四肢淋巴水肿，发病年龄不一，有双排睫毛。并发症可能包括心脏缺陷、腭裂、硬膜外囊肿和畏光，这表明在发育过程中发挥多效作用的基因存在缺陷。曼吉恩等人（1999）将这种疾病定位到染色体 16q24.3。Fang 等人在 2 个患有淋巴水肿-双鞭毛综合征的家庭中受影响的成员中（2000）在 FOXC2 基因中发现了 2 个失活突变（602402.0001 和 602402.0002）。

贝尔等人（2001）报道了14个淋巴水肿-双鞭毛综合征家系的突变分析。除 1 个谱系外，所有谱系的 FOXC2 基因均存在少量插入或缺失，这似乎可能会产生单倍体不足。突变位点分散在整个基因中。这个特殊的家族在蛋白质的叉头结构域中存在错义突变（602402.0012）。

费尼戈尔德等人（2001）在 86 个淋巴水肿-双鞭毛综合征家族中的 11 个家族中发现了 FOXC2 突变；预测突变会破坏 FOXC2 转录激活所必需的 DNA 结合域和/或 C 端 α 螺旋。在这些家族中观察到广泛的表型异质性。作者观察到重叠的表型定义的淋巴水肿综合征：Meige 淋巴水肿（153200）、淋巴水肿-双歧综合征和黄甲综合征（153300），但不是 Milroy 病（153100）。作者指出，常染色体显性淋巴水肿的表型分类似乎并未反映这些疾病的潜在遗传原因。

雷扎伊等人（2008）对 Finegold 等人报告的一些患者的临床诊断提出了质疑（2001）。特别是，Finegold 等人报告的 11 个家庭中的 10 个（2001）患有双鞭毛，符合淋巴水肿-双鞭毛综合征。据报道，最后一个家庭没有黄指甲或双鞭毛病，但 Rezaie 等人（2008）强调，双滴虫病的检测通常很难确认，并且不能假定患者自我报告中没有检测到双滴虫病。此外，雷扎伊等人（2008）没有在 22 名患有 Meige 病（即不伴有双毛病的淋巴水肿）的无关先证者中发现 FOXC2 基因突变。另外一名先证者被发现携带 FOXC2 突变，但详细的眼科检查显示他和受影响的家庭成员都有副睫毛，

耶尔德勒姆-托鲁纳等人（2004）报道了一个德国-爱尔兰血统的家庭，其 3 代中有 6 名成员患有淋巴水肿-双鞭毛综合征。除 LPHDST 外，4 名患有肾脏疾病，3 名患有 II 型糖尿病。所有受影响的成员均被发现在 FOXC2 基因中存在移码突变（1006insA；602402.0010）；该家族的所有受影响和未受影响的成员对于 FOXC2 基因 5-prime UTR 中 512C-T 多态性的 T 等位基因都是纯合的。已发现这种多态性与瑞典人的胰岛素敏感性有关（Ridderstrale 等，2002），但与日本人（Osawa 等，2003）或皮马印第安人（Kovacs 等，2003）无关。耶尔德勒姆-托鲁纳等人（2004）提出LPHDST、肾病和糖尿病的表型可能是突变和多态性结合的结果。

肖尔托-道格拉斯-弗农等人（2005）报道了英国34个家庭和11个散发性淋巴水肿-双鞭毛综合征病例的确定。在与 FOXC2 基因座相关的 2 个家族中，未发现突变或缺失，因此启动子突变是最可能的疾病原因。报告了 16 个先前未发表的突变，其中包括 2 个错义突变。

范·斯蒂恩塞尔等人（2009）对 288 名原发性非先天性淋巴水肿患者进行了筛查，以了解 FLT4（136352）、SOX18（601618）和 FOXC2 基因突变，并确定了 FLT4 中的 4 个突变和 FOXC2 中的 11 个突变。FOXC2 中的 5 个变化预计会截短该蛋白质，其中 6 个是错义突变。其中两个错义突变位于叉头 DNA 结合结构域内，包括先前报道的 S125L 突变（602402.0012）和 R121C 取代（602402.0014），而其余 4 个发生在叉头结构域之外（参见例如 602402.0015 和 602402.0016）。HeLa Ohio 和 COS-7 细胞的功能分析表明，叉头结构域之外的所有 4 个 FOXC2 错义突变均增加了转录和反式激活活性，而叉头结构域内的错义突变则表现出活性降低。没有观察到基因型/表型相关性。作者得出结论，FOXC2 的功能获得性突变也会导致淋巴水肿。

米凯里尼等人（2012）在 46 名患有原发性淋巴水肿的意大利先证者队列中筛查了 FLT4 和 FOXC2 基因，并在 6 名先证者（13%）中鉴定出 FLT4 突变，在 6 名先证者（13%）中鉴定出 FOXC2 突变；参见例如 602402.0017）。塔维安等人（2016）重新研究了 6 名患有 FOXC2 相关淋巴水肿的意大利先证者。与之前的报道一致，3 名具有激活突变的患者在闪烁扫描中显示淋巴管发育不全，而 3 名具有失活突变的患者则显示淋巴管增生，这表明基因型/表型相关。作者指出，FOXC2 功能与双歧病之间的关联尚不明确：所有 3 名具有激活突变的患者均患有双歧病，而 3 名具有失活突变的患者中仅 1 名存在双歧病。塔维安等人。

关联待确认

Ng 等人在 900 对已回答有关静脉曲张的自填问卷（192200）的异卵女性双胞胎中（2005）发现距离 FOXC2 约 80 kb 的 D16S520 与静脉曲张之间存在显着关联，但没有发现关联。吴等人（2005）表明 FOXC2 与普通人群静脉曲张的发生有关。

▼ 细胞遗传学

Stankiewicz 等人在 10 名患有肺泡毛细血管发育不良伴肺静脉错位（ACDMPV; 265380）并伴有多种先天性异常的患者中进行了研究（2009）鉴定了包含 FOX 转录因子基因簇的 6 个重叠微缺失，其中除 1 个外均包含 FOXF1 基因；他们还鉴定了 4 名不相关的 ACDMPV 患者（分别为 601089.0001-601089.0004）的点突变杂合性。斯坦凯维奇等人（2009）指出，与 FOXF1 点突变与肠旋转不良的关联相反，FOXF1 的微缺失与左心发育不良综合征和胃肠道闭锁相关，他们认为这是由于邻近的 FOXC2 和 FOXL1（603252）基因的单倍体不足所致。

▼ 动物模型

史密斯等人（2000）报道Mfh1+/-小鼠的眼前节异常与人类Axenfeld-Rieger异常相似：施累姆管小或缺失、小梁网发育异常、虹膜发育不全、瞳孔严重偏心、Schwalbe线移位，但眼压正常。临床上明显异常的外显率因遗传背景而异。在一些受影响的眼睛中，胶原蛋白束的直径是正常直径的一半，或者胶原蛋白和弹性组织非常稀疏，这表明细胞外基质合成或组织的异常可能有助于眼表型的发展。在 32 名 Axenfeld-Rieger 异常患者的人类同源物 FKHL14 中未发现与疾病相关的突变。Foxc1 +/-（FOXC1; 601090）小鼠也发现了类似的异常。

库米等人（2001）发现 Foxc1 -/- Foxc2 -/- 复合纯合子小鼠比单独的纯合子小鼠更早死亡，并具有更严重的缺陷。复合纯合小鼠的第一和第二鳃弓以及血管的早期重塑存在严重异常。它们显示出完全不存在分节的轴旁中胚层，包括前体节。原位杂交表明，Foxc1 和 Foxc2 都是在近轴前体前中胚层（TCF15; 601010）、Mesp1（608689）、Mesp2（605195）、Hes5（607348）和 Notch1（190198）中转录以及 Dll1（606582）、Lfng（60）清晰边界形成所必需的。 2576）和肝配蛋白 B2（EFNB2; 600527）表达。库米等人。

克里德曼等人（2003）对杂合小鼠的淋巴组织进行动态淋巴成像和免疫组织化学检查，以靶向破坏 Foxc2。成年杂合小鼠特征性地表现出广泛的淋巴管和淋巴结增生，并且很少表现出后肢肿胀。还观察到淋巴液逆行通过明显功能不全的淋巴管间瓣进入肠系膜淋巴结、肠壁和肝脏。此外，Foxc2杂合小鼠均表现出双鞭毛。克里德曼等人（2003）指出，有时与淋巴水肿-双歧病综合征相关的颅面、心血管和骨骼异常先前已被证明在纯合 Foxc2 缺失小鼠中是完全渗透的（Iida 等，1997；Winnier 等，1997）。

▼ 等位基因变异体（17 个选定示例）：

.0001 淋巴水肿-双歧综合征
FOXC2，TYR99TER

在一个患有淋巴水肿-双鞭毛综合征（LPHDST; 153400）的家庭中，Fang 等人（2000）发现受影响的成员在 FOXC2 基因中存在 297C-G 颠换，导致 tyr99-to-ter（Y99X）替换。该家庭的第一个研究成员是一名胎儿，由于胎儿水肿，在妊娠 17 周时选择性流产。胎儿核型为46，XX。父亲被诊断患有遗传性淋巴水肿-双歧病，2个儿子患有双歧病。由于存在积水和推测的特纳综合征，早期妊娠被选择性流产，尽管随后的病理检查没有显示与特纳综合征相一致的内部异常。家族史提示，2个胎儿出现的胎儿水肿是淋巴水肿-双鞭毛基因突变的结果。

.0002 淋巴水肿-双歧综合征
FOXC2，4-BP DUP，NT1093

Fang 等人在患有淋巴水肿-双鞭毛综合征（LPHDST; 153400）的家庭受影响成员中（2000）在 FOXC2 基因编码区的第 1093 位发现了 4 核苷酸（GGCC）重复。该突变位于叉头结构域之后的羧基末端区域，在截断蛋白质之前会产生 98 个新氨基酸。除了淋巴水肿和双歧病外，受影响的家庭成员还患有囊性水瘤、蛛网膜囊肿和腭裂。

.0003 淋巴水肿-双歧综合征
FOXC2，11-BP DEL，NT290

在一个有多位成员患有淋巴水肿-双鞭毛综合征（LPHDST; 153400）的家庭中，Bell 等人（2001）发现涉及核苷酸 290-300 的 11 bp 缺失，导致从密码子 96 开始产生 361 个新氨基酸。

.0004 淋巴水肿-双歧综合征
FOXC2，1-BP DEL，1331A

在一个连续 3 代的成员都患有淋巴水肿-双鞭毛综合征（LPHDST; 153400）的家庭中，Bell 等人（2001）发现 1331A 缺失，破坏密码子 443，产生移码，并添加 27 个新氨基酸。

.0005 淋巴水肿-双歧综合征
FOXC2，1-BP INS，209T

Bell 等人在一个连续 3 代都有淋巴水肿-双歧病综合征（LPHDST; 153400）病例的家庭中（2001）发现在核苷酸 209 之后插入了一个 T，导致密码子 70 的破坏和移码并添加了 391 个新氨基酸。

.0006 淋巴水肿-双歧综合征
FOXC2，2-BP INS，201CT

在一例散发性淋巴水肿-双鞭毛综合征（LPHDST; 153400）病例中，Bell 等人（2001）发现CT的二核苷酸插入在核苷酸201之后，破坏了密码子67并导致移码并产生4个新氨基酸。

.0007 淋巴水肿-双歧综合征
FOXC2，1-BP INS，589C

在一个患有淋巴水肿-双鞭毛综合征（LPHDST; 153400）的家庭中，Finegold 等人（2001）在 FOXC2 基因中发现了一个 1-bp 插入（5890insC），导致在氨基酸 463 处提前终止的移码。淋巴水肿的发病年龄是青春期后。一名患者患有双毛病，另一名患者患有腭裂。

费尼戈尔德等人（2001）在另一个 LPHDST 家族受影响的成员中发现了相同的突变。7 名受影响的家庭成员中的 3 名也表现出上睑下垂，3 名也有黄色指甲，因此表明淋巴水肿-双裂综合征和淋巴水肿-黄指甲综合征之间的表型重叠（153300）。

雷扎伊等人（2008）对 Finegold 等人的一些诊断提出了质疑（2001），并指出指甲变黄在淋巴水肿中并不罕见，但并不一定表明诊断为所谓的“黄指甲综合症”，其中指甲的变化是非常具体的。在黄指甲综合症中，指甲板呈黄色且过度弯曲，但仍保持半透明和光滑。相比之下，在与黄指甲综合征无关的淋巴水肿中，指甲会变得增厚、粗糙且不透明。慢性鼻窦炎、支气管扩张或胸腔积液等相关特征通常对于黄甲综合征的诊断至关重要。事实上，Finegold 等人（2001）在 4 个患有淋巴水肿和黄指甲综合征的家族中发现没有 FOXC2 突变。雷扎伊等人。

.0008 淋巴水肿-双歧综合征
FOXC2，1-BP DEL，505A

在一个患有淋巴水肿-双鞭毛综合征（LPHDST; 153400）的家庭中，Finegold 等人（2001）在 FOXC2 基因中发现了 1 个碱基对（505delA）的缺失，导致第 202 位氨基酸提前终止的移码。受影响的家庭成员中淋巴水肿的发病年龄为 8 至 13 岁。两人患有上睑下垂，一人患有法洛四联症。

.0009 淋巴水肿-双歧综合征
FOXC2，8-BP DEL，NT914

巴胡等人（2002）报道了一个家族，其 3 代以上的 7 名亲属显示上眼睑和下眼睑双歧病的常染色体显性分离，此外还有 3 名亲属青春期发病的膝下淋巴水肿（LPHDST; 153400）。两名儿童除双鞭毛外还患有腭裂，但与之前报道的 Pierre Robin 序列无关（Bell 等，2001；Brice 等，2002）。其他眼科异常包括发散性斜视和早发性近视。尽管没有家庭成员患有翼状胬肉、先天性心脏病或面部畸形，但这种疾病与染色体 16q24.3 上的标记有关，因此被认为与淋巴水肿-连裂综合征等位基因。巴胡等人（2002）证明了 FOXC2 基因 914-921del 的框外删除，与该综合征分离。

.0010 伴有肾病和糖尿病的淋巴水肿-双歧综合征
FOXC2，1-BP INS，1006A

Yildirim-Toruner 等人在德国-爱尔兰家庭的 3 代 6 名患有淋巴水肿 - 股裂综合征的成员中（参见 153400）（2004）在 FOXC2 基因中发现了一个 1-bp 插入（1006insA），导致移码突变，预测在密码子 462 处提前停止。除了淋巴水肿-双歧综合征外，受影响的成员中有 4 名患有肾病，3 名患有 II 型糖尿病（见 125853），这些特征在 LPHDST 中不常见。512C-T 多态性的 5-prime 非翻译区的序列分析显示所有测试的家族成员中均存在纯合 T 等位基因。截至报告时，该家庭中最早受影响的成员已 73 ，正在接受慢性肾透析。她的一个儿子今年 45 ，32 岁时出现蛋白尿。肾活检显示慢性硬化性肾小球病和慢性肾小管间质性肾炎。该家族的一名成员接受了肾移植，不久后又接受了胰腺移植，均取得了良好的效果。报告时她 36 ，患有双毛病，但没有淋巴水肿。耶尔德勒姆-托鲁纳等人（2004）得出结论，肾病和 II 型糖尿病的 LPHDST 新表型可能是 1-bp 编码区插入和上游 UTR 512C-T 多态性 T 等位基因纯合性组合的结果。耶尔德勒姆-托鲁纳等人（2004）得出结论，肾病和 II 型糖尿病的 LPHDST 新表型可能是 1-bp 编码区插入和上游 UTR 512C-T 多态性 T 等位基因纯合性组合的结果。耶尔德勒姆-托鲁纳等人（2004）得出结论，肾病和 II 型糖尿病的 LPHDST 新表型可能是 1-bp 编码区插入和上游 UTR 512C-T 多态性 T 等位基因纯合性组合的结果。

.0011 淋巴水肿-双歧综合征
FOXC2，5-BP INS/79-BP DEL，NT602

最初由 Falls 和 Kertesz（1964）、Erickson 等人报道，在患有淋巴水肿 - 直裂综合征（LPHDST; 153400）的家庭成员中（2001）在 FOXC2 基因中发现了一个杂合的 5 bp 插入（602insACAAA），随后是 79 bp 缺失，导致该蛋白在密码子 436 处发生移码和提前终止。

.0012 淋巴水肿-双歧综合征
FOXC2，SER125LEU

Mangion 等人先前报道，在患有淋巴水肿-双歧病综合征（LPHDST; 153400）的家庭成员中（1999），贝尔等人（2001）鉴定了 FOXC2 基因中的 374C-T 转变，导致保守残基处的 ser125 到 leu（S125L）取代。在 100 条正常染色体中未发现该突变。

贝里等人（2005）分析了 FOXC2 叉头结构域（FHD） DNA 识别螺旋中 S125L 突变的分子后果。基于旁系同源 FOXC1（601090）蛋白的突变模型预测 S125L 会损害 FOXC2 蛋白的 DNA 结合和转录激活能力，生化分析证实了这一预测。贝里等人（2005）得出结论，S125L 突变是功能无效的，FOXC2 单倍体不足是遗传性 LPHDST 的基础。

van Steensel 等人从 288 名原发性非先天性淋巴水肿患者的队列中得出结论（2009）鉴定出 1 名 FOXC2 基因 S125L 突变杂合的患者。该患者从 10 岁起就患有丹毒，并伴有淋巴水肿、静脉曲张以及浅表和深部静脉功能不全。淋巴水肿家族史呈阳性，但家庭成员无法参加研究。尽管该患者没有报告双鞭毛病，但作者指出，这是一个非常微妙的特征，可能被忽视。HeLa Ohio 和 COS-7 细胞的功能分析显示，与野生型 FOXC2 相比，S125L 突变体的转录和反式激活活性降低。

.0013 淋巴水肿-双歧综合征
FOXC2，ARG121HIS

在一例散发性淋巴水肿-双鞭毛综合征（LPHDST; 153400）病例中，Brice 等人（2002）鉴定了 FOXC2 基因中的 362G-A 转变，导致保守残基处的 arg121 到 his（R121H）取代。在 100 条正常染色体中未发现该突变。

贝里等人（2005）分析了 FOXC2 叉头结构域（FHD） DNA 识别螺旋中 R121H 突变的分子后果。基于旁系同源 FOXC1（601090）蛋白的突变模型预测 R121H 会损害 FOXC2 蛋白的 DNA 结合和转录激活能力，生化分析证实了这一预测。此外，R121H 突变影响了 FOXC2 的核定位。贝里等人（2005）得出结论，R121H 突变是功能无效的，FOXC2 单倍体不足是遗传性 LPHDST 的基础。

.0014 淋巴水肿-双歧综合征
FOXC2，ARG121CYS

van Steensel 等人从 288 名原发性非先天性淋巴水肿患者的队列中得出结论（2009）鉴定出 1 名淋巴水肿-双歧综合征患者（LPHDST; 153400），其 FOXC2 基因中的 c.361C-T 转换（GenBank NG_012025.1）是杂合子，导致叉头结构域内高度保守的残基处 arg121 替换为 cys（R121C）。在 100 个荷兰对照或 dbSNP（版本 130）数据库中未发现该突变。患者出生时足部和颈部肿胀，出现淋巴水肿，并伴有浅静脉和深静脉功能不全。尽管没有报道双鞭毛病，但作者指出，这是一个非常微妙的特征，可能被忽视。

.0015 淋巴水肿-双歧综合征
FOXC2，TYR41PHE

van Steensel 等人从 288 名原发性非先天性淋巴水肿患者的队列中得出结论（2009）鉴定出 1 名淋巴水肿-双歧综合征患者（LPHDST; 153400），其 FOXC2 基因中存在 c.122A-T 颠换（GenBank NG_012025.1）杂合子，导致高度保守残基处的 tyr41 替换为 phe（Y41F）。在 100 个荷兰对照或 dbSNP（版本 130）数据库中未发现该突变。患者出生时双脚肿胀，并出现静脉曲张。淋巴水肿家族史呈阳性，但家庭成员无法参加研究。尽管该患者没有报告双鞭毛病，但作者指出，这是一个非常微妙的特征，可能被忽视。

.0016 淋巴水肿-双歧综合征
FOXC2，PRO402LEU

van Steensel 等人从 288 名原发性非先天性淋巴水肿患者的队列中得出结论（2009）鉴定出 1 名淋巴水肿-双歧综合征患者（LPHDST; 153400），其 FOXC2 基因中的 c.1205C-T 转换（GenBank NG_012025.1）为杂合子，导致高度保守残基处的 pro402 至 leu（P402L）取代。在 100 个荷兰对照或 dbSNP（版本 130）数据库中未发现该突变。患者在16岁时出现淋巴水肿，随后出现静脉曲张和深静脉系统功能不全，并导致右下肢血栓形成。闪烁扫描显示吸收量极小（右侧为 0.5%，左侧为 1.7%，清除率分别为 94% 和 92%），与淋巴管发育不全一致。淋巴水肿家族史呈阳性，但家庭成员无法参加研究。尽管该患者没有报告双鞭毛病，但作者指出，这是一个非常微妙的特征，可能被忽视。HeLa Ohio 和 COS-7 细胞的功能分析显示，与野生型 FOXC2 相比，P402F 突变体的转录和反式激活活性有所增加。

.0017 淋巴水肿-双歧综合征
FOXC2，GLN420TER

Michelini 等人在一名 28 岁的意大利男子和他患有淋巴水肿-双鞭毛病（LPHDST; 153400）的儿子中进行了研究（2012）鉴定了 FOXC2 基因中 c.1258C-T 转变的杂合性，导致 gln420 到 ter（Q420X）的取代。虽然米歇尔尼等人。Tavian 等人（2012）指出该家族中不存在双鞭毛病（2016）重新研究了父亲（患者 4），并通过裂隙灯检查发现了双鞭毛。

塔维安等人（2016）对 HeLa 和 COS-7 细胞中的 Q420X 突变体进行了功能分析，观察到与野生型蛋白相比，转录活性显着增加（257%）。患者闪烁扫描与淋巴管发育不全一致。父亲也有二尖瓣主动脉瓣。